Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 14
1.1 Современные аспекты мониторинга гемодинамики 14
1.2 Динамические тесты и параметры оценки чувствительности к инфузионной нагрузке 19
1.3 Структура и физиология сосудистого эндотелия и эндотелиального гликокаликса 28
1.4 Повреждение эндотелия и гликокаликса при септическом шоке 31
1.5 Повреждение эндотелия и гликокаликса при кардиохирургических вмешательствах с искусственным кровообращением 36
Глава 2. Материалы и методы исследования 40
2.1 Обследованные группы больных 40
2.1.1 Исследование динамических тестов для оценки восприимчивости к инфузионной нагрузке и компонентов эндотелиального гликокаликса у пациентов с септическим шоком 41
2.1.2 Исследование динамических тестов для оценки восприимчивости к инфузионной нагрузке и взаимосвязи эндотелиального гликокаликса с гемодинамикой и метаболизмом у пациентов при кардиохирургических операциях с искусственным кровообращением 41
2.2 Методы и протокол исследований 42
2.2.1 Исследование динамических тестов для оценки восприимчивости к инфузионной нагрузке и компонентов эндотелиального гликокаликса у пациентов с септическим шоком 42
2.2.2 Исследование динамических тестов для оценки восприимчивости к инфузионной нагрузке и взаимосвязи эндотелиального гликокаликса с гемодинамикой и метаболизмом у пациентов при кардиохирургических операциях с искусственным кровообращением 48
2.3 Статистический анализ данных 52
Глава 3. Результаты исследования 53
3.1 Исследование динамических тестов для оценки восприимчивости к инфузионной нагрузке и компонентов эндотелиального гликокаликса у пациентов с септическим шоком 53
3.2 Исследование динамических тестов для оценки восприимчивости к инфузионной нагрузке и взаимосвязи эндотелиального гликокаликса с гемодинамикой и метаболизмом у пациентов при кардиохирургических операциях с искусственным кровообращением 69
Глава 4. Обсуждение полученных результатов 78
4.1 Исследование динамических тестов для оценки восприимчивости к инфузионной нагрузке у пациентов с септическим шоком и при кардиохирургических вмешательствах с искусственным кровообращение 78
4.2 Исследование компонентов эндотелиального гликокаликса у пациентов с септическим шоком и при кардиохирургических операциях с искусственным кровообращением 86
Заключение 93
Выводы 105
Практические рекомендации 107
Список использованных сокращений 108
Список литературы 111
- Современные аспекты мониторинга гемодинамики
- Повреждение эндотелия и гликокаликса при кардиохирургических вмешательствах с искусственным кровообращением
- Исследование динамических тестов для оценки восприимчивости к инфузионной нагрузке и компонентов эндотелиального гликокаликса у пациентов с септическим шоком
- Исследование компонентов эндотелиального гликокаликса у пациентов с септическим шоком и при кардиохирургических операциях с искусственным кровообращением
Современные аспекты мониторинга гемодинамики
В настоящее время для мониторинга cистемы кровообращения рекомендуется использовать динамический, или функциональный подход [40, 127, 128]. При интерпретации динамических параметров оценивается ответ сердца на циклические внутренние (например, вентиляция легких) или обратимые внешние (функциональные тесты) воздействия. Как принудительное дыхание на фоне вентиляции с ПДКВ, так и спонтанная дыхательная активность ведут к циклическому изменению условий пред- и постнагрузки, что обозначается как кардиореспираторные взаимодействия. Зависимость функции сердца от преднагрузки может оцениваться при помощи тестов, обратимо изменяющих условия заполнения камер сердца, например, за счет поднятия ног пациента [6].
Для оценки кардиореспираторных взаимодействий применяются такие тесты как вариабельность систолического давления, ударного объема, пульсового давления, индекс динамической артериальной эластичности, индекс растяжимости нижней полой или яремной вен, индекс коллабирования верхней полой вены, окклюзионный тест в конце выдоха, тесты с повышением ПДКВ и дыхательного объема [6]. Для оценки ответа системы кровообращения на повышение преднагрузки могут быть использованы как необратимые тесты со стандартной или минимальной инфузионной нагрузкой, так и обратимые — тест с пассивным подъемом ног пациента или временным повышением ПДКВ. В таблице 1 представлены тесты и параметры, которые могут применяться в клинической практике для решения вопроса о необходимости проведения инфузионной нагрузки. Ряд из них входит в международные рекомендации по лечению критических состояний [176].
