Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 11
1.1. Инфаркт головного мозга: эпидемиология 11
1.2. Дисфункция гематоэнцефалического барьера при инфаркте мозга 12
1.3. Неврологическое ухудшение при ишемическом инсульте 13
1.3.1. Злокачественное течение инфаркта головного мозга 15
1.3.1.1. Прогнозирование отека головного мозга 17
1.3.1.2. Декомпрессивная краниоэктомия 21
1.3.1.3. Исходы при злокачественном течении инфаркта мозга 25
1.3.2. Геморрагическая трансформация инфаркта мозга 26
1.4. Нейропептид S100B 29
1.4.1. S100B: лабораторная диагностика 30
1.4.2. S100B при инфаркте головного мозга 33
ГЛАВА 2. Материал и методы исследования 38
2.1. Материал исследования 38
2.2. Ведение пациентов в острейшем периоде ишемического инсульта 41
2.3. Исследование содержания S100B в сыворотке крови 44
2.4. Нейровизуализация и измерение объема ишемии 45
2.5. Статистический анализ 47
ГЛАВА 3. Результаты исследования 48
3.1. Злокачественное течение инфаркта мозга в каротидном бассейне 48
3.2. S100B как предиктор злокачественного течения инфаркта мозга 58
3.3. Реперфузионные вмешательства при инфаркте головного мозга в каротидном бассейне 65
3.4. Нейропептид S100B после реперфузионных вмешательств при инфаркте головного мозга 72
ГЛАВА 4. Обсуждение полученных результатов 77
4.1. Злокачественный отек при инфаркте мозга в каротидном бассейне...77
4.2. Геморрагическая трансформация инфаркта головного мозга в
каротидном бассейне 84
Выводы 90
Практические рекомендации 91
Список использованных сокращений 92
Список литературы
- Дисфункция гематоэнцефалического барьера при инфаркте мозга
- Геморрагическая трансформация инфаркта мозга
- Исследование содержания S100B в сыворотке крови
- Нейропептид S100B после реперфузионных вмешательств при инфаркте головного мозга
Введение к работе
Актуальность исследования
Цереброваскулярная патология – глобальная проблема: по данным Всемирной организации здравоохранения острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) является ведущей причиной инвалидизации населения и входит в тройку лидирующих причин смертности в развитых странах.
Инфаркты головного мозга (ИГМ) составляют до 80–87 % в гетерогенной структуре инсультов [Feigin V. L. et al., 2003; Lloyd-Jones D. et al., 2010; Стаховская Л. В. и соавт., 2013]. У 23–43 % пациентов, поступающих с диагнозом ишемического инсульта (ИИ) заболевание течет прогредиентно в острейшем периоде [Седова O. A., 2009; Гончар И. А. и соавт., 2015]. Неврологическое ухудшение при инсульте ассоциируется не только с более плохими функциональными исходами, но и со снижением выживаемости. Летальность при прогрессирующем варианте течения ИИ достигает 35 %, что в 4 раза выше, чем среди стабильных пациентов [Dvalos A. et al., 1990].
За счет большого числа ассоциированных факторов прогнозировать течение ОНМК сложно. К нарастанию клинических проявлений ИИ чаще ведут церебральные факторы: причиной неврологического ухудшения в 27,3 % случаев является отек мозга с развитием внутричерепной гипертензии, еще в 10,5 % – вторичное паренхиматозное кровоизлияние [Weimar C. et al., 2005]. В структуре летальных исходов при ОНМК в острейший период эти факторы также занимают лидирующее положение. Декомпрессивная краниоэктомия несмотря на свой агрессивный характер остается единственным методом лечения, доказавшим эффективность в подобной клинической ситуации [Recommendations AHA, 2014].
Степень разработанности темы исследования
Нейрореаниматология, как наука, требует постоянного внедрения новых
методик раннего выявления и предупреждения вторичных повреждающих
факторов, в том числе и при ОНМК. В последних международных и
российских рекомендациях не предложено методик прогнозирования течения ИИ [Скворцова В. И. и соавт., 2011; АHA Guidelines, 2013].
Глиальный белок S100B - один из самых хорошо известных маркеров нейронального повреждения. Его уровень повышается при многих патологических состояниях, таких как черепно-мозговая травма, ОНМК, эпилепсия, рассеянный склероз и при нейродегенеративных заболеваниях. Отсутствие специфичности и замедленное высвобождение нейропептида не позволяют использовать его для первичной и дифференциальной диагностики.
