Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 Дистантное ишемическое прекондиционирование у пациентов кардиохирургического профиля (обзор литературы) .16
1.1 Терминология. Определения. 16
1.2 Факторы повреждения миокарда, характерные для кардиохирургических вмешательств 17
1.3 История и экспериментальные исследования ишемического прекондиционирования 19
1.4 Механизмы кардиопротективного эффекта ишемического прекондиционирования 21
1.5 Другие варианты прекондиционирования: «фармакологическое», «анестетическое» 25
1.6 Факторы, влияющие на выраженность кардиопротективных эффектов прекондиционирования 25
1.6.1 Возраст и ишемическое кондиционирование 25
1.6.2 Диабет и ишемическое кондиционирование 26
1.7 Оценка эффективности дистантного ишемического прекондиционирования 28
1.8 Протоколы выполнения дистантного ишемического прекондиционирования, используемые в клинической практике 29
1.9 Клинические исследования эффективности дистантного ишемического прекондиционирования 29
Глава 2 Материалы и методы исследования .38
2.1 Общая характеристика исследования 38
2.1.1 Последовательность событий исследования 38
2.1.2 Критерии включения и невключения в исследование 39
2.1.3 Включение в исследование, рандомизация, окончательное формирование групп сравнения 2.2 Общая характеристика пациентов и выполненных оперативных вмешательств .45
2.3 Методика выполнения дистантного ишемического прекондиционирования. 46
2.4 Методики, использованные при обеспечении периоперационного периода протезирования аортального клапана 47
2.4.1 Анестезиологическое обеспечение протезирования аортального клапана 47
2.4.2 Методика искусственного кровообращения и кардиоплегии 51
2.4.3 Основной этап оперативного вмешательства 52
2.4.4 Мониторинг и интенсивная терапия в раннем послеоперационном периоде 52
2.5 Методы оценки эффективности и безопасности дистантного ишемического прекондиционирования 54
2.5.1 Методы оценки кардиопротективного воздействия дистантного ишемического прекондиционирования .54
2.5.2 Методы оценки влияния дистантного ишемического прекондиционирования на развитие системного воспалительного ответа 55
2.5.3 Учет показателей клинического течения периоперационного периода 56
2.5.4 Оценка безопасности методики дистантного ишемического прекондиционирования .56
2.6 Методы статистической обработки результатов исследования .56
Глава 3 Результаты исследования и их обсуждение 58
3.1 Исходная характеристика пациентов и основные показатели течения операционного периода в исследуемых группах .58
3.2 Исследование кардиопротективных эффектов дистантного ишемического прекондиционирования 59
3.2.1 Влияние дистантного ишемического прекондиционирования на динамику активности маркеров повреждения миокарда 59
3.2.2 Влияние дистантного ишемического прекондиционирования на показатели гемодинамики 61
3.2.3 Влияние дистантного ишемического прекондиционирования на клиническое течение раннего послеоперационного периода .65
3.3 Влияние использованного метода анестезии на кардиопротективные эффекты дистантного ишемического прекондиционирования .66
3.3.1 Влияние использованного метода анестезии на динамику активности маркеров повреждения миокарда при выполнении дистантного ишемического прекондиционирования .69
3.3.2 Влияние использованного метода анестезии на гемодинамические эффекты дистантного ишемического прекондиционирования .72
3.3.3 Клиническое течение раннего послеоперационного периода при выполнении дистантного ишемического прекондиционирования на фоне различных методов анестезии 76
3.4 Исследование влияния дистантного ишемического прекондиционирования на развитие системной воспалительной реакции при протезировании аортального клапана в условиях искусственного кровообращения .79
3.4.1 Влияние дистантного ишемического прекондиционирования на динамику концентрации маркеров системной воспалительной реакции 79
3.4.2 Влияние использованного метода анестезии на динамику концентрации маркеров системной воспалительной реакции при применении дистантного ишемического прекондиционирования 83
3.5 Безопасность использованной методики дистантного ишемического прекондиционирования 90
3.6 Обсуждение полученных результатов 92
Заключение 97
Выводы 100
Практические рекомендации .101
Список сокращений и условных обозначений 103
Список литературы 107
Список иллюстративного материала 134
- Механизмы кардиопротективного эффекта ишемического прекондиционирования
- Критерии включения и невключения в исследование
- Влияние дистантного ишемического прекондиционирования на показатели гемодинамики
- Влияние использованного метода анестезии на динамику концентрации маркеров системной воспалительной реакции при применении дистантного ишемического прекондиционирования
Введение к работе
Актуальность исследования
Заболевания сердечно-сосудистой системы (ССС) являются главной причиной смерти населения развитых стран. По данным Росстата, в 2015 году смертность от заболеваний ССС составила 631,8 на 100 тыс. населения. Принимая во внимание грандиозные успехи профилактического направления, консервативной кардиологии и интервенционных методов лечения, необходимо отметить, что актуальность кардиохирургического направления остается не меньшей, чем прежде.
