Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА I Современные представления о возрастной анатомии и топографии тимуса человека (обзор литературы) 14
1.1. 1.1. Особенности анатомической конструкции и топографии тимуса по данным морфологических исследований 14
1.1.1. Эмбриогенез и пороки развития тимуса 14
1.1.2. Сведения литературы о макромикроскопической анатомии тимуса и его анатомической конструкции 17
1.1.3. Данные литературы о голо-, скелето- и синтопии тимуса 24
1.2. Литературные данные о пренатальной прижизненной анатомии и топографии тимуса 25
1.3. Общая оценка данных литературы 38
ГЛАВА II Материал и методики исследования 40
2.1. Общая характеристика объекта исследования 40
2.2. Описание методик исследования 41
2.3. Статистическая обработка полученных данных 47
2.4. Документирование полученных данных 49
ГЛАВА III. Прижизненная ультразвуковая количественная анатомия и топография тимуса на этапе второго скринингового обследования (в 20 – 23 недели беременности) 50
3.1. Характеристика линейных параметров тимуса 50
3.2. Периметр и площадь тимуса
3.3. Объем и масса тимуса з
3.4. Отношение площади тимуса к площади грудной клетки. Отношение массы тимуса к массе плода 58
3.5. Количественная характеристика изменений син- и скелетотопии тимуса в 20-23 недели беременности 60
3.6. Резюме 73
ГЛАВА IV. Прижизненная ультразвуковая количественная анатомия и топография тимуса на этапе второго скринингового обследования (в 30 – 33 недели беременности) 75
4.1. Линейные параметры тимуса 75
4.2. Периметр и площадь тимуса 78
4.3. Объем и масса тимуса 81
4.4. Отношение площади тимуса к площади среза грудной клетки. Отношение массы тимуса к массе плода 83
4.5. Количественная характеристика изменений син- и скелетотопии тимуса в 30-33 недели беременности 85
4.6. Резюме 97
ГЛАВА V. Закономерности прижизненной топографии и анатомии тимуса человека в пренатальном онтогенезе (обсуждение результатов исследования) 99
5.1. Изменения размерных характеристик тимуса на этапах скринингового обследования 99
5.2. Количественная топография и её динамика на этапах скринингового обследования 106
Выводы 119
Список литературы
- Сведения литературы о макромикроскопической анатомии тимуса и его анатомической конструкции
- Статистическая обработка полученных данных
- Количественная характеристика изменений син- и скелетотопии тимуса в 20-23 недели беременности
- Количественная характеристика изменений син- и скелетотопии тимуса в 30-33 недели беременности
Сведения литературы о макромикроскопической анатомии тимуса и его анатомической конструкции
Источником развития тимуса является энтодерма передней кишки. Орган закладывается в виде парного выпячивания эпителия III и IV жаберных карманов, растущего в каудальном направлении, с образованием длинного полого тяжа с каналом внутри. Верхний конец выпячивания открывается в полость 3-го жаберного кармана. Затем нижние части обоих тяжей утолщаются, а верхние концы их замыкаются, отделяясь от эпителия глотки (Пэттен Б.М., 1959; Станек И., 1977; Валькович Э.И., 2003). По данным этих исследователей на ранних стадиях развития закладка тимуса напоминает развитие любой эпителиальной железы. Вначале зачаток представлен плотным эпителиальным тяжем с компактно расположенными клетками, затем плотность клеток центральной и периферической частей становится неодинаковой. Закладки из четвертой пары жаберных карманов рано редуцируются или могут сохраняться в виде рудиментарных образований внутри или околощитовидной железы.
По современным представлениям в развитии тимуса выделяют три периода: первый с 4 по 7-ю недели; второй с 7,5 по 12-ю неделю и третий - с 13-й недели внутриутробного развития до рождения ребенка (Валькович Э.И., 2003). В первый период формируется эпителиальная закладка. В центральной части эпителиальные клетки раздвигаются, приобретая звездчатую форму. С периферии базальный слой клеток формирует субкапсулярную зону.