При ИГМ пиковая концентрация нейропептида пропорциональна объему
ишемии и коррелирует с клиническими исходами [Nash D. L. et al., 2008;
Herrmann M. et al., 2000]. Увеличение плазменного пула S100B происходит
параллельно формированию отека головного мозга: степень смешения
срединных структур коррелирует с большими концентрациями белка [Bttner T. et al., 1997]. Более значимое нарастание нейропептида в сыворотке в пределах первых 24 часов от развития инфаркта мозга ассоциируется с менее благоприятными отдаленными исходами [Jauch E. C. et al., 2006].
На момент проведения исследования оценка специфических
биохимических маркеров не входит ни в одни рекомендации по лечению пациентов с ИИ: польза от их применения достоверно не установлена.
Цель исследования
Целью настоящей работы является оценка возможностей применения нейропептида S100B в острейшем периоде ишемического инсульта для прогнозирования развития ранних неврологических осложнений.
Задачи исследования
-
Исследовать прогностическую значимость традиционных общедоступных клинических и нейровизуализационных предикторов злокачественного течения инфаркта мозга в каротидном бассейне.
-
Оценить информативность изменения концентрации нейропептида S100B как предиктора злокачественного отека при массивном инфаркте головного мозга в каротидном бассейне.
-
Изучить показатели концентрации S100B в сыворотке крови при развитии ишемического инсульта в период терапевтического окна (4,5 часа).
-
Определить чувствительность и специфичность нейропептида S100B в острейшем периоде ишемического инсульта для оценки риска развития симптомных геморрагических трансформаций, ассоциированных с реперфузионными вмешательствами.
Научная новизна
В настоящей работе впервые предложена методика динамической оценки
глиального белка S100B в сыворотке крови как предиктора развития
осложнений массивной ишемии в каротидном бассейне (злокачественного
отека и геморрагической трансформации) и показана ее клиническая
эффективность. Проведена оценка чувствительности и специфичности
нейропептида S100B в сыворотке крови по сравнению с общепринятыми
клиническими и ранними нейровизуализационными признаками для
прогнозирования злокачественного течения инфаркта головного мозга и развития геморрагических трансформаций, ассоциированных с реперфузией.
Впервые, по данным литературы, подтверждена корреляционная связь между скоростью нарастания глиального белка S100B и скоростью дислокации срединных структур при развитии злокачественного отека головного мозга.
На основании проведенных исследований предложены критерии отбора пациентов для ранней оперативной коррекции злокачественного отека мозга при тотальном инфаркте в каротидном бассейне.
Практическая значимость
Создана и внедрена в практику работы Регионального сосудистого центра Архангельской области методика динамической оценки концентрации нейропептида S100B в сыворотке крови у пациентов в остром периоде ишемического инсульта, позволяющая осуществлять наблюдение за состоянием пациента и определять риск развития осложнений.
Оценка такого доступного биохимического показателя, как глиальный белок S100B, позволит врачам отделений реанимации и интенсивной терапии в стационарах, не обладающих круглосуточным доступом к мультимодальному магнитно-резонансному томографу, прогнозировать течение массивного инфаркта головного мозга на начальных этапах и оптимизировать проводимую терапию. Разработаны и внедрены критерии отбора пациентов для ранней декомпрессивной краниэктомии до появления глубокой общемозговой симптоматики и развития необратимого поражения ткани мозга, что позволяет улучшить функциональные результаты лечения.
Определены значения концентрации нейропептида S100B в острейшем
периоде ишемического инсульта в период терапевтического окна, его роль в
прогнозировании эффективности реперфузионных вмешательств и
определении повышенного риска развития симптомных геморрагических трансформаций.
Методология и методы исследования
Работа выполнена в дизайне клинического, проспективного, когортного исследования. Использовались клинические, инструментальные, лабораторные, статистические методы исследования.
Основные положения, выносимые на защиту
-
Прогрессирующее снижение уровня сознания и нарастание очагового неврологического дефицита в отличие от наличия ранних признаков обширной ишемии, поражения более 2/3 бассейна средней мозговой артерии или сниженного уровня сознания при поступлении являются определяющими признаками развития злокачественного отека головного мозга.
-
Динамическая оценка уровня S100B в остром периоде ишемического инсульта позволяет достоверно в более ранние сроки по сравнению с клиническими и инструментальными данными выявлять пациентов с высоким риском злокачественного течения инфаркта головного мозга и своевременно корректировать тактику лечения.
