Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА I. Клинические и морфологические признаки псевдомембранозного колита (обзор литературы) 14
1.1 Актуальность проблемы 14
1.2. История изучения псевдомембранозного колита 16
1.3. Этиология и эпидемиология инфекции Clostridium difficile 21
1.4 Патогенез, факторы риска, клиническая картина псевдомембранозного колита. Проблема
рецидивов инфекции Clostridium difficile 26
1.5 Морфология псевдомембранозного колита. Возможности морфологической диагностики 34
1.6 Основные методы и принципы лабораторной диагностики инфекции Clostridium difficile 39
1.7 Принципы терапии псевдомембранозного колита. Профилактика Clostridium difficile ассоциированной инфекции 41
1.8 Проблема инфекции Clostridium difficile и псевдомембранозного колита в России 43
Собственные исследования 46
Глава II. Материал и методы исследования 46
2.1 Исследуемая группа 46
2.2 Методики и обработка результатов исследования 46
2.2.1 Порядок проведения аутопсий. Макроскопическая оценка изменений органов и систем 47
2.2.2 Забор материала для гистологического исследования 47
2.2.3. Изготовление и окрашивание срезов 48
2.2.4 Микроскопическое исследование секционного материала 48
2.2.5 Изучение посмертных аутолитических изменений в толстой кишке 49
2.2.6 Забор материала для бактериологического исследования 49
2.2.7 Исследование на токсины A и B Clostridium difficile з
2.2.8 Регистрация и учет данных 50
2.2.9 Методы статистической обработки данных 51
ГЛАВА III. Клинико-морфологический анализ псевдомембранозного колита 53
3.1 Характеристика исследуемой группы 53
3.1.1 Распределение умерших по годам 53
3.1.2 Распределение случаев псевдомембранозного колита по месяцам в течение года 54
3.1.3 Распределение умерших по полу и возрасту 54
3.1.4 Продолжительность госпитализации 55
3.1.5 Распределение умерших в зависимости от профиля отделения госпитализации
3.2 Качество клинической диагностики псевдомембранозного колита 56
3.3 Основные клинические признаки и данные лабораторных методов исследования 57
3.4 Лечебно-диагностические мероприятия
3.4.1 Оперативные вмешательства 59
3.4.2 Антибактериальная терапия
3.5 Анализ анамнестических данных 61
3.6 Морфологические изменения при псевдомембранозном колите 3.6.1 Макроскопические изменения 61
3.6.2 Микроскопическая характеристика псевдомембранозного колита 3.7 Клинико-морфологические сопоставления 77
3.8 Данные бактериологического исследования 82
3.9 Данные гистобактериоскопии 83
3.10 Данные гистофунгоскопии 85
3.11 Данные прижизненного анализа на токсины А и В Clostridium difficile 85
3.12 Примеры из практики 86
Пример 1. Протокол вскрытия № S-81/14. 86
Пример 2. Протокол вскрытия № S-82/14. 93
Пример 3. Протокол аутопсии № S-210/11. 97
Пример 4. Протокол вскрытия № Р-119/14. 101
Пример 5. Протокол вскрытия № S-461/14. 102
3.13. Резюме по приведенным примерам 107
3.14. Дифференциальная диагностика псевдомембранозного колита 108
3.15. Влияние аутолитических процессов на изучение изменений при псевдомембранозном колите 116
ГЛАВА IV. Обсуждение полученных результатов 117
Выводы 142
Практические рекомендации 144
Список литературы
- Этиология и эпидемиология инфекции Clostridium difficile
- Порядок проведения аутопсий. Макроскопическая оценка изменений органов и систем
- Распределение случаев псевдомембранозного колита по месяцам в течение года
- Дифференциальная диагностика псевдомембранозного колита
Введение к работе
Актуальность темы. Несмотря на то, что антибактериальные препараты на протяжении более восьмидесяти лет широко применяются в медицинской практике и на сегодняшний день являются одними из самых продаваемых лекарственных средств в России и мире, в значительном количестве случаев их использование необоснованно (Шептулин А.А., 2011; Дуда А.К., 2012; Захаренко С.М., 2012). По данным Всемирной организации здравоохранения в 50-75% случаев назначение антибиотиков является нерациональным. Сложившаяся ситуация значительно обостряет и так не новую проблему осложнений ан-тибиотикотерапии. Уже в конце 50-х годов ХХ века А.Н. Чистович и И.А. Чалисов, А.И. Струков и другие советские патологоанатомы подчеркивали актуальность проблемы побочных действий антибиотиков (Чистович А.Н., Чалисов И.А., 1961; Тец В.В., Тец Г.В., 2013).