На 7-й недели верхние концы развивающихся долей редуцируются, а нижние утолщаются, соприкасаясь по средней линии. Развивающийся орган спускается за грудину, вокруг него образуется соединительно-тканная капсула, содержащая капилляры. В это время начинают продуцироваться тимические факторы.
В период 7,5-12-й недель происходит заселение тимуса лимфоидными клетками и дифференцировка Т-лимфоцитов, проникновение стромальных элементов гематогенной природы. Врастает мезенхима, разделяя паренхиму железы на дольки, в которых обнаруживаются мелкие тимические тельца.
Для периода с 13-й недели до рождения характерен выход лимфоцитов в периферические органы лимфопоэза. На 14-й неделе происходит обособление коркового и мозгового вещества. К 20-й недели железа инфильтрируется лимфобластами и лимфоцитами. Вместе с сосудами в закладку тимуса врастают нервные стволики. Происходит активная пролиферация лимфоидных клеток (Валькович Э.И., 2003).
Кроме того, при развитии тимуса встречается и ряд аномалий. Калмина О. В., Калмина О. А. (2004) указывают следующие их разновидности: аплазия (врожденное отсутствие органа, обычно сочетается с гипоплазией всей лимфоидной ткани); гетеротопия (наличие тяжей ткани железы, расположенных вдоль хода ее перемещения в дефинитивное положение); гипоплазия (резкое недоразвитие тимуса, развивающееся при нарушении формирования органа на 6-8-й неделе внутриутробного развития); дисплазия (нарушение структуры и функции тимуса вследствие различных хромосомных аберраций); тимомегалия (увеличение массы органа в 3—4 раза и более по сравнению с нормой, сопровождается увеличением числа клеток в корковом и мозговом веществе или нарушением строения железы и появлением в ней дополнительных образований). Наблюдаемое сочетание тимомегалии с пороками развития нервной, сердечно-сосудистой систем, врожденной дисфункцией эндокринной системы, прежде всего хронической недостаточностью надпочечников и половых желез, с большой долей вероятности позволяет заключить о сочетанном нарушении нейроиммуноэндокринной регуляции функций (Кузьменко Л.Г., 2012). Кроме того, дисплазия тимуса, нарушение структуры и его функции, яв ляется, как правило, следствием различных хромосомных аберраций и входит в состав большого семейства первичных классифицируемых и неклассифицируемых иммунодефицитных синдромов: ретикулярная дисгенезия, тимическая алимфоплазия, алимфоцитоз, агаммаглобулинемия, дисиммуноглобулинемия (Хлыстова З. С., 1978).
Иногда отдельные группы долек тимуса встречаются вокруг или в толще ткани щитовидной железы, в области миндалин, в мягких тканях шеи, жировой клетчатке переднего, реже заднего средостений и носят название добавочного или абберантного тимуса и могут визуализироваться при сонографических исследованиях у детей (Claus D., Coppens J.P., 1984; Baek C., Ryu J., Yun J., Chu K, 1997; Samir S., Lai S.Y., Ruchelli E., 2001).
Вызывает интерес влияние на размеры тимуса плодов введение в организм матери стероидных гормонов, о чем сообщается в результатах экспериментального исследования на мышах Diepenbruck I. и соавт. (2013). Отмечая, что стероиды дают бесспорный положительный эффект снижения неонатальной заболеваемости и смертности за счет улучшения созревания легких плода. При использовании модели мыши, для пренатального введения стероидов, авторы показали, что лечение бетаметазоном матери оказывает глубокое воздействие на тимус потомства. Ими доказано, что низкие дозы бетаметазона имеют воздействие на тимоциты человека в пробирке. Таким образом, необходимы дальнейшие исследования, чтобы проанализировать возможные долгосрочные последствия такого лечения на иммунную систему потомства.