Постоянное совершенствование оперативной техники и подходов к
анестезиологическому обеспечению, повышение физиологичности методик
искусственного кровообращения (ИК) сделали вмешательства на сердце
относительно безопасными процедурами с летальностью, не превышающей 1–1,5% в
ведущих кардиохирургических центрах. На фоне таких впечатляющих результатов не
может не вызывать тревогу сохраняющаяся проблема интраоперационного
повреждения миокарда, актуальная как прежде, вследствие выраженного влияния на
клиническое течение раннего послеоперационного периода. Именно
интраоперационное повреждение миокарда, в первую очередь, определяет развитие острой сердечной недостаточности после 15–20% вмешательств на сердце и нарушений ритма после 30% этих процедур (Шляхто Е.В. и соавт., 2013; Лалетин Д.А. и соавт., 2015; Yau J., et al., 2008).
Принятая в настоящее время тактика терапии повреждений миокарда
направлена на коррекцию уже развившихся нарушений и носит симптоматический
характер. Одним из немногочисленных методов патогенетического воздействия на
интраоперационные процессы повреждения миокарда стало клиническое
использование феномена дистантного ишемического прекондиционирования (ДИП)
открытого C. Murry и коллегами в 1986 г. В конце XX века кардиопротективные
свойства ДИП были убедительно доказаны в экспериментальных работах, а в первой
декаде настоящего столетия началось клиническое применение метода в
кардиохирургии. Первые обнадеживающие результаты, показавшие
интраоперационную кардиопротекцию и подтверждённые несколькими мета-
анализами, позволили включить ДИП в рекомендации Американской ассоциации
сердца (АНА), по выполнению аортокоронарного шунтирования (АКШ) (David H. et
al., 2011). Однако несколько недавно проведенных многоцентровых,
рандомизированных исследований показали, что ДИП не только не влияет на клинические результаты кардиохирургических вмешательств, но и не способствует снижению концентрации маркеров повреждения миокарда (Hong D. et al., 2014; Hausenloy D. et al., 2015; Meybohm P. et al., 2015). Есть основания полагать, что отрицательные результаты указанных исследований связаны не столько с неэффективностью кардиопротекции при ДИП, сколько с ошибками дизайна (гетерогенность групп сравнения, включение пациентов с наличием факторов, угнетающих защиту миокарда), а также применением недостаточно эффективных методик ДИП. Кроме того, сегодня существует предположение о том, что на кардиопротективные проявления ДИП оказывает влияние методика анестезии. Однако это положение, продемонстрированное в экспериментах, не учитывается в клинической практике и было подтверждено лишь в одном исследовании (Kottenberg E. et al., 2012). Таким образом, вопрос о клинической значимости ДИП для кардиохирургии и факторах, определяющих кардиопротективные свойства этой методики сегодня остается открытым.
Более эффективной реализации кардиопротективных эффектов ДИП должно способствовать глубокое понимание процессов, лежащих в основе ишемического прекондиционирования. Однако обнаруженные в экспериментальных работах механизмы защиты миокарда лишь в малой степени подтверждены клиническими исследованиями. В частности, это касается возможных противовоспалительных эффектов ДИП, которые могут обуславливать кардиопротективные свойства метода.
Указанные выше открытые вопросы о механизмах реализации ишемического
прекондиционирования и повышения эффективности кардиопротекторного
воздействия ДИП послужили стимулом для выполнения представленного исследования.