Сегодня одним из наиболее частых нежелательных эффектов антибиотикотерапии является антибиотик-ассоциированная диарея (ААД). Частота ее развития составляет от 3 до 39% и зависит от класса используемого препарата (Лобзин Ю.В. и др., 2002; Гончарик И.И. и др., 2010; Фоминых Ю.А., Пахомова И.Г., 2012; Успенский Ю.П., Фоминых Ю.А., 2013; Иванько О.Г., 2014; Bartlett J.G., 2008). С нарушением микробной экологии, в частности, связано и широкое распространение Clostridium difficile-ассоциированных заболеваний, возрастающее эпидемиологическое значение которых отмечают во всем мире (Ле-мешевская М.В., 2003; Altemeier W.A., 1963). Среди всех случаев ААД Clostridium difficile-ассоциированный псевдомембранозный колит (ПМК) составляет 10-25% (Дуда А.К., Окружнов Н.В., 2012; Захарова Н.В., Филь Т.С., 2013, 2014). Риск развития ПМК не зависит ни от дозы антибиотика, ни от кратности приема, ни от способа введения препарата (Лобзин Ю.В. и др., 2002; Дорофеев А.Э. и др., 2011; Захаренко С.М., Пономарев С.В., 2012; Дмитриева Н.В. и др., 2014; Bartlett J.G., 2008). Летальность при нем достигает 30-58% (Лобзин Ю.В. и др., 2002; Гончарик И.И. и др., 2010; Дорофеев А.Э. и др., 2011; Дуда А.К., Окружнов Н.В., 2012; Захарова Н.В., Филь Т.С., 2013; Немцов Л.М., 2014). По данным Муляр Н.Ф. и соавт. (2012) летальность при ПМК в многопрофильном стационаре города Иркутска за период 2008-2011 гг. составила 24,5% (Муляр Н.Ф. и др., 2012).
С начала XXI века отмечены вспышки инфекции Clostridium difficile в Северной Америке и Европе, вызванной новым гипервирулентным фторхинолонрезистентным штаммом PCR ribotype 027 North American pulsed-field type 1 (NAP1). Данный риботип продуцирует повышенное количество токсина В и бинарного токсина и ассоциируется с увеличением частоты развития тяжелых и фульминантных форм ПМК с высокой летальностью, а так же связан с развитием инфекции Clostridium difficile за пределами стационаров.
Несмотря на очевидность связи симптомов диареи с применением антибактериальных препаратов имеются серьезные диагностические затруднения в выявлении этих больных, а также высокая частота летальности на фоне развития ПМК.
Степень разработанности темы исследования. На сегодняшний день регистрация инфекций, обусловленных Clostridium difficile, не ведется, распространенность ПМК не установлена, так как диагностируются чаще всего тяжелые формы заболевания, нередко заканчивающиеся летальным исходом (Гончарик И.И. и др., 2010; Захаренко С.М., Пономарев С.В., 2012; Забихова А.Г., Абелевич А.И., 2013; Соловей Н.В. и др., 2013). В России инфекция Clostridium difficile и в частности ПМК практически не изучаются, данной проблеме посвящены лишь отдельные немногочисленные работы по разработке методов лабораторной диагностики, а также касающиеся вопросов эпидемиологии и клиники. Изменения эпидемиологии инфекции Clostridium difficile в начале XXI века послужили толчком к проведению многочисленных исследований данной проблемы за рубежом, однако эти работы не касались морфологических проявлений инфекции. Первое подробное описание и классификация микроскопических изменений при ПМК были выполнены в 1977
году A.B. Price и D.R. Davies на основе изучения двадцати девяти случаев по биопсийно-му, операционному и аутопсийному материалу. Необходимо отметить, что данная классификация является единственной, найденной нами в доступной литературе, и используется в практической работе по настоящее время.
Таким образом, до настоящего времени существуют разноречивые сведения о частоте ПМК на фоне антибактериальной терапии по клиническим и патологоанатомиче-ским данным. Отсутствует информация о частоте ПМК в структуре больничной летальности, не разработаны российские алгоритмы профилактики и раннего его выявления. Не проводился анализ причин неудовлетворительной прижизненной диагностики данного заболевания. Не вполне ясными остаются вопросы, связанные с этиологией и морфогенезом этой патологии.
Цель исследования – определить клинико-морфологические особенности псевдо-мембранозного колита на аутопсийном материале и уточнить подходы к его морфологической диагностике.
Задачи исследования:
1. Изучить встречаемость ПМК по данным протоколов патологоанатомического
вскрытия прозектур города Иркутска в период 2005 – 2014 г. включительно.
-
Оценить характер макроскопических изменений толстого кишечника при ПМК.
-
Охарактеризовать гистологические изменения в толстой кишке и их возможные варианты при псевдомембранозном колите. Определить характер микробиоты в пораженных участках.
4. Выявить морфологические дифференциально-диагностические критерии псев-
домембранозного колита.
-
Оценить качество клинической диагностики псевдомембранозного колита и выявить причины ошибок в прижизненной диагностике.
-
Определить ключевые признаки для прижизненной диагностики ПМК в многопрофильном стационаре и факторы риска его развития.
Научная новизна. Впервые оценена частота клинической и патологоанатомиче-ской диагностики ПМК на аутопсийном материале крупных многопрофильных стационаров города Иркутска за десять лет в динамике.
Установлено, что поражение при ПМК начинается с дистальных отделов толстой кишки, а прогрессирование процесса характеризуется распространением патологических изменений в проксимальном направлении с возможным вовлечением в процесс терминального отдела подвздошной кишки, слиянием бляшек с формированием полей поражения.