-
В период терапевтического окна 4,5 часа у части пациентов вне зависимости от клинических и нейровизуализационных данных выявляется повышение концентрации нейропептида S100B в сыворотке крови.
-
В постреперфузионном периоде расчетные показатели, характеризующие динамику концентрации S100B, коррелируют с изменениями в очаговом
неврологическом статусе, в популяции пациентов с тяжелым и
среднетяжелым ишемическим инсультом повышение концентрации белка
в сыворотке крови ассоциировано с развитием симптомных
геморрагических трансформаций.
Личный вклад автора
Автором самостоятельно проведены составление плана исследования, статистический анализ и обобщение полученных данных. Доля автора в сборе клинического материала составляет более 60%, а в обобщении и анализе материала до 100%.
Степень достоверности и апробация результатов работы
Материалы данной работы были доложены и обсуждены в рамках шести выступлений, в том числе на заседании ассоциации анестезиологов-реаниматологов Архангельской области, медицинских научных конференциях молодых ученых, научно-практических конференциях различного уровня. Апробация работы состоялась 26 сентября 2014 г. на заседании проблемной комиссии по хирургическим болезням ГБОУ ВПО «Северный государственный медицинский университет» (Протокол № 6-14 от 26.09.14).
По материалам диссертации опубликованы 7 печатных работ, в том числе 2 в изданиях, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией при Министерстве образования и науки Российской Федерации.
Результаты диссертационной работы используются в повседневной работе отделения реанимации и интенсивной терапии Регионального сосудистого центра Архангельской области: внедрены критерии отбора пациентов для ранней декомпрессивной краниоэктомии.
Структура и объем работы
Диссертация изложена на 117 страницах машинописного текста и состоит из введения, четырех глав (обзор научной литературы; материалы и методы исследования; результаты исследования; обсуждение полученных результатов), заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и 3 приложений. Библиография включает 163 источника, в том числе 14 отечественных авторов и 149 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 19 таблицами и 34 рисунками, а так же включает 3 приложения.
Дисфункция гематоэнцефалического барьера при инфаркте мозга
ГЭБ – физический и метаболический барьер, который отделяет центральную нервную систему (ЦНС) от системной циркуляции. В формировании и функционировании ГЭБ требуется участие не только эндотелиоцитов, но и глиальных клеток (астроцитов, микроглии), а также нейронов, перицитов и внеклеточного матрикса [131]. Подобный морфофункциональный многоклеточный комплекс получил название нейрососудистой единицы. Эта концепция подчеркивает, что нормальное функционирование мозга, а также дисфункция возникает через координированное взаимодействие между этими различными типами клеток [131]. Во время ИИ различные виды клеток подвергаются воздействию патологических стимулов, приводя к нарушению ГЭБ. В свою очередь нарушение ГЭБ предрасполагает к формированию отека и геморрагическим преобразованиям в зоне инфаркта [14, 32, 33, 71, 85]. Не все патофизиологические механизмы этого явления на данный момент ясны. В классическом варианте описания выделяют два типа отека мозга [80]: 1) «Hirnschwellung» (отек-набухание, цитотоксический отек), встречающийся при гипоксии-ишемии, эпилептическом статусе. Накопление жидкости происходит внутриклеточно. Отек развивается в отсутствие нарушения проницаемости гистогематического барьера, в его основе лежат тяжелые метаболические расстройства. 2) «Hirndem» (отек мозга, вазогенный отек), ассоциируемый с опухолями головного мозга, ЧМТ и абсцессами. Накопление жидкости происходит во внеклеточном пространстве в результате нарушения проницаемости ГЭБ для макромолекул, когда фактически происходит утечка плазмы из сосудов головного мозга во внеклеточное пространство. Согласно новой теории, различные типы отека можно рассматривать как последовательные стадии единого процесса: дисфункция нейрососудистой единицы из-за ишемии проявляется повышением проницаемости ГЭБ, что приводит к образованию исходно ионного (цитотоксического) отека, затем вазогенного отека и в последнюю очередь ГТ [33]. Причиной первичной дисфункции является как ишемия, так и последующая реперфузия.
Интервал между стадиями этого процесса четко не определен, хотя считается, что в первые 3–6 часов от развития ишемии ГЭБ остается непроницаемым [33, 80]. Более раннее повышение проницаемости ГЭБ в период терапевтического окна может, например, позволить рекомбинантному тканевому активатору плазминогена (rt-PA) в случае своевременного применения тромболитической терапии проникнуть в ткань мозга, увеличивая риск и кровотечений, и отека мозга за счет активации цитокинов и матриксной металлопротеиназы 9 (MMP-9) [160, 161, 163].