Степень разработанности темы исследования
По данным, полученным из библиографических баз РИНЦ и PubMed, на
начало 2017 г. было выполнено 31 клиническое контролируемое исследование ДИП у
кардиохирургических больных. Результаты этих работ не позволяют сегодня сделать
обоснованного заключения об эффективности кардиопротективного воздействия
ДИП. Недостаточно разработанные аспекты концепции ишемического
прекондиционирования предполагают продолжение научного поиска, по крайней мере, в трех направлениях. Первое заключается в изучении факторов, оказывающих влияние на вызванную ДИП защиту миокарда. Сегодня доказано, что механизмы кардиопротекции угасают с возрастом, при наличии сахарного диабета (СД), приеме ряда лекарственных препаратов (Шляхто Е.В. и соавт., 2013). Однако в большинство из проведенных исследований включали пациентов, имеющих вышеперечисленные факторы угнетения прекондиционирования. Работ, в которых бы максимально учитывались влияющие на ДИП физиологические процессы пока проведено не было. Ряд факторов, влияющих на прекондиционирование требует уточнения в клинических условиях, например, возможное ингибирующее воздействие пропофола на ДИП (Борисов К.Ю. и соавт., 2013). Имеется лишь одно исследование, указавшее на реализацию кардиопротекции в случаях, когда ДИП проводили на фоне анестезии галогенсодержащим анестетиком (изофлюраном) и отсутствие защиты миокарда при выполнении ДИП во время анестезии пропофолом (Kottenberg E. et al., 2012). В остальных контролируемых исследованиях вид анестезии не учитывался. Сам по себе характер операции на сердце может быть рассмотрен как фактор, влияющий на эффективность кардиопротективных эффектов ДИП. В подавляющем большинстве клинических работ ДИП изучали при АКШ или же в группах объединяли АКШ и протезирования/пластику клапанов сердца. Проведено лишь пять небольших исследований, в которых ДИП выполняли исключительно при протезировании клапанов сердца. Вместе с тем, есть мнение, что сама по себе ишемическая болезнь сердца (ИБС) может вызывать локальное ишемическое прекондиционирование и тем самым маскировать проявления ДИП (Шляхто Е.В. и соавт., 2013; Kloner R. et al., 1998). Таким образом, выполнение исследований ДИП в выборках пациентов, не имеющих ИБС, остается мало разработанным аспектом.
Сохраняется актуальность поиска наиболее эффективной методики ДИП. В абсолютном большинстве выполненных клинических исследований использовали протоколы, в которых вызывали ишемию и реперфузию лишь одной верхней конечности. До сих пор не было выполнено работ, в которых авторы попытались бы вызвать ишемию и реперфузию больших массивов тканей и, тем самым, повысить гуморальный ответ на ДИП. Разработка новых протоколов ДИП представляет второе направление научного поиска путей повышения кардиопротективной эффективности.
5 В проведенных исследованиях изучались результаты использования ДИП и лишь в малой степени затрагивались вопросы механизмов развития кардиопротекции. Сегодня сложилась ситуация, при которой еще не получено клинического подтверждения большинства из возможных путей реализации кардиопротективных эффектов ДИП, доказанных в экспериментальных исследованиях. Эта проблема определяет третье направление изучения феномена ДИП.
Цель исследования
Повысить эффективность интраоперационной кардиопротекции при
протезировании аортального клапана в условиях искусственного кровообращения путём применения дистантного ишемического прекондиционирования.
Задачи исследования
-
Изучить кардиопротективное действие дистантного ишемического прекондиционирования в периоперационном периоде протезирования аортального клапана в условиях искусственного кровообращения.
-
Оценить влияние различных методов анестезии на реализацию кардиопротективного действия дистантного ишемического прекондиционирования при протезировании аортального клапана в условиях искусственного кровообращения.
-
Провести анализ влияния дистантного ишемического прекондиционирования на изменение показателей системной гемодинамики при протезировании аортального клапана в условиях искусственного кровообращения.
-
Исследовать влияние дистантного ишемического прекондиционирования на клиническое течение интра- и раннего послеоперационного периода при протезировании аортального клапана в условиях искусственного кровообращения.
-
Изучить влияние дистантного ишемического прекондиционирования на течение системной воспалительной реакции при протезировании аортального клапана в условиях искусственного кровообращения.
Научная новизна
В выполненном исследовании впервые разработан оригинальный протокол ДИП с одновременным выполнением эпизодов ишемии и реперфузии двух нижних конечностей пациента.
Впервые при изолированном протезировании аортального клапана (АК) в
условиях искусственного кровообращения (ИК) проведена оценка
кардиопротективного эффекта ДИП в группах с использованием различных видов анестезии.
Впервые при изолированном протезировании АК в условиях ИК в группах с применением различных видов анестезии изучено влияние ДИП на показатели системной гемодинамики.
Впервые при изолированном протезировании АК в условиях ИК в группах с применением различных видов анестезии исследовано влияние ДИП на клиническое течение интра- и раннего послеоперационного периодов.
Впервые проведено исследование влияния ДИП на развитие системной воспалительной реакции (СВР), при изолированном протезировании АК в условиях ИК.