Впервые показано, что в одном наблюдении возможно сочетание нескольких типов гистологических изменений (по A.B. Price, D.R. Davies, 1977). Выявлено, что расстройства кровообращения в подслизистой оболочке в виде тромбозов сосудов при ПМК могут встречаться и вне изъязвлений слизистой оболочки. Описаны поражения сосудов подсли-зистого слоя в виде фибриноидных некрозов сосудистых стенок, нейтрофильной инфильтрации стенок с наличием или отсутствием тромбоза просвета сосудов. Определена частота встречаемости васкулитов при ПМК.
Впервые описано развитие флегмоны толстой кишки при ПМК и частота ее встречаемости. Установлена частота развития таких осложнений ПМК как изъязвления слизистой оболочки и дилатация просвета толстой кишки.
Впервые проведены гистобактериоскопическое и гистофунгоскопическое исследования при данной патологии, которые показали, что в составе псевдомембраны крупные палочки определяются в 100% наблюдений. При гистофунгоскопии нитевидные формы гриба рода Candida не были обнаружены ни в одном случае, что свидетельствует о том, что псевдомембранозное поражение толстой кишки в исследовании не является проявлением кандидозного колита.
Сопоставлены сведения о количестве исследований на токсины Ckostridium difficile
у больных с подозрением на инфекцию и частотой положительных результатов исследования с числом случаев ПМК, выявленного на аутопсиях. Выявлена высокая частота ПМК, протекающего с симптомами перитонита (30,8%).
Впервые проанализированы причины ошибок в прижизненной диагностике ПМК. Проведено сопоставление клинических и морфологических проявлений при ПМК и установлено, что статистически значимой зависимости между частотой развития таких клинических проявлений как симптомы раздражения брюшины, острая почечная недостаточность, лейкемоидная реакция, гипопротеинемия и морфологических изменений в толстой кишке нет.
Теоретическая и практическая значимость. Установлена частота встречаемости ПМК по клиническим и патологоанатомическим данным, его доля в структуре больничной летальности в крупных многопрофильных стационарах города Иркутска.
Получены новые знания о вариантах морфологических изменений в толстой кишке при данной нозологии. Даны рекомендации по оптимизации прижизненной и посмертной морфологической диагностики ПМК. Установление того факта, что в большом числе случаев (30,8%) ПМК может протекать с симптомами раздражения брюшины, позволяет рекомендовать включение данной нозологии в дифференциально-диагностический ряд у больных с симптомами перитонита, особенно у пожилых пациентов из групп риска.
Выделены основные клинико-морфологические критерии для проведения дифференциальной диагностики дифтеритических колитов. Данные проведенного исследования свидетельствуют о важности комплексной оценки анамнестических, клинико-лабораторных и морфологических данных в диагностике заболеваний кишечника, в частности, ПМК.
На основании полученных в исследовании результатов даны рекомендации по оптимизации прижизненного выявления больных с ПМК, что позволит снизить летальность и экономические потери для этой категории пациентов.
Методология и методы исследования. Методологически работа построена из принципов системного анализа комплекса данных, включавших в себя результаты изучения информации из медицинских карт стационарного больного, протоколов вскрытия, исследования макро- и микроскопических изменений в толстой кишке при ПМК с использованием адекватного цели и задачам исследования набора гистологических и математических методов. Объектом исследования были протоколы вскрытия умерших в многопрофильных стационарах города Иркутска, у которых на аутопсии был выявлен ПМК. Предмет исследования – патоморфологические изменения в стенке толстой кишки.
Основные положения, выносимые на защиту.
-
Псевдомембранозный колит является тяжелым жизнеугрожающим осложнением антибактериальной терапии у пожилых пациентов. Имеется тенденция к увеличению частоты встречаемости псевдомембранозного колита по данным аутопсий.
-
Поражение при ПМК начинается с прямой кишки, прогрессирование заболевания характеризуется распространением процесса в проксимальном направлении, слиянием бляшек и увеличением глубины повреждения слизистой оболочки. Микроскопическая картина ПМК характеризуется неоднородностью и мозаичностью поражения слизистой оболочки, расстройствами кровообращения и лейкоцитарной инфильтрацией в подслизи-стом слое и, в части случаев, развитием флегмоны толстой кишки.
-
По результатам проведенного исследования ПМК имеет типичную клиническую картину и характерные факторы риска, однако, несмотря на это, выявлена низкая прижизненная диагностика данной патологии – 33,1%.
Степень достоверности результатов исследования. Диссертация основана на результатах патоморфологического исследования толстой кишки у умерших с ПМК. Работа выполнена на материале, полученном методом сплошной выборки. Собран достаточный объем гистологического материала, проанализированы клинические данные, выполнен статистический анализ, проведена интерпретация полученных результатов. Сформулиро-
ванные научные положения, выводы и практические рекомендации основаны на результатах собственных исследований, полностью обоснованы и согласуются с данными литературы.