При проведении ИВЛ с положительным давлением возникают циклические изменения амплитуды пульсовой волны. В основе изменений амплитуды артериальной кривой на фоне принудительной ИВЛ с положительным давлением лежат циклические вариации УО левого желудочка (ЛЖ). Периодическое изменение альвеолярного давления на фоне принудительной ИВЛ приводит к сдвигу трансмурального давления, которое определяется как разность альвеолярного и плеврального давлений. Трансмуральное давление, являясь результирующей силой, обеспечивает кардиореспираторные взаимодействия. В ходе вентиляции с положительным давлением увеличение внутригрудного давления на вдохе снижает преднагрузку на правый желудочек (ПЖ) и одновременно повышает его постнагрузку. Это приводит к уменьшению УО ПЖ вплоть до окончания фазы вдоха. После 2–3 сердечных сокращений снижение УО ПЖ сопровождается уменьшением наполнения ЛЖ и его УО, что обычно приходится на фазу выдоха. Величина изменения УО во время дыхательного цикла зависит от волемического статуса и преднагрузки обоих желудочков. На фоне гиповолемии отмечаются более выраженные изменения [39].
Алгоритм выбора показателей и тестов для оценки чувствительности к инфузионной нагрузке, описанных в данном обзоре, суммирован в рисунке 1.
Повреждение эндотелия и гликокаликса при кардиохирургических вмешательствах с искусственным кровообращением
Повреждение ЭГ при кардиохирургических вмешательствах в условиях ИК носит комплексный характер и зависит от ряда факторов, таких как реализация механизмов ишемии/реперфузии и системного воспалительного ответа, образование микроэмболов и микропузырьков, гипероксия, избыточная инфузионная терапия в периоперационном периоде.
Механизм ишемии/реперфузии имеет свои особенности в ряде разных органов и при разных заболеваниях, в том числе в кардиохирургии, особенно при операциях с искусственным кровообращением [72]. Одной из важнейших частей механизма ишемии/реперфузии является окислительный стресс, который приводит к повреждению ЭГ во всех участках микроциркуляторного русла. Последующая дисфункция эндотелиальных клеток ведёт к снижению способности артериол к вазодилатации, увеличению экстравазации жидкости из капилляров, адгезии лейкоцитов и выходу белков в интерстициальное пространство [72, 172].
При операциях на сердце ишемия-реперфузия может быть обусловлена неадекватной защитой миокарда и проблемами с проведением кардиоплегии. Так, в экспериментах in vivo независимо от вида кардиоплегии наблюдалось повреждение ЭГ, но при кристаллоидной кардиоплегии было обнаружено увеличение адгезии микропузырьков в коронарных сосудах, что не было характерно для кровяной кардиоплегии [104, 209].
Одной из причин развития послеоперационных неврологических дисфункций после кардиохирургических операций в условиях ИК являются воздушные микроэмболы [143, 186] (рис. 6).
Вследствие того, что микропузырьки проходят через микроциркуляторное русло, они приводят к повреждению/деградации ЭГ, что служит пусковым механизмом для развития воспалительного ответа, тканевого отека и активации системы комплемента и коагуляции [18, 60, 171, 196]. Поступающие в кровь микропузырьки немедленно распознаются организмом как чужеродные тела, к которым присоединяются белки (альбумин), тромбоциты и лейкоциты, что делает стенку микропузырьков более толстой и затрудняет их разрушение или адсорбцию при прохождении через микроциркуляторное русло [146]. Взаимодействие микропузырьков с эндотелием приводит к повреждению ЭГ; на уровне церебральной микроциркуляции это может сопровождаться значимой дисфункцией головного мозга в виде отека и внутричерепной гипертензии [196].