Статистическая обработка полученных данных
Объем исследования включает в себя мультипараметрическое ультразвуковое сканирование тимуса и близко расположенных структур на аппарате Accuvix XQ (Medison, Южная Корея) конвексным 3,5 МГц датчиком C 2-6IC/50/72 (в режимах серой шкалы, цветового и энергетического допплеровского картирования с использованием программы ультразвуковых гистограмм). Для стандартизации полученных результатов все исследования выполнены в режиме «ОB» (акушерское исследование), предустановленными заводскими настройками ультразвукового сканера.
Преимущественно для морфометрии тимуса был выбран срез через три сосуда. Стандартное поперечное сечение грудной клетки с визуализацией легочного ствола, восходящей аорты и верхней полой вены, расположенных в одну линию. Данный срез получают из позиции четырехкамерного среза при легком наклоне датчика с направлением ультразвукового луча в сторону головки плода. По нашим данным этот срез соответствует топографо-анатомическому уровню нижнего края тела четвертого грудного – верхнему краю тела пятого грудного позвонков.
Во-первых, этот срез является обязательным при проведении скрининговых исследованиях плода во II и III триместрах беременности. Во-вторых, его получение является нетрудоемким и легко достижимым.
На данном срезе были измерены ширина и толщина тимуса. Проведены измерения диаметров верхней полой вены, аорты, легочного ствола.
На этом же срезе измерен периметр (как сумма сторон) и площадь среза тимуса, а также периметр и площадь грудной клетки плода.
Для описания топографии исследованы кратчайшие расстояния от передней и задней поверхности тимуса до центра позвонка, от тимуса до легочного ствола, восходящей аорты и верхней полой вены, диаметры верхней полой вены, легочного ствола, их удаление от центра позвонка. Расстояние от этих сосудов до тимуса.
Объем тимуса определен по формуле (1) С.М. Воеводина (1989): Объем тимуса = А х В х С х 0,5 (1), где А – длина тимуса, В – ширина, С - переднезадний размер, 0,5 -коэффициент пересчета. Масса органа определена по формуле (2): М = А х В х С х 0,7 (2), где, - М – масса органа; - А, В, С – линейные параметры вилочковой железы; -0,7 – коэффициент для определения массы органа (Л.Г. Кузьменко и соавт., 1996). Масса плода определялась по формуле, заложенной в настройках ультразвукового сканера - EFW Hadlock 2. Также анализу подвергнуты соотношение массы тимуса к массе плода, площадь и длина окружности вилочковой железы к соответствующему параметру грудной клетки плода. При продольном сканировании грудной клетки в сечении на уровне восходящей части дуги аорты проводились измерения высоты тимуса. Определялись возможность оценки формы тимуса, подсчет количества долей. В исследуемые сроки беременности получены цифровые показатели эхогенности тимуса, печени и легких с помощью функция «гистограмма». Гистограмма – графическое отображение шкалы распределения серого цвета в пределах исследуемой области. Для определения данного показателя на ультразвуковом аппарате выбиралась функция «гистограмма». С помощью трекбола и кнопки «Установить» выбиралась зона интереса. После этого на сенсорном экране появлялась кривая, показывающая распределение серого цвета в этой области. Анализу подвергнута эхогенность тимуса, а также эхогенность центральных и периферических отделов органа.
Обнаружение левой плечеголовной вены (ЛПГВ) не вызывает особых затруднений. Для этого после оценки среза через три сосуда нужно сместить датчик краниально до места обнаружения практически поперечно идущего сосуда, впадающего в верхнюю полую вену. Сосуд располагается в передней трети грудной клетки и имеет дугообразную форму. Все изображения были осмотрены в режиме кинопетли до максимального диаметра сосуда, чтобы определить наибольший диаметр вены в конце систолы, когда кровенаполнение максимальное. Для подтверждения венозной принадлежности сосуда использовался режим цветного допплеровского картирования (ЦДК). При этом направление тока крови определяется слева направо. В режиме импульсного допплера определялся венозный двухфазный спектр. Для стандартизации изображения выбиралось максимальное продольное изображение ЛПГВ, при котором имелся максимальный контакт с тимусом. Данный срез был назван «тимус на уровне левой плечеголовной вены». На данном срезе были измерены ширина, переднезадний размер, длина окружности, площадь тимуса. Морфометрия ЛПГВ в каждом случае проводилась трижды с измерением диаметра в трех точках (по периферии и в центре сосуда). На этом же уровне определялась и длина вены (следует отметить, что это не вся длина ЛПГВ от истока до слияния с правой плечеголовной веной, а лишь ее часть на выбранном эхосрезе). Так же была измерена протяженность контакта между тимусом и ЛПГВ.