Апробация работы. Материалы диссертации представлены и обсуждены на заседании иркутского общества патологоанатомов (Иркутск, 2014), научно-практической конференции «Микробиологическая диагностика на современном этапе» (Иркутск, 2015), Всероссийской конференции с международным участием «Современные подходы в кли-нико-морфологической диагностике и лечении заболеваний человека» (Санкт-Петербург, 2015). Основные положения работы используются в педагогической деятельности на кафедре патологической анатомии ИГМУ, кафедре патологии медицинского факультета СПбГУ. Результаты исследования внедрены в работу ОГАУЗ Иркутская городская клиническая больница №1, Клинической инфекционной больницы имени С.П. Боткина (Санкт-Петербург).
Личное участие автора в получении результатов. Выполненная работа является самостоятельным трудом аспиранта. В период 2012-2014 г. абсолютное большинство па-тологоанатомических исследований, выполненных в патологоанатомическом отделении ОГАУЗ Иркутская городская клиническая больница № 1, умерших с ПМК, проведены диссертантом лично. Схема обработки случая разработана автором. Микроскопическая картина изменений в толстой кишке в 32 случаях, вошедших в исследование, изучена и описана автором. Автором также проведен статистический анализ полученных данных и сформулированы выводы и практические рекомендации.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 5 работ, в том числе 4 статьи в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ для опубликования результатов диссертаций.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 158 страницах текста компьютерного набора, иллюстрирована 62 рисунками, 23 таблицами. Работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 54 отечественных и 85 зарубежных источников.
Этиология и эпидемиология инфекции Clostridium difficile
Впервые о ПМК упоминается в бюллетене госпиталя Johns Hopkins от 1893г. Американский хирург J.M. Finney описал случай развития тяжелой водянистой диареи с летальным исходом у молодой женщины 22 лет после операции на желудке. На аутопсии в кишечнике был обнаружен язвенный колит с дифтеритическими мембранами (Finney J.M.T., 1893). В «доантибиотическую эпоху» ПМК оставался относительно редким заболеванием и чаще всего развивался после оперативных вмешательств, а диагноз устанавливался только при аутопсии по характерным изменениям в кишечнике (Лобзин Ю.В. и др., 2002).
С началом эры антибиотиков число больных ПМК стало заметно увеличиваться. В начале 50-х годов ХХ века ПМК уже общепризнанно считался осложнением антибиотикотерапии. По данным R.P.Hummel и соавт. (1964), в начале 1950-х годов ПМК встречался у 14 – 27% прооперированных больных (Hummel R.P. et al., 1964; Bartlett J.G. 2008). В 1959 г. А.И.Струковым и А.М.Харитоновой на III Всесоюзном съезде патологоанатомов было доложено о трех больных, лечившихся тетрациклином и погибших от ПМК (Струков А.И. и др., 1961).
В качестве этиологического фактора ПМК был заподозрен Staphylococ-cus aureus (Altemeier W.A. et al., 1963; Khan M.Y. et al., 1966). В 50 - 60-х годах стали появляться сообщения о развитии энтероколита, этиология которого подтверждалась выделением Staphylococcus aureus из фекалий и патоги-стологического материала, полученных от пациентов с ААД. В нескольких исследованиях S.aureus был выделен из псевдомембран кишечника, на основании чего золотистый стафилококк был признан причиной ПМК. В 1960– 1970-е годы для профилактики инфекционных, в частности стафилококковых осложнений у хирургических больных стали широко применяться антибиотики. Наиболее мощным антистафилококковым действием обладал клинда-мицин. Парадоксом такой практики стало возрастание частоты случаев развития ААД и ПМК у больных, получающих этот антибактериальный препарат. Несмотря на относительную простоту методов выделения S. aureus, результаты культурального исследования клинического материала (псевдомембраны, мазки со слизистой оболочки кишечника, испражнения) оказались отрицательными.
В 1965 г. S.J.M. Goulstone и V.J. McGovern описали клинические и морфологические признаки четырнадцати случаев ПМК, выявленного в период с 1950 по 1960 годы и предположили, что развитие данного заболевания связано с воздействием токсического агента, который локально воздействует на слизистую кишки (Goulstone S.J.M. et al., 1965). В 1974 г. F.J. Tedesco и соавт., по результатам проспективного клинического исследования, выделили состояние, получившее название «клиндамицин-ассоциированный колит». Из двухсот пациентов, получавших клиндамицин, у 42 (21%) развилась диарея, а у 20 (10%) – клиническая картина ПМК, подтвержденного при эндоскопическом исследовании (Tedesco F.J. et al., 1974).
Роль бактериальных токсинов в развитии ПМК предположили H.E. Larson и соавт. (1977). Они выделили токсин из кала двенадцатилетней девочки с ПМК, который развился после перорального приема пенициллина. В этом случае ни бактерий, ни вирусов выделено не было. Аналогичный токсин был выделен еще у пяти больных с ПМК. У пациентов с диареей не связанной с предшествующим приемом антибиотиков токсин в кале обнаружен не был (Larson H.E. et al., 1977). Спустя еще семь месяцев после этих исследований H.E. Larson и соавт. обследовали девять пациентов с ПМК и два с антибиотик-ассоциированным неспецифическим колитом и во всех случаях в образцах фекалий идентифицировали токсин, который был нейтрализован анатоксином Clostridium sordellii. Было отмечено, что in vivo и in vitro свойства данного токсина аналогичны токсину C. sordellii (Larson H.E. et al., 1977).