При контакте микропузырьков с эндотелиальными клетками происходит немедленный выброс кальция, проводящий к дисфункции митохондрий [192]. Когда микропузырьки проходят через кровь, они трансформируются в твердые эмболы c газообразным сжатым ядром. Эти твердые эмболы проходят через церебральное микроциркуляторное русло и вызывают разрушение ЭГ, что приводит к повреждению гематоэнцефалического барьера. Пассаж эмболов через ранее поврежденные сосуды приводит к еще более значимому разрушению этих сосудов [192]. Таким образом, последствиями повреждения ЭГ микроэмболами являются перемещение жидкости из внутрисосудистого в интерстициальное пространство, тканевой отек, воспаление, активация тромбоцитов и лейкоцитов и повреждение гематоэнцефалического барьера. Все эти факторы вносят вклад в развитие послеоперационной неврологической дисфункции, ассоциированной с ИК [196].
Кроме того, ИК может сопровождаться развитием гипероксии. Гипероксия во время ИК определяется как повышение уровня PaO2 более чем 185 мм рт. ст. [35, 68, 81, 92 216] и приводит к увеличению количества свободных радикалов кислорода, которые вызывают деполимеризацию гликоаминогликановых цепей ЭГ, таких как гепарансульфат, хондроитин сульфат и гиалуроновая кислота [135, 178, 189]. Помимо опасности вазоспазма и формирования абсорбционных ателектазов гипероксия у кардиохирургических больных оказывает повреждающее действие на ЭГ клубочков почек, что приводит к протеинурии и развитию почечного повреждения [189].
Еще один фактор риска повреждения ЭГ в кардиохирургии – избыточная инфузионная терапия в ходе операции и ИК, связанная с необходимостью его заполнения кристаллоидными и коллоидными растворами. Повышенный объем инфузионной нагрузки может привести к гемодилюции и интерстициальному отеку различных органов. Также необходимо помнить, что гиперволемия приводит к растяжению стенок предсердия и высвобождению предсердными кардиомиоцитами предсердного натрийуретического пептида. Предсердный натрийуретический пептид является мощным короткодействующим (примерно 20 минут) вазодилататором и диуретиком, что обеспечивает перераспределение жидкости. Этот гормон оказывает негативный эффект на ЭГ, вызывая его повреждение, что в последующем приводит к увеличению сосудистой проницаемости, воспалению и отеку тканей. Состояние гиперволемии и внезапный выброс натрийуретического пептида до начала ИК инициируют развитие воспалительного процесса [80]. Таким образом, с целью предотвращения этих негативных последствий, возникающих в виду гиперволемии, необходимо придерживаться более рационального и целенаправленного подхода при проведении инфузионной терапии во время кардиохирургических вмешательств [1,47], в том числе с использованием современных гемодинамических ориентиров на основе функциональных тестов и мониторинга восприимчивости к инфузии.
Исследование динамических тестов для оценки восприимчивости к инфузионной нагрузке и компонентов эндотелиального гликокаликса у пациентов с септическим шоком
В исследование было включено 24 пациента, поступивших в ОРИТ в течение 24 часов с диагнозом септического шока. Основные демографические показатели, структура заболеваемости, исходы, вазопрессорная/инотропная поддержка на начало исследования, продолжительность нахождения в ОРИТ и в стационаре представлены в таблице 3. Наиболее частыми источниками сепсиса были заболевания органов дыхания (33%) и абдоминальная патология (67%)
В таблице 4 представлены основные показатели гемодинамики при проведении теста с пассивным подъемом ног пациента. В группе респондеров после данного теста отмечали увеличение СИ на 34% от исходного уровня (p = 0,02).
Кроме СИ, в ходе нашего исследования в качестве предикторов чувствительности к инфузионной нагрузке были оценены динамические показатели преднагрузки – ВПД и ВУО. Исследуемые группы исходно различались по ВПД, которое было выше на 3% у респондеров (р = 0,02). В ходе теста с пассивным подъемом ног в группе респондеров отмечали значимое снижение ВПД через 1 и 5 мин от начала теста (p = 0,04). Также в группе респондеров зафиксировали снижение ВУО на 10% через 5 мин от начала теста (p = 0,05) и уменьшение ЧСС через 1 и 5 мин (p = 0,02).