Теоретическая и практическая значимость работы
Выполненное исследование посвящено актуальной проблеме повышения эффективности кардиопротекции при протезированиях АК в условиях ИК, что объясняет, как теоретическую значимость работы, так и её важность для практической кардиоанестезиологии.
Проведенное исследование позволило получить ответы на ряд открытых
вопросов концепции применения ДИП как метода интраоперационной
кардиопротекции, что подтверждает теоретическую значимость нашей работы. Мы
показали, что при протезировании АК в условиях ИК ишемическое
прекондиционирование обладает кардиопротективными свойствами. Однако
необходимым условием для этого является исключение факторов, угнетающих защиту миокарда, таких как преклонный возраст пациентов, наличие СД, использование анестезии на основе пропофола. Важным вкладом в понимание базовых физиологических механизмов ишемического прекондиционирования стало обнаруженное в нашем исследовании отсутствие влияния ДИП на системную воспалительную реакцию (СВР), что указывает на малую вероятность связи кардиопротективных свойств прекондиционирования с противовоспалительными эффектами.
Для практической кардиоанестезиологии выполненное исследование значимо благодаря разработанной оригинальной методике ДИП, позволившей достигнуть кардиопротекции при протезировании АК, подтвержденной не только лабораторными тестами, но и положительными изменениями в клиническом течении раннего послеоперационного периода.
Методология и методы исследования
Основу работы представляет одноцентровое, проспективное,
рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование применения ДИП при протезировании АК в условиях ИК, выполненное в ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова» министерства здравоохранения Российской Федерации в период с октября 2011 по май 2014 гг.
В соответствии с целью и поставленными задачами в исследование включали
пациентов в возрасте от 50 до 75 лет, подписавших информированное согласие,
которым планировалось оперативное вмешательство по поводу стеноза АК.
Выбранные критерии должны были исключить факторы, угнетающие
кардиопротективные эффекты ДИП, состояния, которые могли маскировать
проявления дистантного прекондиционирования, клинические ситуации,
затрудняющие оценку динамики активности маркеров повреждения миокарда и воспаления. Дизайн исследования предполагал рандомизацию с формированием четырёх групп сравнения – двух основных, в которых ДИП применяли на фоне анестезии севофлураном или пропофолом, и двух контрольных, в них ДИП не использовали, обеспечивали анестезию севофлураном или пропофолом.
Для оценки эффективности кардиопротекции в исследуемых группах на
протяжении двух послеоперационных суток изучали динамику концентрации в
плазме крови маркера повреждения миокарда тропонина-I (TrI) и показателей
центральной гемодинамики. Кроме того, в качестве критериев эффективности ДИП
рассматривали показатели клинического течения интра- и раннего
7 послеоперационного периодов. Влияние ДИП на СВР оценивали на основе изучения динамики концентрации в плазме крови маркеров воспаления.
Положения, выносимые на защиту
-
Дистантное ишемическое прекондиционирование, выполняемое по предложенной методике, обладает кардиопротективным действием при протезировании аортального клапана в условиях искусственного кровообращения.
-
При протезировании аортального клапана в условиях искусственного кровообращения кардиопротективное действие дистантного ишемического прекондиционирования реализуется в случае анестезии на основе севофлурана и не развивается при анестезии на основе пропофола.
-
При протезировании аортального клапана в условиях искусственного кровообращения дистантное ишемическое прекондиционирование не снижает выраженности системной воспалительной реакции.
Степень достоверности и апробация результатов исследования
Достаточное число наблюдений и высокий методологический уровень выполненной работы свидетельствуют о достоверности выводов и рекомендаций, сформулированных в диссертационной работе.
По теме диссертационного исследования опубликовано 19 работ, из которых три - научные статьи, изданные в журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ для публикации основных результатов диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук. Получен патент на изобретение № 2538044 «Способ защиты миокарда во время протезирования аортального клапана в условиях искусственного кровообращения».
Результаты работы доложены и обсуждены на: XIII (Санкт-Петербург, 2012), XIV (Казань, 2014), XV (Москва, 2016) съездах Федерации анестезиологов и реаниматологов России, V Беломорском симпозиуме (Архангельск, 2013), 28-ой ежегодной конференции Европейской ассоциации кардиоторакальных анестезиологов (Барселона, 2013).
Предложенный оригинальный протокол ДИП применяется в клинической
практике отделений анестезиологии ФГБУ «Национальный медицинский
исследовательский центр им. В. А. Алмазова». Полученные теоретические и практические результаты используются в учебном процессе кафедры анестезиологии и реаниматологии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр им. В. А. Алмазова». Работа прошла апробацию на заседании проблемной комиссии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр им. В. А. Алмазова».