В том же 1977 г. J.G.Bartlett и соавт. опубликовали результаты экспериментов на хомяках с клиндамицин-ассоциированным колитом. Они выделили белковый токсин из материала слепой кишки хомячков с антибиотик-ассоциированным колитом, который вызывал цитопатический эффект в культуре клеток и воспроизводил типичные поражения при его введении здоровым животным. Действие данного токсина нейтрализовалось анатоксином C. perfringens (Bartlett J.G. et al., 1977). В 1978 г. J.G.Bartlett и соавт. в своих работах доказали, что развитие ПМК и ААД вызывает Clostridium difficile (Bart-lett J.G. et al., 1978, 1980, 2005; Larson H.E. et al., 1978). Позже в литературе стали регулярно появляться сообщения о выделении C.difficile и ее токсинов у пациентов с ПМК и ААД. В 1981 г. P.H.Gilligan и соавт. показали, что C.difficile выявляется в 100% случаев ПМК, и лишь у 27% пациентов с ААД (Gilligan P.H. et al., 1981).
Таким образом, этиологическая роль C. difficile в развитии ПМК и ААД была установлена только во второй половине 70-х годов ХХ века. Сама бактерия C. difficile впервые была описана американскими микробиологами I.Holl и E.O Toole. Они впервые обнаружили ее в кишечном содержимом новорожденных в 1935 году (Hall I.C. et al., 1935). Видовое название «difficile» (трудный) отражает трудности выделения данного микроорганизма культу-ральным методом. Первая работа, посвященная исследованию токсинов C. difficile, была опубликована S.Hafiz в 1974 г. Он показал, что этот микроорганизм широко распространен в природе и выделяется из испражнений животных.
Порядок проведения аутопсий. Макроскопическая оценка изменений органов и систем
При подозрении на ААД и ПМК в первую очередь должна быть отменена антибактериальная терапия (если позволяет клиническая ситуация). В международные рекомендации по лечению клостридиальной диареи включены ванкомицин и метронидазол. Резистентность C.difficile к метронидазолу до настоящего времени встречалась редко (Захарова Н.В. и др., 2013). Большей эффективность обладают препараты ванкомицин и тейкопланин (не зарегистрирован в России), которые не абсорбируются из кишечника (Захарова Н.В. и др., 2013). При легком и среднетяжелом течении C.difficile-ассоциированной инфекции лечение начинают с метронидазола.
В случаях тяжелого течения колита (лихорадка выше 38,5С, ознобы, лейкоцитоз выше 15х109/л, повышение креатинина крови и снижение альбуминов) лечение начинают с назначения ванкомицина. При осложненном течении заболевание применяется комбинированная терапия метронидазолом и ванкомицином (Гончарик И.И. и др., 2010; Dupont H.L., 2013; Debast S.B. et al., 2014). При наличии типичной клинической и эндоскопической картины ПМК, но при отрицательном результате ИФА назначается эмпирическая терапия ПМК (Шептулин А.А., 2011). Эффективность этиотропной терапии ПМК достигает 90 – 97% (Гончарик И.И. и др., 2010). В случаях рефрактерного к лечению ПМК (если отсутствует положительная динамика на фоне лечения в течение 24 ч), осложнений или фульминантного течения колита рекомендована колэктомия. Показаниями для колэктомии являются перфорация, перитонит, выраженная дилатация просвета кишки, развитие осложнений в виде шока и органной недостаточности. Альтернативой колэктомии может служить наложение разгрузочной колостомы с введением ванкомицина в полость кишки (Гончарик И.И. и др., 2010; Захарова Н.В. и др., 2014; Dupont H.L., 2013). Исследование, проведенное D.B. Stewart и соавт., показало, что летальность после колэктомии в случаях фульминантного течения ПМК ниже, чем при консервативной антибактериальной терапии (Stewart D.B. et al., 2013).
Фекальная трансплантация микробиоты или бактериотерапия является перспективным методом терапии многократно рецидивирующих форм C.difficile-ассоциированной инфекции и направлена на восстановлении нормального состава микробиоты кишечника и колонизационной резистентности (Surawicz C.M., 2010). Данный метод является эффективным, безопасным и не требует больших материальных затрат. По данным J.S. Bakken и соавт. его эффективность составляет 90% (Bakken J. et al., 2011).
Результаты многочисленных исследований (Дуда А.К. и др., 2012; Фоминых Ю.А. и др., 2012; Захарова Н.В. и др., 2013; Лузина Е.В. и др., 2013; Дмитриева Н.В. и др., 2014; Иванько О.Г., 2014) свидетельствуют о целесообразности одновременного назначения антибиотика и пробиотика с целью профилактики ААД. Однако Российские национальные рекомендации «Стратегия и тактика применения антимикробных средств в лечебных учреждениях России» обращают внимание, что доказательная база эффективности данных лекарственных препаратов (кроме содержащих Saccharomyces boulardi) при профилактике ААД либо отсутствует, либо противоречива (Савельев В.С. и др., 2012).
