Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Современное представление о органно-системных нарушениях при сепсисе и септическом шоке (обзор литературы) 12
1.1. Актуальность проблемы сепсиса 12
1.2. Мониторинг органной дисфункции 14
1.3. Органная дисфункция при сепсисе 15
1.4. Биомаркеры сепсиса 26
1.4.1 Биомаркеры не ассоциированные с коагулопатией 26
1.4.2 Биомаркеры ассоциированные с коагулопатией 30
1.5. Заместительная терапия антитромбином 32
1.6. Стандартные подходы исследования клинических исходов у пациентов с сепсисом 34
Глава 2. Материал и методы исследования 36
2.1. Общая характеристика больных 36
2.2. Методы исследования 38
2.3. Статистический анализ 45
Глава 3. Установление предиктора неблагоприятного исхода и эффективность применения заместительной терапии антитромбином при его недостаточности у пациентов с сепсисом и септическим шоком (результаты исследований) 48
3.1. Анализ динамики лабораторных показателей в контрольных точках исследования 48
3.2. Анализ показателей композитного исхода 55
Заключение 62
Выводы 67
Практические рекомендации 68
Перспективы дальнейшей разработки темы 69
Список сокращений 70
Список литературы 71
- Органная дисфункция при сепсисе
- Стандартные подходы исследования клинических исходов у пациентов с сепсисом
- Анализ динамики лабораторных показателей в контрольных точках исследования
- Анализ показателей композитного исхода
Органная дисфункция при сепсисе
Развитие сепсиса характеризуется, как нерегулируемой реакцией организма на инфекцию, так и иммуносупрессией [200]. Последствия этого каскадного процесса приводят к клеточной дисфункции и в конечном итоге к дисфункции и отказу органов. Знание патофизиологических процессов, происходящих при сепсис-ассоциированной дисфункции органов может помочь в оптимизации ведения пациентов и послужить ценной информацией для разработки новых методов лечения. Патологические процессы, инициирующие, вызванную сепсисом органную дисфункцию, акцентированы на нарушениях микроциркуляции и клеточных изменениях в органах [166]. Дизрегуляция клеточной функции, включающая митохондриальную дисфункцию [122] и программирование механизмов гибели клеток (апоптоз, NETosis /образование внеклеточной ловушки нейтрофилов/ и пироптоз), провоцирует дисфункцию органов [102, 125].
При сепсисе может быть поражена любая система органов. В клинической практике принято оценивать шесть систем: сердечно-сосудистую, респираторную, почечную, гемостатическую, печеночную и неврологическую. Изменения в каждой из них могут варьироваться от легкой дисфункции до полной недостаточности органа. Орган может претерпеть дисфункцию, но это не означает, что она необратима. По этой причине ведутся споры, к примеру, об использовании термина «острое повреждение почек» (ОПП) в качестве альтернативы «острой почечной недостаточности». Многие клиницисты предпочитают использовать термины «почечная дисфункция» в более легких случаях и «почечная недостаточность» в более тяжелых случаях [39].
Важно отметить, что дисфункция одного органа встречается редко, отчасти из-за наличия сопряженности функций органов и систем - «взаимосвязи между органами и системами», поэтому дисфункция одного органа приводит к повреждению другого. При сепсисе функции нескольких систем органов обычно нарушаются одновременно [45]. Число вовлеченных в патологический процесс органов напрямую коррелируют с летальностью: чем больше их скомпрометировано, тем выше летальность. Для объективной количественной оценки дисфункции органов предложено использовать шкалу SOFA [203].
Цель выработки критериев диагностики заключатся в том, чтобы с их помощью можно было идентифицировать однородную группу пациентов со сходной патофизиологией и клиническими характеристиками, для проведения специальных лечебных мероприятий [63, 119]. Для достижения этих целей диагностические критерии (тесты) должны соответствовать следующим трем условиям: быть легкодоступными и простыми в использовании; обеспечивать точность диагностики и иметь прогностическую ценность. Новое понимание определения сепсиса, как процесса полиорганной дисфункции (SSC – III, 2016) [204], пред наукой и практикой ставит новую задачу - найти новые маркеры, объективно отражающие единства патофизиологических механизмов воспалительного процесса при сепсисе, обеспечивающие высокую специфичность и чувствительность диагностики динамики заболевания.