В ходе проведения ПДКВ теста в группе нереспондеров отмечалось снижение СИ на 30-35% от исходного значения (p 0,02); в группе респондеров этот показатель достоверно не изменялся (табл. 5). Через 5 мин после ПДКВ теста в группе респондеров наблюдали снижение АДСРЕД. и ЧСС, соответственно, на 29% и 10% от исходных значений (p 0,04); при этом в группе нереспондеров значимая гипотензия отмечалась только через 1 мин от начала теста (p = 0,02). Кроме того, у нереспондеров отмечали транзиторное повышение ВПД через 1 мин от начала теста (p = 0,02). Значения ИССС достоверно снижались через 5 мин после ПДКВ теста в группе респондеров (р = 0,03).
После проведения теста с инфузионной нагрузкой пациенты были разделены на группы респондеров и нереспондеров. Группу респондеров составили 11 (46%) пациентов, у которых после теста с инфузионной нагрузкой сердечный индекс увеличился в среднем на 32% от исходного значения (p = 0,03, рис. 10). Группа нереспондеров состояла из 13 пациентов (54%), у которых через 1 час после теста с нагрузкой жидкостью отмечалось снижение сердечного индекса на 18% (p = 0,02, рис. 11). Через 24 часа после FLT в группе нереспондеров значение СИ вновь повысилось до 4,09 (3,25–5,40) л/мин/м2 (p = 0,01).
После теста с инфузией в группе респондеров отмечалось уменьшение ИССС с 1856 (1108–3069) до 1445 (1143–1852) динсексм–5/м2 (p = 0,02), тогда как в группе нереспондеров снижение ИССС с 1446 (876–1947) до 1082 (723–1701) динсексм–5/м2 (p = 0,02) было зафиксировано спустя 24 часа после проведения FLT. При оценке динамических параметров преднагрузки было обнаружено, что в группе респондеров сразу после FLT отмечалось снижение ВПД с 19 (9–22) до 10 (7–20) % (p = 0,04), в то время как в группе нереспондеров ВПД уменьшался c 16 (12–19) до 8 (7–17) % (p = 0,02) лишь спустя 2 часа после окончания FLT.
Концентрация лактата в плазме крови в группе респондеров после FLT снижалась с 2,8 (2,1–6,9) ммоль/л до 2,5 (1,9–6,9) ммоль/л (p = 0,04).
В ходе работы не было обнаружено значимых различий между исследуемыми показателями гемодинамики, волюметрического мониторинга и кислотно-основного состояния в группах респондеров и нереспондеров на всех этапах исследования.
Через два часа после FLT нами была обнаружена тенденцию к увеличению концентрации S1 c 1,1 (0,8–2,6) до 1,5 (0,9–4,5) нг/мл (p = 0,1). При этом значимого изменения концентрации HSPG на всех этапах исследования не отмечалось. Исходное значение ИССС коррелировало с концентрацией S1 в плазме через 2 (rho = –0,62, p = 0,01) и 24 часа после FLT (rho = –0,49, p = 0,05). Концентрация HSPG в начале исследования и через 24 часа после FLT была взаимосвязана с ВПД через 24 часа после FLT (rho = 0,54–0,53, p = 0,05). Концентрация S1 через 2 часа после FLT коррелировала с исходным ИГКДО и значением ИГКДО через 2 часа после FLT (рис. 15).
Исследование компонентов эндотелиального гликокаликса у пациентов с септическим шоком и при кардиохирургических операциях с искусственным кровообращением
В ходе нашей работы мы не обнаружили значимых изменений в концентрациях S1 и HSPG на этапах исследования у больных с септическим шоком. Вероятно, это обусловлено тем, что наши пациенты на момент включения в исследование уже находились в состоянии септического шока с клиникой ПОН, и активация эндотелия с повреждением ЭГ уже была запущена ранее. Эндотелий является той структурой, которая раньше всех вовлекается в процесс активации и разрушения при прогрессировании полиорганной недостаточности при сепсисе, что может объяснять более раннее истощение ЭГ и снижение концентрации его компонентов в плазме у пациентов с септическим шоком [82].