Участие автора в получении результатов исследования
Для выполнения работы автор непосредственно участвовал в составлении дизайна исследования, отборе и обследовании больных, подготовке к оперативному вмешательству, в проведении методики ДИП и последующего анестезиологического пособия. Проводил наблюдение в раннем послеоперационном периоде. Автор самостоятельно выполнил статистический анализ данных и интерпретацию полученных результатов.
Объём и структура диссертационной работы
Диссертационная работа состоит из введения, трех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 138 страницах, содержит 22 таблицы и 22 рисунка. Библиографический указатель включает 228 источников, из них 13 отечественных и 215 – зарубежных авторов.
Механизмы кардиопротективного эффекта ишемического прекондиционирования
Участие протеинкиназы С в кардиопротекции предполагает активацию (открытие) АТФ-зависимых калиевых каналов. АТФ-зависимые калиевые каналы являются частью как сарколеммы миоцитов, так и мембраны митохондрий (митохондриальные АТФ-зависимые калиевые каналы). АТФ-зависимые калиевые каналы могут быть блокированы (закрыты), например, глибенкламидом, полностью нивелирующим эффекты ДИП в эксперименте (Geshi E. et al., 1999), или активированы (открыты) протеинкиназой С, что обеспечивает кардиопротективный эффект ишемического прекондиционирования за счет гиперполяризации мембран, укорочения длительности потенциала действия, снижения поступления кальция в клетку (Testai L. et al., 2007).
Эффектором кардиопротекции на этапе реперфузионного периода повреждения миокарда является неспецифическая митохондриальная пора (Juhaszova M. et al., 2004). Закрытие митохондриальной поры происходит посредством биохимического каскада, инициируемого ишемическими эпизодами. Закрытие поры предотвращает фатальный рост проницаемости мембраны митохондрий во время летального реперфузионного повреждения (Murphy E. et al., 2007). В отсутствии ишемического пре- или посткондиционирования открытие митохондриальных пор увеличивает проницаемость мембраны митохондрий, что приводит к разобщению процессов окисления и фосфорилирования и разрушению митохондрий, а впоследствии и кардиомиоцитов (Juhaszova M. et al., 2004; Murphy E. et al., 2007).
Инициируемый ишемическим прекондиционированием механизм закрытия митохондриальных пор запускается выбросом биологически-активных веществ (аденозина, брадикинина, катехоламинов) и последующим их взаимодействием с рецепторами мембраны кардиомиоцитов. Внутриклеточный этап предполагает активизацию протеинкиназ (С и В, тирозинкиназы, митоген-активированных протеинкиназ), ингибирующих посредством фосфорилирования гликоген синтетазу-киназу 3-бета (ГСК-3), что обеспечивает удержание митохондриальной поры в закрытом состоянии (Bolli R. еt al., 1998; Stein A.B. et al., 2004). Современные взгляды на инициируемый ДИП киназный сигнальный путь представлены на Рисунке 1.1
Отдельного внимания заслуживает рассмотрение участия протеинкиназы С в процессе прекондиционирования, что было доказано в первых экспериментальных работах, обнаруживших каскад биохимических реакций ишемического прекондиционирования (ИП) (Ytrehus K. et al., 1994; Simkhovich B.Z. et al., 1998). Эксперты в области органопротекции интерпретируют динамику активности протеинкиназы как маркер процесса прекондиционирования. Экспериментальное и клиническое изучение активности протеинкиназ было выполнено во время фармакологического прекондиционирования (Geshi E. et al., 1999; Teoh L.K. et al., 2002; Testai L. et al., 2007; Suleiman M.S. et al., 2008), но работ по изучению активности протеинкиназы С при ДИП на сегодняшний день нет.
Рассмотренный механизм кардиопротекции характерен для ранней фазы ишемического прекондиционирования, продолжительность которой варьирует от 5 до 180 минут, непосредственно следующих за короткими закаливающими эпизодами. Это наиболее эффективный период кардиопротекции, обеспечивающий сокращение зоны некроза на 65 – 80% (Bolli R. et al., 1998; Stein A.B. et al., 2004). Вслед за обозначенным временным отрезком следует интервал времени, в среднем составляющий 9 часов (от третьего до двенадцатого, следующих за закаливанием часов), в течение которых кардиопротективный эффект ишемического прекондиционирования исчезает. Интересно, что спустя 12 часов после реализации протокола ишемического прекондиционирования наступает вторая фаза (второе окно) эффективного кардиопротективного действия ИП, длящаяся до конца третьих суток (Bolli R. et al., 1998; Stein A.B. et al., 2004).