Сердечно-сосудистая дисфункция. Артериальная гипотензия является наиболее распространенным следствием сердечно-сосудистой дисфункции у пациентов с сепсисом. Основными факторами, влияющими на развитие артериальной гипотензии, являются: гиповолемия, снижение тонуса сосудов и депрессия сократимости миокарда с глобальным снижением фракции выброса левого и правого желудочков [158]. При сепсисе возникает феномен распределительной (дистрибутивной) сердечно-сосудистой дисфункции, что приводит к дистрибутивному шоку. В основе дистрибутивного шока лежит снижение системного сосудистого сопротивления. Как правило, в начальных стадиях шока сердечный выброс остаётся высоким, но может снижаться в результате сепсис-ассоциированной депрессии миокарда [65]. В клинической картине пациентов с сепсис-ассоциированной сердечно-сосудистой дисфункцией прослеживается два основных момента: отсутствие эффекта от инфузионной терапии с целью восполнения сосудистого русла и низкое насыщение венозной крови кислородом (ScvO2), что отражает несоответствие между транспортом кислорода и его потреблением тканями [27].
Индуцированная депрессия сократимости миокарда возникает в результате прямого токсического действия медиаторов сепсиса на кардиомиоциты [158]. Лечение гипотензии и нарушения перфузии тканей, в отсутствии эффекта от инфузионной терапии, проводится вазопрессорными и инотропными препаратами (норадреналин, вазопрессин, добутамин). Степень тяжести дисфункции может быть определена концентрацией и скоростью вводимых вазопрессоров по шкале VIScore (Vasoactive Inotropes Score). Расчет проводится по максимальному значению скорости инфузии симпатомиметиков (добутамин (мкг/кг/мин) + норадреналин [(мкг/кг/мин) х 100]) [44]. Нарушение клеточного метаболизма отражается повышением уровня лактата в крови, до значений 2,2 ммоль/л. Состояние, при котором требуется введение вазопрессоров для поддержания минимального среднего артериального давления (65 мм рт. ст), несмотря на адекватное восполнение объёма циркулирующей крови и уровень лактата в крови более 2,2 ммоль/л – рассматривается как септический шок [204]. Системные нарушения кровообращения достаточно легко выявляются. Микроциркуляторные нарушения [166] могут сохраняться и после восстановления системного кровотока [157]. В сепсис-ассоциированную микроциркуляторную дисфункцию вовлечены различные патофизиологические механизмы, включая прямые эффекты воздействия циркулирующих медиаторов воспаления и эндотоксинов, вазодилатация, отеки и микротромбозы [65, 166, 179, 181]54.
Дыхательная дисфункция. После первоначального описания острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), сделанного Ashbaugh et al [73] в 1967 году, было предложено несколько определений, которые были дополнены Bernard G.R. et al. 1994г. и использовались до публикации «Acute Respiratory Distress Syndrome: The Berlin Definition» в JAMA, 20 июня 2012 году [74]. В соответствии с результатами работы Берлинской согласительной комиссии определены критерии ОРДС:
1. Временной: возникновение синдрома в пределах недели от момента воздействия возможного причинного фактора (новые симптомы или усугубление симптомов поражения легких).
2. Визуализация: рентгенографические двусторонние затемнения, которые нельзя объяснить выпотом, ателектазом, узлами. Предпочтительнее компьютерная томография органов грудной клетки.
3. Механизм отёка: респираторная недостаточность не объясняется полностью сердечной недостаточностью или избытком жидкости; требуется дополнительное исследование (Эхо-КГ) для исключения гидростатического отека, если нет факторов риска ОРДС.
4. Нарушение оксигенации (гипоксемия):
4.1. Легкая: 200 мм рт. ст. PaO2/FiO2 = 300 при ПДКВ или CPAP = 5 см вод. ст.
4.2. Умеренная: 100 мм рт. ст. PaO2/FiO2 = 200 при ПДКВ или CPAP =5 см вод. ст.