Неврологическое ухудшение/прогрессирование в течение первых дней от развития инфаркта мозга производит к серьезным клиническим проблемам. Термин «неврологическое ухудшение» в литературе четко не определен, что затрудняет сравнение данных различных исследований и проведение систематических обзоров. Диагностическим критерием является нарастание неврологического дефицита согласно используемым оценочным шкалам – шкале инсульта Национальных институтов здоровья (National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS)) (приложение 1), Канадской неврологической шкале, Скандинавской шкале инсульта – на 1–4 балла в пределах острого периода заболевания (от 24 часов до 7 суток) [11].
Частота прогрессирования ИИ по разным данным варьируется от 10 до 40 % [47, 88, 97]. Этот показатель снижается с увеличением времени от начала симптомов до поступления пациента в стационар: 13,4–37,5 % при поступлении в пределах 24 часов, 9,2–10,4 % в пределах 24–48 часов и 8,8 % в пределах 48– 72 часов [48, 88, 98].
К предикторам и факторам риска отнесены возраст пациента, СД, ишемическая болезнь сердца, исходный тяжелый неврологический дефицит, большой объем зоны ишемии, окклюзия крупных артериальных стволов (внутренней сонной артерии (ВСА), средней мозговой артерии (СМА) в М-1 сегменте) и инсульт в стволе головного мозга [11, 97, 98]. Влияние таких признаков, как низкий уровень сознания и головная боль при поступлении, более позднее начало специфической терапии, гипертермия при поступлении более 37,5 С, наличие в анамнезе ОНМК и хронической сердечной недостаточности, изучено на настоящее время недостаточно хорошо [11].
Локализация зоны ишемии влияет на течение заболевания. При тотальных инфарктах в системе передней (каротидной) циркуляции частота прогрессирования максимальная и достигает 41,9 %, при лакунарных инфарктах – 26,2 % и при ИИ в вертебробазилярном бассейне (ВББ) – 21,7 % [47].
Из ведущих причин неврологического ухудшения можно выделить следующие: нарастание отека головного мозга (12,2–27,3 %), внутримозговые кровоизлияния (ВМК) (9,4–10,5 %), повторный инсульт (11,3–14,8 %) и декомпенсация по соматическому заболеванию (3,7 %) [88, 97]. Перечисленные выше осложнения показывают тесную взаимосвязь с повышением 30-дневной летальности. При анализе причин летальных исходов в первые 24 часа среди пациентов с прогрессирующим инсультом отек головного мозга выявлен в 44 %, вторичные ВМК в 25 % и соматические осложнения в 24 % [98]. В более поздние сроки (с 24 часов до 7 дней) в структуре причин летальных исходов преобладает соматическая патология, а церебральные причины отходят на второй план. Актуальность прогнозирования инсульта обусловлена необходимостью оценки его тяжести и решения вопросов выбора оптимальной терапевтической тактики [6].
Hacke W. впервые охарактеризовал прогрессирующее течение инфаркта мозга в бассейне СМА с развитием жизнеугрожающего массивного отека как злокачественное («Malignant» Middle Cerebral Artery Territory Infarction) в 1996 г. [89]. Клинически значимый отек развивается только при большом объеме поражения мозга. Выделяются 3 основных типа течения заболевания: – быстрое и молниеносное (в пределах 24–36 часов), – постепенно прогрессирующее течение (в течение нескольких дней), – либо первоначальное ухудшение с последующим плато и регрессом симптоматики (около недели) [122].
Злокачественной отек встречается в 2–8 % случаев в общей популяции пациентов, госпитализированных с диагнозом ИИ, в 3–15 % среди пациентов с инсультом в каротидном бассейне и в 18–31 % случаев, когда инсульт вызван окклюзией ВСА [24, 89, 122].
Чаще всего причинами данного подтипа инсульта являются окклюзия крупных артериальных сосудов 27–37,9 % или кардиогенная эмболия 27,6–53,8 % [24, 28, 109, 112, 122]. Возраст – предрасполагающий фактор развития осложнения: молодые люди с учетом низкого цереброспинального комплайнса имеют более высокий риск развития внутричерепной гипертензии и дислокации [85, 109, 122]. Как правило, пациенты с тотальной ишемией в каротидном бассейне на 10 лет моложе, чем среднестатистический пациент с ИИ [85, 89]. Кроме возраста, женский пол, отсутствие в анамнезе инсультов, гипертрофия сердца и незамкнутый круг Уиллиса независимо связаны с развитием злокачественного ИИ [114]. Часть исследователей указывают, что применение rt-PA и реперфузия зоны инфаркта ассоциированы с прогрессированием отека [120].