Особенностью этого периода является уменьшение размера инфаркта лишь на 35 – 45% и иной, чем свойственный первой, непосредственно следующей за ишемическими эпизодами, фазе механизм, обусловленный активацией белкового синтеза или модификацией функциональной активности белков на посттрансляционном уровне (причина отсроченного характера кардиопротекции). Этот механизм проявляется повышением активности супероксиддисмутазы, циклооксигеназы, NO-синтазы, белка теплового шока HSP72 - стресс-индуцированных цитопротективных протеинов (Stein A.B. et al., 2004).
Обозначая существующие представления о фазности кардиопротекторного действия ДИП, следует упомянуть о теории противовоспалительного механизма ДИП. Несколькими исследовательскими коллективами в период с 2001 по 2004 гг.. было изучено повреждающее влияние эндотелиальной дисфункции и нейтрофильной инфильтрации, сопровождающих ишемию-реперфузию (Kharbanda R.K. et al., 2004; Cheung M.M. et al., 2006), которые описали предотвращение тремя пятиминутными эпизодами ишемии, возникновения глубокой устойчивой эндотелиальной дисфункции и активации нейтрофилов, связанных с использованием ИК. I. Konstantinov с коллегами посредством проточной цитометрии проверили гипотезу о том, что ДИП модифицирует воспалительную транскрипцию генов в организме человека и подавляет экспрессию лейкоцитарных генов, кодирующих белки, участвующие в синтезе цитокинов, хемотаксисе, адгезии и миграции белых кровяных телец (лейкоцитов). Подавление экспрессии было отмечено как в течение первой (15 мин), так и в течение второй (24 ч) кардиопротективных фаз ИП (Bolli R. et al., 1998; Stein A.B. et al., 2004).
В 2004, 2009 гг. появились публикации, содержащие сведения о возможном нейрогенном механизме реализации эффектов прекондиционирования, известном как «нейрогенная теория прекондиционирования». Основой нейрогенной теории стали исследования X. Ren, в ходе выполнения которых было обнаружено кардиопротективное действие возбуждения нейронов задних рогов спинного мозга после неишемической хирургической травмы (разреза передней брюшной стенки) или нанесения на кожу живота капсаицина, вызывающего активацию С-волокон с последующим высвобождением из них субстанции P (Ren X. et al., 2004).
Критерии включения и невключения в исследование
Для включения в исследование рассматривались все пациенты, которым планировалось изолированное протезирование АК в условиях ИК. Были определены следующие критерии включения.
1. Наличие подписанного пациентом информированного согласия.
2. Возраст от 50 до 75 лет.
3. Вмешательство на сердце в условиях ИК по поводу стеноза АК.
В соответствии с поставленной целью был разработан дизайн исследования, обладающий высокой чувствительностью к кардиопротективным эффектам ДИП. Для этого мы попытались учесть известные факторы, влияющие на ишемическое прекондиционирование и исключить в исследуемых группах причины угнетения процессов кардиопротекции. Реализация этого подхода потребовала определить следующие критерии невключения.
1. Сахарный диабет I и II типов. Это патологическое состояние было выбрано в качестве критерия невключения вследствие известного угнетающего воздействия на кардиопротекцию (см. Раздел 1.6.2). Кроме того, противодиабетические препараты группы сульфонилмочевины ингибируют ишемическое прекондиционирование путем блокирования АТФ-зависимых калиевых каналов, активация которых считается заключительным звеном прекондиционирования.
2. Гемодинамически значимое повреждение коронарных артерий, подтвержденное при коронароангиографии. Этот критерий невключения был выбран, поскольку мы полагали, что у пациентов с ИБС приступы стенокардии могут рассматриваться как аналоги локального ишемического прекондиционирования (см. Раздел 1.6.1), которое по своей кардиопротективной эффективности превосходит ДИП и способно маскировать его защитные проявления.
3. Фракция выброса левого желудочка менее 40%.
4. Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) IV функционально класса (ФК) по классификации NYHA.
5. Сочетание протезирования АК с вмешательствами на других клапанах, а также иные причины интраоперационной вентрикуло- или атриотомии. Этот критерий был выбран ввиду того, что при данных обстоятельствах происходит закономерное повышение активности маркеров повреждения миокарда, вне зависимости от эффективности методов кардиопротекции.