4.3. Тяжелая: PaO2/FiO2 = 100 при ПДКВ или CPAP = 5 см вод. ст. [74]. ОРДС характеризуется диффузным повреждением эпителия альвеол и эндотелия микроциркуляторного, русла связанным с увеличением проницаемости аэрогематического барьера, венозным полнокровием и тромбозом сосудов. Гипоксемия является ведущим признаком легочной дисфункции у пациентов с сепсисом.
Активированные нейтрофилы и макрофаги, находящиеся в легочном интерстиции и альвеолах, играют важную роль в воспалительном процессе, секретируя сериновые протеазы, катепсины и металлопротеиназы. Матричные металлопротеиназы представляют собой семейство цинкозависимых эндопептидаз, вовлеченных в ремоделирование внеклеточного матрикса и ответ организма на инвазию патогена. Активность матричных металлопротеиназ находится под контролем провоспалительных цитокинов и ингибиторов матричных металлопротеиназ, такими как тканевые ингибиторы матричных металлопротеиназ, которые впоследствии влияют на продукцию провоспалительных цитокинов IL-1 и IL-6, уровень которых коррелирует с тяжестью заболевания и летальностью [135].
Одним из ведущих патофизиологических механизмов ОРДС при сепсисе выступает нарушение микроциркуляторной гемодинамики с картиной тромбоза сосудистого русла [27].
Стандартные подходы исследования клинических исходов у пациентов с сепсисом
В Европе в 2015 году Jammer I. et al. (European Society of Anaesthesiology (ESA) and the European Society of Intensive Care Medicine (ESICM)) созданы стандарты для определения и использования критериев оценки результатов в клинических исследованиях в периоперационной медицине [61, 192]. Ценность любого клинического исследования главным образом зависит от использования четко определенных критериев оценки результатов, которые должны отражать состояние пациента как в период заболевания, так и после реконвалесценции.
Временной интервал имеет большое значение в определении критериев оценки результатов. Двадцати восьми - тридцатидневная летальность часто рассматривается как одна из самых важных критериев оценки результата. У пациентов с большей вероятностью могут развиться кратковременные осложнения в течение заболевания, которые могут привести к потере функции органов и/или систем и, возможно, летальному исходу в течение первого полугода/года [105, 108, 138]. В настоящее время нет универсального стандартного подхода к оценке осложнений, как в период заболевания, так и после тяжелого заболевания, качества жизни или долгосрочной выживаемости в клинических исследованиях. Существует явная потребность в сочетании показателей клинических исходов для использования в крупных, прагматических клинических исследованиях. Использование признанных эталонных стандартов поможет улучшить дизайн клинических исследований. Это приведёт к укреплению доказательной базы и улучшению отдаленных результатов после перенесенного заболевания.
Анализ динамики лабораторных показателей в контрольных точках исследования
Для изучения динамики течения сепсиса ретроспективно в исследование были включены 83 пациента с установленным диагнозом «Сепсис» по рекомендациям SEPSIS 3, из них 42 пациента погибли - летальность составила 50,6%. Обе группы пациентов были сравнимы по гендерной принадлежности и возрасту. Также группы пациентов не имели статистически значимого различия по основным оценочным шкалам: APACHE II (шкала оценки острых функциональных расстройств и хронических нарушений состояния, второй редакции) и SOFA (шкала динамической оценки органной недостаточности). Данные представлены в таблице 2.
Включённые в исследование пациенты хирургического и не хирургического профиля, отвечавшие критериям отбора, имели как инфекционные заболевания, так и/или инфекционные осложнения. На рисунке 3 представлено распределение пациентов в зависимости от локализации первичного очага.
Диагноз «сепсис» подтвержден изолятами патогенов, выделенных из крови, в группе выживших в 23,6% случаев, среди которых доминировала грамотрицательная микрофлора (Гр (-) в 57%), а у умерших в 35,3% случаев (Гр (-) в 68%, грибковая инфекция - в 3%).