Начальные неврологические проявления представлены полным каротидным синдромом с глубоким гемипарезом, дизартрией, афазией (при поражении доминантного полушария), игнорированием пространства, ограничением/парезом взора и нарушением полей зрения [89]. Снижения уровня сознания при поступлении отмечается только в 36–50 % случаев [17, 109]. Определяющая оценка по NIHSS, указываемая в большинстве исследований, для доминантного полушария 20 баллов, для недоминантного 15 баллов. Признак высокочувствительный, но низкоспецифичный, так как отражает только тяжесть инсульта, но не развитие отека (табл. 1). Наиболее специфичным признаком нарастания отека является прогрессирующее снижение уровня сознания.
Геморрагическая трансформация инфаркта мозга
В ликворе при ИИ S100B повышается в течение 48 часов, возвращаясь к нормальным значениям к 18–21-м суткам [49].
Отсроченное высвобождение пептида мешает его использованию для диагностики в раннем периоде ишемии [41, 64]. В ультраранний период (90 и 180 минут от начала заболевания) концентрация пептида в сыворотке не показала связи с первоначальной оценкой по NIHSS, наличием косвенных признаков ишемических изменений по данным томографии и конечным объемом поражения [23]. Совокупная различительная способность S100B и КТ к острой ишемии составляет 74 % [87], что превышает чувствительность только КТ (54 %) или только S100B (58 %) на ранних этапах, но эти показатели все равно не сопоставимы с различительной способностью МРТ.
Неоднократно предпринимались попытки создать диагностические панели (наборы) маркеров для догоспитального этапа. Triage Stroke Panel (включающая мозговой натрийуретический пептид, D-димер, MMP-9 и S100B) была разработана специально для диагностики ИИ. Панель обладает слабой различительной способностью: чувствительность составляет около 75 % [158]. В период терапевтического окна невозможно разделить пациентов с ОНМК и пациентов с состояниями, имитирующими инсульт, а также пациентов с ИГМ и ВМК. Итоговый мультимаркерный индекс, вычисляемый на основе полученных показателей, не коррелирует с объемом поражения [19]. В пределах 9 ч от появления симптомов комбинация S100B, нейротрофического фактора мозга, фактора Виллебранда, ММП-9 и моноцитарного хемотаксического белка-1 показывает чувствительность 93 % и специфичность 93 % для диагностики ИИ [52]. Сочетание S100B, молекул адгезии сосудистого эндотелия и фактор Виллебранда для диагностики ишемии в период от 6 до 24 часов обладает специфичностью и чувствительностью на уровне 90 % для установления диагноза [99]. Нейропептид за счет отсутствия специфичности не может рассматриваться в качестве инструмента для дифференциального диагноза церебральных поражений [159]. К настоящему времени ни одна панель или маркер не рекомендованы для рутинного использования у пациентов в острейшем периоде ИИ, так как это может привести к неоправданной задержке начала лечения [19, 30, 31, 138].
Вместе с этим S100B в перспективе может использоваться как дополнительный инструмент для выявления пациентов с повышенным риском ранних неврологических осложнений инсульта в неспециализированных стационарах или как суррогатный маркер повреждения головного мозга и функционального результата в условиях исследования [41]. Белок удобен для оценки размеров первичной области поражения и прогнозирования отдаленных исходов ИГМ. Корреляцию между уровнями S100B и размерами зоны ишемии показали десять испытаний [95]. S100B через 8,4 часа от развития ИГМ коррелирует с более высокой оценкой по NIHSS и большим объемом повреждения [127]. Измерения, произведенные позднее, демонстрируют более сильные корреляционные связи между концентрацией и клиническими, нейрорадиологическими показателями. Максимальная пиковая концентрация независимо от возраста, пола, исходной тяжести инсульта, этиологии, стороны поражения и факторов риска коррелирует с объемом инфаркта и с клиническим исходом [29, 56, 59, 62, 79, 127, 133]. Меньшая динамика уровня S100B в течение первых 24 часов от появления симптоматики указывает на более благоприятный отдаленный результат [23]. Концентрация белка в ликворе спустя 12–48 часов также коррелирует с размером зоны ишемии и с исходом заболевания (для инфарктов более 1 см в диаметре) [49, 96].