6. Инфекционные процессы в активной фазе.
7. Прием глюкокортикостероидов.
Шестой и седьмой критерии должны были предупредить включение пациентов с исходно измененным системным воспалительным ответом. Это было важно вследствие того, что одной из задач исследования было изучение противовоспалительных эффектов ДИП.
8. Нарушение артериального кровоснабжения нижних конечностей выше I cт. (по А.В. Покровскому, 1978).
9. Нарушение венозного кровообращения нижних конечностей, включая варикозную болезнь.
Восьмой и девятый критерии были определены из соображений обеспечения безопасности предложенной нами оригинальной методики ДИП.
10. Пароксизмальная или постоянная форма фибрилляции предсердий.
11. Нарушения мозгового кровообращения в анамнезе. Десятый и одиннадцатый критерии невключения были направлены на повышение качества оценки кардиопротективных эффектов и показателей клинического течения раннего послеоперационного периода.
Влияние дистантного ишемического прекондиционирования на показатели гемодинамики
Анализ показателей центральной гемодинамики выявил статистически значимое увеличение производительности сердца в сравнении с исходными данными уже через 15 минут после ИК, как в группе ДИП, так и в контрольной группе. В соответствии с материалами, представленными на Рисунке 3.2, на протяжении 12 часов после отключения аппарата ИК в обеих группах величины СИ были достоверно выше исходных значений.
После протезирования АК и отключения аппарата ИК наблюдалось закономерное снижение ИОПСС в сравнении с исходными значениями этого показателя (Рисунок 3.3). Более низкие показатели ИОПСС сохранялись на протяжении 12 часов после прекращения ИК, как у пациентов группы ДИП, так и у представителей контрольной группы.
Проведенный нами анализ не выявил каких-либо различий между группами в показателях гемодинамики большого круга кровообращения на всех этапах исследования. Как следует из материалов, представленных в Таблице 3.4 и Рисунках 3.2 и 3.3, применение ДИП не приводило к увеличению производительности сердца или изменениям в ИОПСС.
Исследование показателей гемодинамики малого круга кровообращения выявило статистически значимое увеличение среднего давления в легочной артерии (ДЛАср.) и ДЗЛА после отключения аппарата ИК в сравнении с исходными данными (Таблица 3.5). Превышение показателей ДЛАср. и ДЗЛА над исходными сохранялось через 6 часов и 12 часов после отключения ИК и было характерно как для группы ДИП, так и для контрольной группы. По нашему мнению, эти изменения были связаны с принятой в ФГБУ «СЗФМИЦ им. В.А. Алмазова» тактикой управления центральной гемодинамикой при кардиохирургических вмешательствах. Во время операции и в раннем послеоперационном периоде анестезиологи-реаниматологи стремились обеспечить оптимальный уровень преднагрузки левого желудочка, что требовало назначения инфузионной терапии для поддержания целевого значения ДЗЛА около 12 мм. рт. ст. С этим же обстоятельством связано увеличение ДЛАср. и ЦВД в раннем послеоперационном периоде у пациентов обеих групп.
Выполненное исследование выявило статистически значимое снижение ЛСС после протезирования АК как в основной, так и в контрольной группах. Причиной обнаруженного снижения сопротивления малого круга могло быть увеличение производительности сердца с закономерным ростом транспульмонального кровотока и пассивным увеличением просвета эластичного сосудистого русла легких.
Мы не обнаружили влияния ДИП на состояние гемодинамики малого круга кровообращения. Данные, приведенные в Таблице 3.5, свидетельствуют о том, что на всех этапах исследования отсутствовали статистически значимые различия между группами ДИП и контроля в величинах ДЛАср., ДЗЛА и ЛСС.
Выполненные исследования гемодинамики выявили хорошо известные последствия протезирования АК у пациентов с тяжелыми аортальными стенозами: увеличение производительности сердца и снижение периферического сосудистого сопротивления. Мы не обнаружили влияния кардиопротективных эффектов ДИП на гемодинамические показатели. Вероятно, это было связано с тем, что само по себе протезирование аортального клапана с последующим значительным снижением постнагрузки левого желудочка, является более мощным фактором, влияющим на производительность сердца, чем кардиопротективные эффекты ДИП.