Анализа данных, полученных в начале исследования, не выявил статистически значимую разницу между сравниваемыми группами, представленными в таблице 3. Далее была проведена проверка статистической значимости изменений, выбранных лабораторных данных в динамике, в качестве независимых предикторов неблагоприятного исхода заболевания методом логистической регрессии. Регрессионный анализ выявил, что статистически значимыми изменениями лабораторных данных, отражающими вероятность неблагоприятного исхода заболевания, обладают только три из них (таблица 4)
Проведённый далее, изображенный на рисунке 4, анализ сравнения ROC -кривых, обнаружил, что показатели ни лейкоцитоза, ни альбумина не продемонстрировали ожидаемую прогностическую значимость в отношении летального исхода.
Для альбумина точка отсечения оказалась 26 г/л, а чувствительность/специфичность - 70%/53%; лейкоциты, не показали ни, достаточной чувствительности, ни специфичности – 56%/66% соответственно. Ни альбумин, ни лейкоциты в первичной точке настоящего исследования не показали ни достаточной чувствительности, ни специфичности, площадь под ROC-кривыми (AUC) составила 0,584 [95% ДИ 0,468-0,693] р=0,2 и 0,555 [95% ДИ 0,44-0,67] р=0,4 соответственно. Однако обращает внимание, тот факт, что тест на прокальцитонин (рисунок 5) на начало исследования, обладал высокой чувствительностью - 90%, но низкой специфичностью - 48%, при точке отсечения 16,2 нг/мл, несмотря на то, что площадь под ROC-кривой (AUC) составила 0,634 [95% ДИ 0,52-0,74] р=0,03 и по экспертной шкале AUC оценивалось как среднее (0,6-0,7) качество теста.
Как видно из таблицы 5, на пятые сутки от начала заболевания, на втором этапе исследования межгрупповое сравнение выявило новые группы данных, получивших статистически значимое различие. Таковыми стали: SOFA, альбумин, СРБ и антитромбин.
Cравнение ROC-кривых фибриногена и антитромбина в конечной точке исследования показало различие между площадями AUC (Area Under Curve), которое составило 0,337 [95% CI 0,154 - 0,520], при P = 0,0003, где площадь под кривой фибриногена составила AUC - 0,508 (неудовлетворительное качество модели), что говорит о неудовлетворительной прогностической значимости, а AUC антитромбина 0,856 (очень хорошее качество модели (0,8-0,9)), что подтвердило наше предположение о высокой значимости теста с активностью антитромбина. С точкой отсечения в 61% данный тест продемонстрировал соотношение чувствительности и специфичности 79% и 88% (рисунок 7).
Анализ показателей композитного исхода
На втором этапе нашей работы, ориентируясь на полученные результаты, нами была предпринята попытка оценить влияние ранней целевой терапии недостаточности АТ на клинические исходы в той же группе пациентов. Проведено проспективно-ретроспективное когортное исследование.
Обследовано и пролечено 137 пациентов с сепсисом. Контрольная группа (терапия антитромбином не проводилась) была сформирована на основании анализа медицинских карт пациентов с сепсисом, проходивших лечение в нашем учреждении в период с 01.2013г. по 12.2017г. В критерии не включения во второй этап исследования дополнительно был определен уровень активности антитромбина 61%. Из 83 пациентов - 33 пациента не ответили данным условиям и были не включены в исследование. Таким образом, в качестве контрольной группы в исследование включены 50 пациентов.
Исследуемую группу (пациенты с уровнем активности антитромбина менее 61% вводили антитромбин) набирали проспективно с 01.2016г. по 12.2018г. Из 54 исследуемых пациентов с сепсисом 4 пациента отвечали критериям исключения и 10 пациентов - критериям не включения. Таким образом, исследуемая группа составила 40 пациентов, отвечавших всем требованиям настоящего исследования.
Исследуемая и контрольная группы пациентов были сравнимы по гендерному – мужчины р=0,9, возрастному р=0,8 признакам и активности антитромбина р=0,7, а также наличию в анамнезе следующих заболеваний: нарушение ритма сердца р=0,62, ишемическая болезнь сердца р=0,6, сердечная недостаточность (не зависимо от функционального класса) р=0,97 и хронической болезнью почек (без указания стадии) р=0,84 в исследуемой и контрольной группах соответственно, таблица 7.