Важным аспектом в профилактике ААД и ПМК является рациональное назначение антибактериальных средств с учетом характера заболевания и чувствительности микроорганизма, отказ, по возможности, от назначения антибиотиков широкого спектра действия, просвещение врачей различных специальностей, проведение эффективных организационных и противоэпидемических мероприятий, создание единых рекомендаций по профилактике, диагностике и лечению C.difficile-ассоциированной инфекции (Шевяков М.А. 2004; Малов В.А. 2010; Ривкин В.Л. и др., 2011; Захаренко С.М. и др., 2012; Покровский В.И. и др., 2012; Фоминых Ю.А. и др., 2012; Лузина Е.В. и др., 2013; Успенский Ю.П. и др., 2013; Дмитриева Н.В. и др., 2014; Захарова Н.В. и др., 2014; Иванько О.Г., 2014; Немцов Л.М. 2014). М.Холланд указывает на важность изоляции пациентов с C.difficile-ассоциированной инфекцией для предупреждения внутрибольничных вспышек (Холланд М. 2012).
Необходимо внедрение научно обоснованных методов профилактики C.difficile-ассоциированной инфекции. Так, исследование, проведенное А.Г. Забиховой и соавт. показало, что мероприятия, направленные на профилактику развития ПМК в послеоперационном периоде у больных с операциями на толстой кишке снизили частоту развития ПМК с 8,75 до 2,5%. Комплекс профилактических мероприятий включал использование цефалоспорина III поколения, рифаксима (кишечный неабсорбируемый антибиотик широкого спектра действия, активный в отношении C.difficile) и озонированного физиологического раствора (универсальный антисептик с мощным бактерицидным действием, эффективный против анаэробных микроорганизмов) (Заби-хова А.Г. и др., 2013). В настоящее время в Великобритании отмечено значительно снижение частоты инфекции C.difficile. Так, в 2012 г. частота данной инфекции снизилась более чем на 70% в сравнении с данными 2007 г., что, по данным экспертов, обусловлено мерами, направленными на усиление надзора за назначением антибиотиков (Захарова Н.В. и др., 2013; Lessa F.C. et al., 2012).
Распределение случаев псевдомембранозного колита по месяцам в течение года
При изучении анамнестических данных выявлено, что у 23 умерших (59,0%) имело место стационарное лечение, предшествующее данной госпитализации в предыдущие тридцать суток, из них 14 пациентов получали антибактериальные препараты. Причинами предшествующих госпитализаций явились пневмонии (9 случаев – 39,1%), ИБС (4 случая – 17,4%), хирургическая патология – острый холецистит, рак прямой кишки, аденома надпочечника, флегмона мягких тканей верхней конечности (4 случая 17,4%), ОНМК и энцефалопатия (3 случая – 13,0%), туберкулез (2наблюдения – 8,7%), распространенный рак мочевого пузыря (1 – 4,4%).
В 5 случаях (21,7%) антибактериальная терапия в предшествующую госпитализацию не применялась (согласно выписным эпикризам), а в 4 случаях (17,4%) сведения о проводимом лечении отсутствовали. Один умерший (5,2%) получал курсы полихимиотерапии по поводу рака языка и еще один – гормоно- и цитостатическую терапию по поводу ревматоидного артрита. Три (7,7%) человека страдали туберкулезом и ВИЧ-инфекцией и получали проти-вотуберкулзные препараты.
Для оценки морфологических изменений было выбрано тридцать три случая. Основным диагностическим критерием ПМК на аутопсии являлись псевдомембраны – очаговые поверхностные некрозы и изъязвления слизистой оболочки покрытие фибрином с формированием возвышающихся над поверхностью слизистой полукруглых бляшек. В исследовании преобладало тотальное поражение толстой кишки – 27случаев (81,8%), из них в одном случае (3,7%) в процесс был вовлечен терминальный отдел подвздошной кишки на протяжении 15 см (табл.10).
Бляшки были неправильной формы, ближе к округлой, размеры в одном и том же наблюдении различались от 0,2 до 2 см. В большинстве наблюдений – 19 (57,6%) псевдомембраны располагались дискретно (рис. 2 – 3), а в 14 случаях (42,4%) имелись участки слияния псевдомембран с формированием полей поражения (рис. 4 – 5). Сливные поражения локализовались исключительно в дистальных отделах толстой кишки и всегда сочетались с участками дискретного расположения псевдомембран.
Другие изменения стенки толстой кишки, выявляемые на аутопсии при ПМК, представлены в табл.11.
Из табл. 11 видно, что наиболее часто при ПМК имел место отек стенки кишки 31 случаев (93,9%) и гиперемия слизистой оболочки – 25 случаев (75,8%) (рис. 6). Стенка кишки при отеке утолщалась до 0,7-1,0 см, слизистая выглядела набухшей, рыхлой, складки утолщенными, рельеф слизистой сглаживался.