S100B в пределах 48–96 часов может служить суррогатным маркером успешного лизиса тромба в M1-сегменте средней мозговой артерии: концентрация ниже пороговой с чувствительностью 86 % и 100%-й специфичностью указывает на успешность ТЛТ [135].
Не обнаружено прямой зависимости между уровнем белка в сыворотке и риском ГТ, хотя S100B, забранный перед проведением ТЛТ, обладает отрицательной прогностической ценностью 0,97 для прогнозирования ПГ [59]. Увеличение пептида в сыворотке крови происходит параллельно формированию вазогенного отека, отражая его прогрессирование: значимая дислокация срединных структур ассоциирована с более высокими концентрациями S100B [134]. Спустя 12 часов от начала заболевания маркер может служить индикатором злокачественного течения ИГМ [139].
Сферой применения S100B оказывается не столько первичная диагностика или определение прогноза, а скорее, раннее выявление вторичных повреждающих факторов и контроль над эффективностью вмешательств. Устойчивое повышение уровня белка в сыворотке или повторное повышение с большой вероятностью указывают на вторичное повреждение, но для различных патологических состояний необходима разработка соответствующих протоколов с определением показаний, материала исследования, кратности забора, уровня диагностической значимости S100B для различных аналитических методов.
Исследование содержания S100B в сыворотке крови
В исследование отобраны 50 пациентов, находящихся в группе риска по развитию жизнеугрожающего отека, из них 32 мужчины, средний возраст в популяции 64,4 ± 11,95 года (рис. 4). 53,1 40 20 До 40 лет
Все пациенты поступили в ОРИТ с экспозицией не более 24 часов от начала заболевания (включая инсульты после сна). Неврологический дефицит был представлен полным каротидным синдромом, включая глубокий гемипарез с нарушением чувствительности, гомонимный дефект поля зрения и нарушение высших «корковых» функций. По данным КТ подтверждено формирование зоны ишемии 2/3 бассейна СМА. Догоспитальный этап в общей популяции оставил 3,0 (2,0–7,0) часа. Среди обследуемых больных злокачественный отек развился в 18 случаях (36 %).
В обеих группах преобладал атеротромботический вариант ИИ: 72,2 % в основной группе и 43,8 % в группе контроля (p = 0,053). Тромбоз проксимального отдела ВСА по данным ДСАШ выявлен в половине наблюдений, сопровождавшихся ухудшением, и только в 14,8 % случаев с благоприятным течением. У этих пациентов впоследствии чаще выявляли вовлечение в патологический процесс бассейнов ПМА и ЗМА (р = 0,000) и тенденцию к большему объему поражения 281,8 ± 128,8 см3 против 177,3 ± 31,2 см3 у пациентов без окклюзии (р = 0,088). Частота обнаружения окклюзии интракраниальных отделов ВСА и окклюзии СМА (в настоящем исследовании у 13 пациентов не была выполнена ТКДГ ввиду отсутствия ультразвуковых окон) не показала различий между группами (табл. 7). Кардиоэмболический вариант инфаркта мозга, в отличие от литературных данных, составил 1/8 популяции (11,1–12,5 %, р = 1,000). В 16,7–42,8 % случаев этиологию инфаркта было невозможно дифференцировать (р = 0,067) вследствие одновременного наличия или отсутствия этиологических моментов эмболии и тромбоза (рис. 5). Диагнозы лакунарного инсульта и инсульта другой установленной этиологии в исследуемой популяции не были выставлены. 70 60 50 40 30 20 10 12,5
Полученные группы с различным течением заболевания не различались ни по демографическим характеристикам, ни по факторам риска (за исключением постинфарктного кардиосклероза) (табл. 6). Также группы не различались по исходной тяжести заболевания: первоначальная общая оценка по NIHSS в группе злокачественного течения составила 22,4 ± 5,2 балла, в группе доброкачественного течения 20,2 ± 3,6 балла (сходные характеристики получаются при раздельном анализе право- и левополушарных инсультов).
Примечание: ЛКБ – левый каротидный бассейн, ПКБ – правый каротидный бассейн. Спустя 24 часа клинические оценки по шкалам приобретают достоверные различия: в группе прогрессирующего течения снижение уровня бодрствования по ШКГ эквивалентно 5,5 (0,0–7,25) балла, нарастание очагового дефицита по NIHSS 5,5 (0,0–10,75) балла, в группе доброкачественного течения аналогичные показатели значительно ниже 0,0 (0,0–1,0) и 0,0 (-1,0–2,0) балла (р = 0,001 для NIHSS; р = 0,002 для ШКГ). В группе доброкачественного течения у 5 пациентов (15,2 %) наблюдалось нарастание неврологического дефицита, которое не было ассоциировано по нашим дынным ни с отеком, ни с ГТ.