Проведены расчеты тимико-торакального отношения на уровне среза через три сосуда. Измерения отношения проведены между толщиной тимуса и расстоянием от грудины до позвоночника.
Был измерен и проанализирован угол бифуркации легочного ствола. Для получения среза на уровне бифуркации легочного ствола необходимо сначала получить срез через три сосуда. Затем наклонить датчик чуть ниже в каудальном направлении, до изображения бифуркации легочного ствола на артериальный проток и правую легочную артерию. После этого датчик наклоняется влево и смещается немного ниже предыдущего среза до бифуркации легочного ствола на легочные вены. Нами установлено, что в зависимости от положения (угла наклона датчика) на данном уровне можно детально визуализировать окружающие тимус сосуды (Рис. №№ 1 – 5) и рекомендовать использовать при ультразвуковом исследовании тимуса шесть стандартных эхосрезов: 1) срез на «уровне трех сосудов»; 2) срез бифуркации легочного ствола; 3) срез «левая легочная артерия» 4) срез «артериальный проток и правая легочная артерия; 5) срез «артериальный проток»; 6) срез «правая легочная артерия», что позволяет детально оценить синтопию тимуса и магистральных сосудов.
Количественная характеристика изменений син- и скелетотопии тимуса в 20-23 недели беременности
Кратчайшее расстояние от передней поверхности тимуса до центра тела позвонка исследованного уровня в 20 недель беременности составило 2,74±0,27см, минимальное 2,27 см, максимальное 3,39 см. В 21 неделю это расстояние увеличилось до 2,84±0,36 см, при размахе колебаний от 2,31 см до 3,62 см. В следующий период (22 недели) этот параметр достигает 3,12±0,46 см, при минимальном значении 2,06 см и максимальном 4,35 см. Расстояние от передней поверхности тимуса до центра тела позвонка исследованного уровня в 23 недели 3,40±0,45 см, минимальное расстояние 2,64 см, максимальное расстояние 4,26 см. В 20 недель беременности кратчайшее расстояние от задней поверхности тимуса до центра тела позвонка исследованного уровня составило 2,17±0,39 см (минимальное значение 1,65 см, максимальное 3,28 см). В следующую неделю это расстояние увеличивается до 2,10±0,39 см, при минимуме 1,56 см и максимуме 2,89 см. В 22 недели исследуемая величина достигает 2,38±0,44 см, с размахом параметров от 1,73 см до 3,60 см. В 23 недели беременности расстояние от задней поверхности тимуса до центра позвонка составило 2,60±0,44 см, минимальное расстояние 1,94 см, максимальное 3,60 см.