Четырнадцать случаев (42,4%) осложнилось дилатацией просвета толстой кишки. При этом осложнении просвет кишки расширялся до 8-10 см Рис. 2. Псевдомембранозный колит, на фоне отечной гиперемированной слизистой оболочки – возвышающиеся желтые бляшки.
Сливное расположение бляшек при псевдомембранозном колите с формированием полей поражения. в диаметре, содержал большое количество – до 2000 – 2500 мл жидкого калового содержимого. Изъязвления слизистой встречались в 7 (21,2%) случаях (рис. 7), из них 2 случая (6,9%) осложнилось перфорацией кишки.
Микроскопические изменения при ПМК были разделены на три типа в соответствии с классификацией A.B. Price, D.R.D. Davies (1977). В данной классификацией выделены следующие типы гистологических изменений: I тип характеризуется эрозиями поверхностных отделов эпителия меж ду отдельными криптами с очаговыми наложениями фибрина, слизи, некото рые инфильтрированы нейтрофилами; в подслизистой отек, полнокровие, очаговые небольшие скопления нейтрофилов (рис. 8). II тип – множественные участки захватывающие несколько крипт с некрозом эпителия в верхних отделах, на поверхности с толстым слоем фиб рина, слизи, слущенными эпителиоцитами и нейтрофилами. Субэпителиаль ный отек, кистозное перерождение и очаговое расширение желез, вследствие закупорки их фибрином (рис. 9). III тип – множественные участки захватывающие несколько крипт с некрозом эпителия как верхних отделов, так и всей слизистой, пропитанных фибрином, густо инфильтрированных нейтрофилами. Среди некротизиро ванных участков встречаются единичные участки донных отделов крипт, а также участки с атрофией эпителия и со снижением секреции слизи (рис. 10).
При гистологическом исследовании препаратов выявлено, что в большинстве случаев – 31 (93,9%) имело место сочетание двух-трех типов изменений. Изолированно один тип гистологических изменений имел место в двух случаях (6,1%). Сочетание двух типов встречалось в 19 случаях (57,6%); сочетание трех типов – 12 случаев (36,4%). В среднем в одном случае было представлено 2,3 типа микроскопических изменений. Рис. 6. Отек стенки кишки и гиперемия слизистой оболочки при псевдомембраноз-ном колите. Утолщение стенки кишки показано стрелкой.
Псевдомембранозный колит, II тип изменений по A.B. Price, D.R.D. Davies (1977). Окраска гематоксилин-эозин, ув. х100. Некрозы верхних отделов слизистой оболочки с обильными наложениями из слизи, фибрина, нейтрофилов и слущенных эпителиоцитов на поверхности, кистозная дилатация части желез. Рис. 10. Псевдомембранозный колит, III тип изменений по A.B. Price, D.R.D. Davies (1977). Окраска гематоксилин-эозин, ув. х100. Некроз всей толщи слизистой оболочки с сохранными донными отделами единичных крипт.
Для 31 наблюдения, в которых было сочетание нескольких типов микроскопических изменений, выделен наиболее распространенный по площади тип. Частота встречаемости каждого типа гистологических изменений и преобладающего типа в отдельном случае представлена в табл. 12.
Дифференциальная диагностика псевдомембранозного колита
Anamnesis morbi: Поступила в стационар с клиникой острого инфаркта миокарда, который был подтвержден данными ЭКГ, положительным тропо-ниновым тестом. Помимо стандартной терапии острого инфаркта миокарда на протяжении десяти дней получала цефтриаксон 1 г два раза в день внутримышечно. За время госпитализации состояние с положительной динамикой. На фоне удовлетворительного общего состояния на семнадцатый день от начала госпитализации (восьмой день после окончания антибиотикотерапии) появились вышеописанные жалобы
Status objectivus: живот вздут, болезнен при пальпации; лейкоцитоз 35х109/л. Отмечалось усиление болевого абдоминального синдрома, в связи с чем через три дня от его появления выполнена диагностическая лапаротомия. На операции: в брюшной полости 500 мл светло-желтого выпота; данных за острую хирургическую патологию органов брюшной полости не обнаружено. В послеоперационном периоде состояние с ухудшением, развились признаки острой почечной недостаточности (олигоурия, мочевина крови 44,7 ммоль/л, креатинин крови 253 мкмоль/л). Взят кал на определение токсинов C.difficile, получен положительный результат, назначена специфическая терапия (на одиннадцатые сутки от момента появления симптомов): ванкомицин 0,5 г четыре раза в день per os, метронидазол 500 мг два раза в день per os, которая не дала эффекта и через два дня наступила смерть.
Заключительный клинический диагноз: псевдомембранозный колит. Выборочные данные патологоанатомического исследования: двусторонний гидроторакс по 100 мл. Сердце массой 410 г; толщина миокарда левого желудочка 1,7 см, правого желудочка 0,6 см. Миокард бурый, с серо-белым участком в толще задней стенки левого желудочка площадью 6х3 см. Коронарные артерии с циркулярными бляшками, резким стенозом просвета. Про 98 свет толстой кишки не расширен, заполнен полужидким вязким зелено-желтым содержимым. На всем протяжении толстой кишки на фоне яркой гиперемии слизистой оболочки многочисленные возвышающиеся дискретно расположенные желтые бляшки с участками сливного поражения в дисталь-ных отделах кишки (рис. 43). Почки общей массой по 360 г, на разрезе кора широкая, бледная, пирамиды ярко-красные.