В то же время, в группе пациентов с септическим шоком была выявлена тенденция к увеличению концентрации S1 в крови после проведения теста с нагрузкой жидкостью. В ряде крупных исследований, в том числе в работе P. I. Johansson et al., было доказано, что S1 является маркером деградации эндотелиального гликокаликса, и его повышение в плазме крови у пациентов с септическим шоком ассоциируется с выраженным системным воспалением, коагулопатией и высокой летальностью [89]. В работах A. Nelson et al. [142], M. Sallisalmi et al. [181] также отмечалось значимое повышение S 1 в группе пациентов с септическим шоком по сравнению с группой здоровых добровольцев; при этом авторы не обнаружили корреляции между концентрацией S 1 и летальностью при септическом шоке [142]. Также A. Nelson et al. в своей работе обнаружили, что в группе пациентов с септическим шоком концентрация HSPG была в 4 раза выше, чем у больных после нейрохирургических вмешательств; при этом у пациентов, которые умерли в течение 90 дней, уровень HSPG был в 4 раза выше, чем в группе выживших [141]. В исследовании, сравнивающем пациентов с септическим шоком и больных после обширных абдоминальных вмешательств, авторы обнаружили, что при септическом шоке уровень S1 и маркеров воспаления был значительно выше [194]. Примечательно, что у пациентов с септическим шоком концентрация HSPG была значимо меньше, чем после абдоминальных вмешательств [194]. S. R. Ostrowski et al. в своей работе продемонстрировали взаимосвязь между концентрацией S1 и степенью выраженности ПОН по шкале SOFA в зависимости от тяжести воспалительного процесса, доказав высокую прогностическую ценность S1 при септическом шоке (rho = 0,60, p = 0,051) [150]. Тем не менее, при проведении исследования, в котором здоровые добровольцы подвергались эндотоксемии путем инфузии липополисахарида E. coli со скоростью 0,5 нг/кг/ч, не было получено значимого подъема уровня S1 в плазме крови ни через 4 часа, ни через 6 часов от начала исследования, при этом реакция эндотелия и ЭГ сопровождалась ранним снижением уровня протеина С. В последних работах была продемонстрирована гетерогенность уровня HSPG в зависимости от штамма возбудителя. В частности, грам–отрицательные микроорганизмы приводят к более высокой концентрации HSPG в плазме у пациентов с септическим шоком [116].
Методы интенсивной терапии сепсиса в ряде случаев сами могут приводить к дополнительному повреждению ЭГ, как, например, инфузионная нагрузка на фоне синдрома капиллярной утечки [83, 149]. При этом избыточная инфузионная терапия при септическом шоке вызывает деградацию гликокаликса, что приводит к потере его барьерной функции [16, 87, 180]. Исследования ряда авторов также подтверждают, что проводимая инфузионная нагрузка оказывает повреждающее действие на ЭГ у пациентов с септическим шоком [47, 164, 169].
Либеральная стратегия проведения инфузионной терапии в интраоперационном периоде также может приводит к значимому повреждению эндотелия и ЭГ [24]. В ряде работ показано, что профилактика внутрисосудистой гиперволемии может защитить от повреждения значительную часть ЭГ, предотвращая высвобождение предсердного натрийуретического пептида, который индуцирует опосредованное матриксной металлопротеиназой «переваривание» гликокаликса [207]. В ходе нашего исследования мы обнаружили корреляцию S1 и HSPG с гемодинамическими параметрами пред- и постнагрузки как у пациентов септическим шоком, так и при кардиохирургических вмешательствах с ИК. Это можно объяснить тем, что на фоне системного воспаления ряд медиаторов, включая эндотоксин и цитокины, приводит к активации эндотелиальных клеток и их структурным изменениям [21], что в свою очередь индуцирует синтез эндотелиального оксида азота [64], вызывает системную вазодилатацию и снижение периферического сопротивления. Деградация гепарансульфата и гиалуроновой кислоты также ведет к дилатации сосудистого русла in vivo [155, 199]. Положительная корреляция HSPG и ВПД может быть объяснена усилением относительной гиповолемии на фоне системной вазодилатации и гипердинамического септического шока, что также описано в работе T. E. Woodcock at el. [212].