Кратчайшее расстояние от центра легочного ствола до центра тела позвонка в 20 недель равно 1,88±0,26 см (минимальное значение 1,41см, максимальное значение 2,44 см). В 21 неделю беременности данное расстояние достигает 2,01±0,38 см, при размахе параметров от 1,39 см до 2,79 см. В следующую неделю исследуемая величина составляет 2,10±0,36 см, при минимальном параметре 1,27 см и максимальном 3,27 см. В 23 недели легочный ствол удален от позвоночника на 2,30±0,37 см, при минимальном параметре 1,59 см и максимальном 3,14 см. Аорта удалена от центра тела позвонка изученного уровня в 20 недель беременности на 1,79±0,24 см, с колебанием параметров от 1,43 см до 2,23 см. В 21 неделю данное расстояние достигает 1,89±0,35 см, при минимальном значении 1,31 см и максимальном значении 2,64 см. При достижении 22 недельного срока аорта расположена в 1,97±0,38 см, при минимуме 1,24 см и максимуме 3,29 см. В 23 недели расстояние от аорты до центра позвонка становится равным 2,16±0,41 см, с минимальным значением 1,36 см и максимальным значением 2,98 см. В срок 20 недель беременности верхняя полая вена расположена в 1,75±0,24 см от центра тела позвонка изученного уровня, при минимальном значении 1,36 см и максимальном 2,24 см. В следующий отчетный период данное расстояние увеличивается до 1,83±0,36 см, минимальное расстояние составляет 1,10 см и максимальное расстояние 2,63 см. В 22 недели изучаемый параметр достигает 1,85±0,44 см, с размахом параметров от 0,48 см до 3,25 см. Верхняя полая вена в 23 недели расположена в 2,06±0,49 см при минимальном значении 0,35 см и максимальном значении 3,04 см. Соответствующие данные приведены в таблице № 8 и в диаграмме № 6. Интенсивность роста кратчайшего расстояния от передней поверхности тимуса до центра тела позвонка исследованного уровня в 21 неделю составила 3,58%, в 22 недели 9,40 %, а в 23 недели 8,59%. Абсолютный прирост кратчайшего расстояния от передней поверхности тимуса до центра тела позвонка исследованного уровня в 20-21 неделю составил 0,1 см, в 21-22 недели – 0,28 см, в 22-23 недели – 0,18 см.
В 21 неделю интенсивность роста кратчайшего расстояния от задней поверхности тимуса до центра позвонка исследованного уровня составила 3,28%, а 22 и 23 недели - 12,5 % и 8,84% соответственно. Абсолютный прирост кратчайшего расстояния от задней поверхности тимуса до центра тела позвонка исследованного уровня в 20-21 неделю составил 0,07 см, в 21-22 недели – 0,28 см, в 22-23 недели – 0,22 см.
Интенсивность роста кратчайшего расстояния от легочного ствола до центра позвонка исследованного уровня в 21 неделю беременности составила 6,68%. В следующую неделю данное расстояние увеличилось с интенсивностью 4,38% и в 23 недели - 9,09%. Абсолютный прирост кратчайшего расстояния от центра легочного ствола до центра тела позвонка исследованного уровня в 20-21 неделю составил 0,13 см, в 21-22 недели – 0,09 см, в 22-23 недели – 0,2 см. В сроке 21 неделю интенсивность роста расстояния между аортой и центром тела позвонка исследованного уровня составила 5,43%, с дальнейшими изменениями на 4,15% (22 недели) и 9,20% (23 недели) в последующие сроки беременности. Абсолютный прирост кратчайшего расстояния от центра аорты до центра тела позвонка исследованного уровня в 20-21 неделю составил 0,1 см, в 21-22 недели – 0,08 см, в 22-23 недели – 0,19 см.
Количественная характеристика изменений син- и скелетотопии тимуса в 30-33 недели беременности
Интенсивность роста кратчайшего расстояния от передней поверхности тимуса до центра тела позвонка в 31 неделю беременности составила 26,6%. В следующую неделю интенсивность прироста равна 9,01%. В 33 неделю беременности этот показатель этот показатель составил «-13,28»%. Абсолютный прирост данного значения в 30-31, 31-32 и 32-33 недели составил 1,12 см, 0,45 см и «-0,65» см соответственно. Интенсивность роста этого расстояния в срок 24-30 недель составила 7,0%, а абсолютный прирост – 0,25 см.
Интенсивность роста кратчайшего расстояния от задней поверхности тимуса до центра тела позвонка исследованного уровня в 31 неделю беременности достиг 31,83%. Затем, в 32 недели беременности, интенсивность роста данного показателя равнялась 15,17%. В следующий недельный интервал данный параметр имел отрицательное значение «-18,79»%. Абсолютный прирост данного значения в 30-31, 31-32 и 32-33 недели составил 0,92 см, 0,55 см и «-0,67» см соответственно. Интенсивность роста этого расстояния в срок 24-30 недель составила «- 6,7»%, а абсолютный прирост «-0,17» см.