Гистологическое исследование секционного материала: сердце – неравномерное полнокровие сосудов, гипертрофия кардиомиоцитов, участки представленные зрелой и более молодой фиброзной тканью. Толстая кишка: отек подслизистой оболочки с лейкоцитарной инфильтрацией; некрозы слизистой с сохранными донными отделами крипт, гиперсекрецией слизи и гнойно-фибринозными наложениями (рис. 44); обширные участки изъязвлений, васкулиты, тромбы в сосудах подслизистого слоя (рис. 45). При окраске азур-эозином в поверхностных отделах псевдомембран обильно крупные палочки, скудно кокковая флора (рис. 46); при окраске PAS-реакцией грибковая флора не обнаружена. Почки: коагуляционные некрозы эпителия проксимальных канальцев.
Бактериологическое исследование толстокишечного содержимого (посмертно): Klebsiella pneumonia, Candida albicans.
Патологоанатомический диагноз: псевдомембранозный колит. Данный пример иллюстрирует развитие ПМК как ятрогенной патологии на фоне длительного применения антибиотика широкого спектра действия без объективных показаний. Несмотря на характерную клиническую картину, имела место поздняя прижизненная диагностика заболевания и, соответственно, позднее назначение специфической терапии, не имевшей результата. Также этот пример еще раз показывает трудности клинической дифференциальной диагностики ПМК с острой хирургической абдоминальной патологией, что зачастую требует хирургического вмешательства. Рис. 43. Типичные желтые бляшки, на отдельных участках сливающиеся в поля (справа) у пациентки Т. с псевдомембранозным колитом.
Anamnesis morbi: госпитализирована с диагнозом повторный ишемиче-ский инсульт в правом каротидном бассейне. Заболевание осложнилось развитием тромбоэмболии мелких ветвей легочной артерии (источник эмболии – глубокие вены нижних конечностей), очаговой пневмонией. Получала антибактериальные препараты: цефтриаксон 1 г два раза в день внутривенно в течение одиннадцати дней; ципрофлоксацин 0,2 г внутривенно три дня.
Status objectivus: состояние тяжелое; левосторонний гемипарез. Стул умеренный, оформленный. По лабораторным данным нарастание лейкоцитоза с 12х109/л до 37х109/л; остальные показатели без особенности. За время госпитализации состояние с отрицательной динамикой в неврологическом статусе, смерть на фоне нарастающего отека головного мозга.
Заключительный клинический диагноз: ишемический инсульт. Церебральный атеросклероз.
Осложнения: тромбоэмболия легочной артерии. Бронхопневмония. Отек головного мозга с вклинением ствола в большое затылочное отверстие.
Выборочные данные патологоанатомического исследования: головной мозг – рисунок борозд и извилин поверхности головного мозга сглажен, на мозжечке след от вклинения в большое затылочное отверстие; в области подкорковых ядер справа очаг размягчения серого цвета без четких границ 5х5 см. Легкие массой 504 г – правое, 320 г – левое; тестоватой консистенции, однородные, паренхима на разрезе серо-красная. Сердце: масса 518г, толщина миокарда левого желудочка 1,8 см; резко стенозирующий атеросклероз коронарных артерий. Толстая кишка: просвет расширен, содержит небольшое количество слизистого кишечного неоформленного содержимого. Слизистая толстой кишки отечна, пятнисто гиперемирована, с возвышающимися желтыми мелкими бляшками (рис. 47).
Гистологическое исследование: толстая кишка – очаговые некрозы сли 102 зистой оболочки с толстыми наложениями из слизи, фибрина с примесью нейтрофилов, обломков слущенных эпителиоцитов (рис. 48).Участки с гиперсекрецией слизи, кистозной дилатацией крипт (рис. 49). В подслизистой оболочке отек, диффузная лейкоцитарная инфильтрация, расстройства кровообращения в виде расширения, полнокровия сосудов, очаговых кровоизлияний (рис. 50). На препаратах окрашенных азур-эозином – смешанная флора с преобладанием палочек. Бактериологическое исследование содержимого толстой кишки (посмертно): Klebsiella pneumoniae. Патологоанатомический диагноз: ишемический инсульт в правом полушарии головного мозга. Осложнения: тромбоз глубоких вен нижних конечностей. Тромбоэмболия мелких ветвей легочной артерии. Отек головного мозга с вклинением ствола в большое затылочное отверстие. Сопутствующие заболевания: псевдомембранозный колит. В данном примере у больной имелась тяжелая патология центральной нервной системы – ишемический инсульт, осложнившаяся нарастающим отеком головного мозга с вклинением ствола в большое затылочное отверстие. По данным истории болезни, ПМК не имел основных клинических проявлений, таких как диарея и боли в животе. Однако нарастание лейкоцитоза периферической крови, вероятнее всего, было обусловлено именно ПМК.