Таким образом, проведенное сравнение, позволяет считать выделенные группы сравнимыми, а результаты проведенного исследования корректными. Заместительная терапия антитромбином значимо не повысила шансов на благоприятный исход при сепсисе OR 1,20 [95% CI 0,49 - 2,94] при p=0,84; и не повлияла на композитный исход в исследуемой группе: U-критерий Манна-Уитни не показал статистически значимой разницы по композитному исходу, в 28-дневном периоде, между исследуемой и контрольной группами 2,5 [1,0-5,0] и 4,0 [2,0-5,0] р=0,12 рисунок 8.
Применение заместительной терапии антитромбином обозначило тенденцию к снижению риска развития и других неблагоприятных событий у пациентов на 28-е сутки от начала заболевания, но они оказались статистически не значимыми: ОНМК – OR 1,21 [95% CI 0,19 - 7,63] при р=0,84, ОРДС – OR 0,7 [95% CI 0,31 -1,61] при р= 0,41. Острой печеночной недостаточности в виде повышении уровня общего билирубина ( 51,3 мкмоль/л) – OR 0,91 [95% CI 0,36 – 2,27] при р= 0,84. Впервые возникшей аритмии – OR 1,22 [95% CI 0,53 - 2,81] при р=0,64, эпизодов ишемии миокарда – OR 1,37 [95% CI 0,32 - 6,12] при р=0,68; ОСН – OR 1,71 [95% CI 0,65 - 4,51] при р=0,28; инфаркта миокарда - OR 1,63 [95% CI 0,14 - 18,6] при р=0,69 и «нефатальной остановки сердца» - OR 1,21 [95% CI 0,19 – 7,63] при р=0,84, таблица 8. Через полгода после выписки из стационара, картина значительно не изменилась. 180-дневная летальность составила в исследуемой группе 47,5%, в контрольной 52% (р=0,7). Таким образом, заместительная терапия антитромбином не повышает шансы на благоприятный исход при сепсисе: OR1,20 [95% CI 0,52 -2,75] при р=0,67.
Анализ сопоставленных данных композитного исхода, как показано в таблице 9, составил 2,35 (2,0 [1,0-4,0]) и 3,0 (3,0 [1,0-5,0]) баллов соответственно, из расчёта на одного пациента в исследуемой и контрольной группах р=0,13 (Рисунок 9).
За весь период лечения в стационаре и в течение полугода после выписки пациентов исследуемой группы из стационара, значимо не снизились шансы возникновения таких осложнений, как впервые возникшая аритмия OR 1,27 [95% CI 0,55 - 2,93] при р=0,57, эпизоды стенокардии OR 2,49 [95% CI 0,5 - 3,28] при р=0,6; сердечной недостаточности, без учета функционального класса OR 1,33 [95% CI 0,57 - 3,11] при р=0,5; инфаркт миокарда OR 1,53 [95% CI 0,47 - 5,01] при р=0,47; «нефатальной остановки сердца» OR 1,07 [95% CI 0,23 - 5,10] при р=0,93.
Не отмечено значимого снижения респираторных осложнений в виде пневмонии OR 1,99 [95% CI 0,86 – 4,64] при р=0,11 и печеночной недостаточности OR 0,91 [95% CI 0,36 – 2,27] при р=0,84 у пациентов исследуемой группы. Заместительная терапия АТ не снизила также и риск развития такого тяжёлого осложнения как ОНМК у пациентов исследуемой группы OR 1,62 [95% CI 0,45 -5,84] при р=0,46.
Однако, на 28-сутки от начала заболевания стало очевидно, что потребность пациентов в заместительной почечной терапии в исследуемой группе значительно снизилась OR 2,92 [95% CI 1,02 - 8,31] при р=0,045 по сравнению с контрольной группой, 15% и 34% соответственно. Через полгода после выписки из стационара количество пациентов, получавших заместительную терапию, составило 2,5% в исследуемой и 18% контрольной группах (p=0,046). Таким образом, заместительная терапия антитромбином снизила потребность пациентов в проведении заместительной почечной терапии в OR 8,56 [95% CI 1,04 - 70,76] при р=0,046 (рисунок 11).