Кратчайшее расстояние от центра легочного ствола до центра тела позвонка исследованного уровня в 30 недель беременности равно 2,44±0,44 см, при минимуме 2,13 см и максимуме 2,76 см. В следующий недельный интервал изучаемый показатель достигает 3,18±0,31 см, при размахе колебаний от 2,61 см до 3,58 см. В 32 недели беременности расстояние от легочного ствола до центра тела позвонка исследованного уровня достигает 3,58±0,34 см, при минимальном значение 3,24 см и максимальном значении 4,03 см. Кратчайшее расстояние от центра легочного ствола до центра тела позвонка исследованного уровня в 33 недели беременности равно 2,47±0,15 см, при минимальном значение 2,37 см и максимуме 2,58 см.
В 30 недель беременности кратчайшее расстояние от центра аорты до центра тела позвонка исследованного уровня равно 2,09±0,20 см, при минимуме 1,95 см и максимуме 2,24см. В 31неделю гестации данное расстояние достигает 2,96 ±0,36 см, при размахе колебаний от 2,33 см до 3,40 см. В сроке 32 недели изучаемый параметр составляет 3,44±0,59 см, минимальное значение 2,82 см, максимальное значение 4,16 см. Расстояние от центра аорты до центра тела позвонка исследованного уровня в 33 недели беременности равно 2,43±0,11 см, при минимальном значение 2,35 см и максимуме 2,51 см (Рис. 15).
Рис. 15. Эхограмма измерения кратчайшего расстояния от центра легочного ствола, аорты и верхней полой вены до центра позвонка. Протокол № 64, возраст плода 31 неделя 3 дня. Кратчайшее расстояние от центра верхней полой вены до центра тела позвонка исследованного уровня в 30 недель беременности равно 2,25±0,09 см, при минимальном значении 2,19 см и максимальном значении 2,32 см. В следующий недельный интервал данное значение составляет 2,78±0,42см, при размахе колебаний от 1,85 см до 3,24 см. В 32 недели беременности изучаемый параметр достигает 3,11±0,59 см, при минимальном значении - 2,57 см и максимальном значении 3,90 см. Расстояние от центра верхней полой вены до центра тела позвонка в 33 недели беременности составляет 2,29±0,03 см, при минимуме 2,17 см и максимальном значении 2,31 см.
Интенсивность роста кратчайшего расстояния от центра легочного ствола до центра позвонка в 31 неделю беременности составила 26,33%, в следующую неделю достигла 11,83%, а в 33 недели беременности имело отрицательное значение «-36,69» %. Абсолютный прирост данного значения в 30-31, 31-32 и 32-33 недели составил 0,74 см, 0,44 см и «-1,11» см соответственно. Интенсивность роста этого расстояния в срок 24-30 недель составила 5,9 %, а абсолютный прирост 0,14 см.
В 31 неделю беременности интенсивность роста кратчайшего расстояния от центра аорты до центра тела позвонка исследованного уровня равнялась 34,46%, в сроке 32 недель беременности достигала 15%, а через неделю принимала отрицательное значение «-34,41»%. Абсолютный прирост данного значения в 30-31, 31-32 и 32-33 недели составил 0,06 см, 0,48 см и «-1,01» см соответственно. Интенсивность прироста этого расстояния в срок 24-30 недель была отрицательной и составила «-2,4» %, а абсолютный прирост «-0,05» см.
Интенсивность роста кратчайшего расстояния от центра верхней полой вены до центра тела позвонка изученного уровня в 31 неделю беременности составляет 21,07%, данный показатель увеличивается в следующую неделю на 11,21%, в 33 недели беременности имеет отрицательные параметры «-30,37»%. Абсолютный прирост данного значения в 30-31, 31-32 и 32-33 недели составил 0,53 см, 0,33 см и «-0,82» см соответственно. Интенсивность роста этого расстояния в срок 24-30 недель составила 8,8 %, а абсолютный прирост 0,19 см. Данные сведения представлены в таблице № 15 и диаграмме № 14.