Уровни АДср исходно не различались между группами пациентов и составляли 121,6 ± 17,6 мм рт. ст. в группе пациентов со злокачественным отеком и 117,1 ± 17,7 мм рт. ст. в группе без отека (р = 0,438), но при дальнейшем анализе в пределах первых суток прослеживалась четкая тенденция к более выраженной гипертензии в группе злокачественного течения с выявленными достоверными различиями на 12 часов (рис. 6).
Исходная КТ выполнялась непосредственно после поступления пациента в стационар. Обследуемые группы не различались по локализации ишемии. Несмотря на небольшую экспозицию ранние признаки ишемии в виде сглаженности борозд, сдавления конвекситальных борозд, утраты ребристого вида коры островка, снижения контраста между серым и белым веществом в области по данным первичной КТ были обнаружены в большинстве случаев: 68,8 % – в группе доброкачественного течения и 55,6 % – в группе злокачественного (табл. 7). Косвенные признаки тромбоза в виде гиперденсивного сигнала от СМА были описаны, соответственно, в 40,6 и 44,4 % случаев (p = 0,793). Полученные при нейровизуализации данные плохо коррелировали с данными ДСАШ и ангиографии (в случае проведения селективной ТЛТ или ТЭЭ): среди пациентов с описываемым признаком окклюзия СМА подтверждена только в 47,6 % случаев, среди оставшихся выявлена у 44,8 % (rho = 0,049; р = 0,777), окклюзия ВСА подтверждена в 66,7 % случаев, и выявлена у 48,3 % (rho = 0,147; р = 0,307).
Скорость латеральной дислокации, мм/ч Обширная гиподенсивная зона 2/3 СМА по данным начальной КТ -классический признак, включенный в руководства по ТЛТ и ведению пациентов с массивным ИГМ - на первой томограмме описана в небольшом проценте случаев. В период терапевтического окна 4,5 часа этот признак появился у 5 пациентов, из которых только у 1 развился злокачественный отек.
Большую информативность для диагностики злокачественного инфаркта мозга показали поздние КТ-признаки, выявляемые не ранее 24 часов от начала заболевания при повторной томографии. Ишемия всего бассейна СМА определена как максимально чувствительный предиктор развития отека (100 %). При оценке объема поражения также получены значимые различия: 3
Нейропептид S100B после реперфузионных вмешательств при инфаркте головного мозга
Инструментальные данные (КТ, ДСАШ и ТКДГ) при анализе не показывают различий между группами. Г. Р. Рамазанов в своей работе впервые указал на связь между характером ранних КТ признаков ишемического повреждения головного мозга и функциональными исходами заболевания, установив прогностически благоприятные и неблагоприятные КТ признаки раннего ишемического повреждения головного мозга в отношении клинического и функционального исхода, развития ГТ на фоне проведения тромболитической терапии [10]. По нашим данным ранние признаки ишемии (без разделения по типам) не ассоциированы с развитием сГТ: ни у одного пациента с выявленным по данным КТ снижением контраста между серым и белым веществом или утратой ребристого вида коры островка, сглаженностью борозд не наблюдались сГТ. Согласно контрольной КТ, не получено значимых различий при расчете объема поражения, но отсутствие данных также, вероятно, ассоциировано с малым размером выборки.
Вклад интервенционных реперфузионных методик в обследуемой когорте пациентов не представляется возможным. Согласуясь с литературными данными, сГТ по сравнению с группой не-сГТ и кровоизлияния с более ранним развитием по сравнению с поздними ассоциированы с неблагоприятными прогнозом заболевания. Летальность в группе сГТ в 3 раза больше, чем в общей популяции. Кровоизлияния, которые проявились в первые 12 часов от начала ишемии, привели в летальным исходам. Доля пациентов с плохим восстановлением (mRs = 4–5 баллов) больше при сГТ 50 % против 40 %, а при анализе только среди выживших пациентов этот показатель достигает 100 %.