Влияние использованного метода анестезии на динамику концентрации маркеров системной воспалительной реакции при применении дистантного ишемического прекондиционирования
Обнаруженное нами влияние метода анестезии на кардиопротективные эффекты ДИП, описанное в разделе 3.3, позволило предположить возможность воздействия метода анестезии и на про- или противовоспалительные свойства ишемического прекондиционирования. Для проверки этой гипотезы мы провели анализ динамики концентрации маркеров воспалительного ответа в группах с использованными различными методами анестезии – ДИП проп., Контроль проп., ДИП сев. и Контроль сев. Формирование этих групп и их характеристика были представлены в Разделе 2.1.3 и Разделе 3.3.
При использовании анестезии на основе севофлурана динамика концентрации ИЛ-6 указала на развитие системной воспалительной реакции во время операции и в раннем послеоперационном периоде. Было обнаружено статистически значимое превышение концентрации ИЛ-6 над исходными значениями через 30 минут после прекращения ИК, а также в точках 6, 12, 24 и 48 часов как в группе ДИП сев., так и в группе Контроль сев. (Рисунок 3.9). Максимальное значение концентрации ИЛ-6 в указанных группах было отмечено в точке 6 часов. Как следует из материалов, представленных в Таблице 3.18, при межгрупповом сравнении значений концентрации ИЛ-6 достоверных различий не было обнаружено ни на одном из этапов исследования.
Исследование динамики концентрации ИЛ-8 при использовании анестезии на основе севофлурана указывало на развитие системной воспалительной реакции во время оперативного вмешательства. Статистически значимое превышение концентрации ИЛ-8 над исходными значениями обнаружено как в группе ДИП сев., так и в группе Контроль сев. через 30 минут после прекращения ИК (Рисунок 3.10). Сравнение показателей концентрации ИЛ-8 между группами ДИП сев. и Контроль сев. выявило достоверно более высокие значения в точке 24 часа при выполнении ишемического прекондиционирования (Рисунок 3.10, Таблица 3.18).
Изменение концентрации СРБ указывало на развитие системной воспалительной реакции в послеоперационном периоде вмешательств, выполненных в условиях анестезии на основе севофлурана (Рисунок 3.11). Было обнаружено статистически значимое увеличение концентрации СРБ в сравнении с исходным уровнем в точках 12, 24 и 48 часов как в группе ДИП сев., так и в группе Контроль сев. Максимальная концентрация СРБ в указанных группах была отмечена в точке 48 часов. При сравнительном анализе показателей концентрации СРБ между группами ДИП сев. и Контроль сев. не было выявлено достоверных различий ни на одном из этапов исследования (Таблица 3.18).
Таким образом, выполненные исследования показали, что применение ДИП на фоне анестезии севофлураном не приводило к снижению выраженности системной воспалительной реакции. Более того, обнаруженные тенденция к превышению концентрации ИЛ-6 и более высокая концентрация ИЛ-8 в точке 24 часа указывали на преобладание проявлений системной воспалительной реакции при выполнении ДИП.
На фоне анестезии пропофолом отмечалось увеличение концентрации ИЛ-6 в интра- и раннем послеоперационном периодах (Рисунок 3.12). Мы обнаружили достоверное превышение концентрации ИЛ-6 над исходными значениями через 30 минут после прекращения ИК, а также в точках 6, 12, 24 и 48 часов как в группе ДИП проп., так и в группе Контроль проп. Максимальное значение концентрации ИЛ-6 в обеих группах было отмечено в точке 6 часов. При межгрупповом сравнении значений концентрации ИЛ-6 статистически значимых различий обнаружено не было ни на одном из этапов исследования (Таблица 3.19).При исследовании динамики концентрации ИЛ-8 в интра- и раннем послеоперационном периоде вмешательств, выполненных на фоне анестезии пропофолом мы обнаружили статистически значимое превышение концентрации ИЛ-8 над исходными значениями через 30 минут после прекращения ИК как в группе ДИП проп., так и в группе Контроль проп. (Рисунок 3.13). Сравнение показателей концентрации ИЛ-8 между указанными группами не выявило достоверных различий ни на одном из этапов исследования (Таблица 3.13).При изучении изменений концентрации СРБ в случаях применения анестезии пропофолом было выявлено статистически значимое увеличение концентрации в сравнении с исходным уровнем в точках 12, 24 и 48 часов как в группе ДИП проп., так и в группе Контроль проп. (Рисунок 3.14). Максимальная концентрация СРБ в обеих группах была отмечена в точке 48 часов. Проведенный анализ не выявил различий между группами ДИП проп. и Контроль проп. в концентрации СРБ ни на одном из этапов исследования (Таблица 3.19).
Проведенное исследование не выявило каких-либо влияний ДИП на динамику концентрации маркеров системной воспалительной реакции в случаях использования анестезии пропофолом.