В ходе нашей работы мы установили, что концентрация лактата при сепсисе является предиктором деградации и сброса в кровоток компонентов эндотелиального гликокаликса. Это подтверждается исследованием M. Ikeda at el. [82], в котором была выявлена значимая корреляция концентраций S1 и лактата с тяжестью течения заболевания. Этот феномен можно объяснить влиянием окислительного стресса на эндотелий при воспалении. При этом возникает повреждение гликокаликса, и нарушается нормальное функционирование микроциркуляторного русла, что непосредственно влияет на оксигенацию тканей и клиренс лактата [17, 213]. Примечательно, что согласно современной концепции SHINE (шок-индуцированная эндотелиопатия) в ряде случаев повреждение и сброс гликокаликса могут служить защитным механизмом (в частности, у пациентов без клиники шока) и предотвращать тяжесть метаболического ответа [88].
В ходе нашего исследования на фоне сепсиса и септического шока исходные значения ИВСВЛ составили 8 (6–14) мл/кг и значения ИПЛС – 4,2 (3,1–6,4), при этом пациенты с исходным ОРДС составили 30% от всех больных, включенных в исследование. При анализе взаимосвязи компонентов ЭГ с данными параметрами легочной гемодинамики мы обнаружили корреляцию HSPG с ИВСВЛ и концентрации S1 с ИПЛС. Таким образом, гликокаликс является регулятором целостности барьера в альвеолярном эндотелии [83]. Это соотносится с результатами других авторов. Так, в экспериментальной модели острого повреждения легких при сепсисе показана взаимосвязь между диффузным повреждением альвеол в биоптате легкого и увеличенной концентрацией HSPG в плазме у пациентов с сепсисом [185]. При этом в работе L. S. Murphy et al. [139] было продемонстрировано, что более высокая концентрация S 1 в плазме отмечалась у пациентов с ОРДС при внелегочном сепсисе. Аналогично, преобладание фрагментов HSPG в плазме при дыхательной недостаточности в результате внелегочного сепсиса, о которой сообщают E. P. Schmidt et al. [184], вероятно, указывает на большую степень деградации эндотелия и ЭГ в этой группе пациентов.
Примечательно, что на фоне сепсиса и ПОН может наступать дальнейшее повреждение ЭГ В своем исследовании L. S. Murphy et al. [139] показали положительную взаимосвязь уровня S1 в плазме с дозой вазопрессоров, объемом инфизионной терапии, частотой развития печеночной и почечной недостаточности, коагулопатии, а также длительностью пребывания в ОРИТ и летальностью. В ходе нашего исследования мы также выявили положительную взаимосвязь между концентрацией S1 в плазме и временем госпитализации в ОРИТ и стационаре. Кроме того, повреждение ЭГ с дальнейшим развитием отека легочной ткани на фоне чрезмерной инфузионной терапии приводит к пролонгированию потребности пациентов в ИВЛ, что, в свою очередь, продлевает сроки их госпитализации [213]. В своей работе E. P. Schmidt et al. также показали значимую положительную корреляцию между уровнем HSPG у пациентов на ИВЛ и длительностью пребывания пациентов в ОРИТ [184]
В группе кардиохирургических пациентов было обнаружено достоверное снижение уровня HSPG и повышение концентрации S1 через 6 часов после окончания ИК. Через 24 часа показатели HSPG и S1 вернулись к значениям, близким к исходным. В предшествующих исследованиях у пациентов с периоперационной ишемией также показано повреждение ЭГ с дальнейшим повышением его компонентов в плазме крови [33]. Так, в исследовании M. Rehm et al. [171] отмечался значимый подъем концентраций HSPG и S1 в плазме уже через 2 минуты после окончания ИК с их возвращением к исходным значениям к моменту окончания оперативного вмешательства.