Второй этап исследования изначально формировался для оценки уровня S100B до реперфузионных вмешательств, чтобы оценить состоятельность ГЭБ и прогнозировать развитие сГТ, но в связи с замедленной кинетикой этот пептид в период терапевтического окна показывает низкую диагностическую значимость, что полностью соответствует данными литературы, полученным иными лабораторными методами [23]. Уже в 50 % наблюдений отмечается повышение концентрации S100B в острейший период, хотя выявленные лабораторные изменения не ассоциированы с начальными изменениями по данным КТ. Помимо этого первоначальная концентрация белка не показала ассоциации с другими показателями: эффективностью проводимых реперфузионных вмешательств, размером зоны ишемии, оценкой по NIHSS и ШКГ, исходом.
В группе сГТ прирост S100B достиг 240 % от начального уровня за 1 час, но остается открытым вопрос: причина это или следствие. У 50 % пациентов с сГТ к моменту повторного забора крови кровоизлияние уже манифестировало. Представленные в работе расчетные показатели на основе концентрации S100B (изменение концентрации, скорость изменения концентрации, прирост за час) обладают высокой диагностической значимостью (AUC = 826–840). Однократный забор крови спустя 12 часов от начала заболевания обеспечивает также достоверный показатель (AUC = 0,814, p = 0,040). По настоящим результатам не представляется возможным определить, является ли подъем концентрации S100B результатом прорыва ГЭБ или результатом развившегося кровоизлияния.
Корреляции уровня нейропептида и размеров зоны ишемии в период терапевтического окна, как и в большинстве исследований, не выявлено, но обращает на себя внимание, что в половине наблюдений исходный уровень белка уже был выше нормальных значений. Предполагается, что на этой «острейшей» стадии, повышение уровня S100B отражает не столько травму, сколько нарушение проницаемости ГЭБ [59]. Ведь при своевременно проведенном реперфузионном вмешательстве уровни S100B достаточно быстро возвращаются к нормальным значениям, коррелируя с оценками по NIHSS и ШКГ. Но ни начальная концентрация пептида, ни концентрация после вмешательства не показывают ассоциации с типами ГТ.
Концентрация S100B после 12 часов и расчетные показатели коррелируют с изменениями в неврологическом статусе оцениваемым по шкалам NIHSS и ШКГ через 24 часа от начала заболевания, а также, в отличие от первого этапа исследования, с исходами заболевания как по шкале mRs.
Сравнивая с данными исследования Foerch [59]: концентрация S100B 0,230 мкг/л до реперфузионных вмешательств показывает чувствительность 0 % и специфичность 85 % (ППЦ – 0 %). При оценке S100B в динамике расчетный показатель скорости нарастания уровня S100B в сыворотке крови (как более значимого) показывает максимальную диагностическую мощность для диагностики ранних церебральных осложнений: чувствительность – 75,0 %, специфичность – 83,3 % (ППЦ – 33,3 %; ОПЦ – 96,7 %). Низкие концентрации S100B и отсутствие значимого нарастания пептида в сыворотке крови в постреперфузионном периоде, указывающие на низкий риск геморрагического преобразования зоны инфаркта, потенциально могут позволить улучшить эффективность реперфузионных вмешательств за счет возможности более раннего назначения антиагрегантной терапии [130] или подержания более высокого уровня перфузионного давления без повышения риска развития сГТ.
Остается также открытым еще один вопрос: белок S100B и антитела к нему имеют не только диагностическое и прогностическое, но и патогенетическое значение при заболеваниях и травмах головного мозга [3]. На ранней стадии заболевания пептид в избыточном количестве оказывает токсические и провоспалительные эффекты: не определено, в какой степени регистируемый пик сывороточной концентрации отражает вторичный повреждающий фактор и в какой первичное сосудистое поражение.
Возвращаясь к вопросам диагностики нарушения проницаемости ГЭБ, мы встаем перед проблемой: КТ-перфузия и МРТ-перфузия могут с большей достоверностью выявить имеющиеся дефекты, но их применение может привести к неоправданной задержке терапевтической тактики, отрицательно сказавшись на прогнозе [106, 108]. Отсутствие специфичности и замедленное высвобождение нейропептида и в этом случае не позволяют использовать его для первичной и дифференциальной диагностики. Существенным ограничениями данного исследования является маленький размер выборки, как следствие, отсутствие возможности включить достаточное число пациентов с клинически значимыми геморрагическими осложнениями и то, что методы анализа пептида S100-b в биологических жидкостях различаются по чувствительности, и их результаты взаимозаменяемыми не являются.
Основное условие использования любого маркера - это создание и адаптирование протокола забора анализов с учетом имеющейся лабораторной базы в конкретном стационаре. Необходимы более масштабные исследования для рассмотрения протокола исследования, включающего не только кратность, но и время забора анализов, определение диагностической значимости полученных результатов.