Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 12
1.1. Когнитивные функции и послеоперационные когнитивные нарушения 12
1.2. Распространение ПКН 15
1.3. Патофизиология ПКН
1.3.1. Этиология и факторы риска ПКН 17
1.3.2. Патогенез ПКН 18
1.4. Анестезия и ПКН 21
1.4.1. Нейротоксичность анестетиков 22
1.4.2. Защитные свойства ингаляционной анестезии
1.5. Ишемическое и фармакологическое кондиционирование, концепция анестетического прекондиционирования 27
1.6. Диагностика и идентификация ПКН 32
1.7. Оценка результатов нейропсихологического тестирования и идентификация ПОКД 35
1.8. Церебральная оксиметрия 37
1.9. Белок S100b - маркер повреждения нервной ткани
1.10. Цереброваскулярные заболевания. 40
1.11. Выбор анестезии у больных с сопутствующими ЦВЗ 42
Глава 2. Материалы и методы исследования 44
2.1. Экспериментальная часть 44
2.2. Клиническая часть исследования
2.2.1. Клиническая характеристика больных. 45
2.2.2. Анестезиологическое пособие и мониторинг. 47
2.2.3. Методы исследования нейроповреждения 49
2.3. Статистический анализ 50
Глава 3. Результаты исследования 51
3.1. Экспериментальная часть 51
3.2. Результаты исследования. Клиническая часть 55
3.2.1. Частота ПОКД в группах исследования 56
3.2.2. Анализ результатов НП-тестирования 57
3.2.3. Исследование факторов послеоперационного нейроповреждения по динамике результатов НП-тестирования 61
3.2.4. Соотношение церебральной сатурации и НП-тестирования 64
3.2.5. Статистическая модель длительности течения ПОКД в исследуемых группах 67
3.2.6. Оценка шансов неблагоприятных нейропсихологических исходов 68
3.2.7. Неблагоприятные отдаленные результаты 69
3.3. Влияние события церебральной десатурации на нейроповреждение в зависимости от вида анестезии 69
3.3.1. Частота события церебральной десатурации в группах исследования 69
3.3.2. Анализ результатов нейропсихологического тестирования у больных с непреднамеренной церебральной десатурацией 72
3.3.3. Анализ уровня маркера нейроповреждения белка S100 b 76
3.3.4. Исследование факторов нейроповреждения по результатам динамики белка S100 b 77
3.3.5. Соотношение десатурации и белка S100 b 78
3.3.6. Соотношение белка S 100 b и НП-тестирования 78
3.3.7. Профилирование события ПОКД от уровня белка S100b в послеоперационном периоде 81
3.3.8. Профилирование вероятности стойкой ПОКД от комбинации показателей: церебральной сатурации и вида анестезии 84
Заключение 89
Выводы 95
Список сокращений и условных обозначений 97
Список литературы 99
- Когнитивные функции и послеоперационные когнитивные нарушения
- Клиническая часть исследования
- Исследование факторов послеоперационного нейроповреждения по динамике результатов НП-тестирования
- Исследование факторов нейроповреждения по результатам динамики белка S100 b
Когнитивные функции и послеоперационные когнитивные нарушения
Когнитивные функции связаны с интегративной деятельностью головного мозга в целом. Под когнитивными функциями следует понимать наиболее сложные функции головного мозга, с помощью которых осуществляется процесс рационального познания мира, а именно, восприятие, запоминание и обработка информации, что позволяет человеку приобретать знания, решать проблемы и планировать будущее [34, 35, 197].
К когнитивным функциям относятся: память, гнозис, речь, праксис, интелект. Когнитивные способности обеспечиваются интегрированной деятельностью головного мозга в целом [34, 35, 197] Дисфункция этих процессов выражается неспособностью выполнения простых когнитивных задач, которые ранее были легко достижимы, нарушением памяти, речи, счета, пространственно-временной ориентации, снижением способности к абстрактному мышлению, признаками замедления мышления [265, 272].
На ПОКД у пожилых больных стали обращать внимание уже более полувека, и анестезия часто упоминается как возможная причина этой проблемы. [235, 236, 270] В 1955 году Bedford P.D. [68] опубликовал данные ретроспективного исследования 1193 пожилых больных за пятилетний период наблюдения, которые перенесли операцию в условиях общей анестезии. Он обнаружил, что когнитивные нарушения возникли примерно, у 10% больных выбранной группы, в послеоперационном периоде. Большинство этих больных испытывали малозаметные проблемы: неспособность писать ровным почерком, сосредоточиться, неспособность в одиночку отправиться за покупками, читать книгу и другие. Также автор описал 18 случаев (1,5%) больных с явно выраженной деменцией, сохраняющейся и прогрессирующей пожизненно. Это исследование призвало ученых провести более строгие проспективные исследования [78, 302], подтвердившие наличие изменений в когнитивном статусе до и после хирургического вмешательства с применением нейропсихологических тестов (НП-тестов). В последующий период времени ПОКД в европейских странах было изучено в крупнейшем эпидемиологическом исследовании International Study of Postoperative Cognitive Dysfunction (ISPOCD) [233], благодаря которому клинически проблема – развития ПОКД при не кардиальных операциях у больных различного возраста, в целом хорошо изучена, а так же получены клинические данные демонстрирующие, что возникновение различных нарушений в высшей нервной деятельности в послеоперационном периоде ухудшает качество жизни больных в отдаленном периоде [164, 265, 279].
Эти и многие другие сходные наблюдения вынудили исследователей сформировать, так называемую, концепцию послеоперационных нарушений когнитивных (познавательных) способностей [270, 310].
Эта концепция сосредоточена на известных когнитивных расстройствах, наблюдающихся после хирургических вмешательств, к ним относятся: послеоперационный делирий (ПОД) и ПОКД.
В свою очередь, положив в основу хронологический фактор среди ПКН можно выделить ранние послеоперационные психические нарушения: ПОД, ранняя ПОКД и длительно текущие ПКН: промежуточная ПОКД, поздняя ПОКД [27, 270].
Краткосрочные когнитивные нарушения могут проявляться в течение дней после операции. Они встречаются относительно часто и могут развиваться в результате комбинации нескольких факторов, включающих особенности хирургического вмешательства и вид используемых анестетиков. Эти когнитивные расстройства продолжаются не более нескольких дней. Необходимо проводить четкую грань между ранними ПКН: послеоперационным делирием и ранней ПОКД. Делирий обычно легко диагностируется как острое состояние с изменчивым характером течения, характеризуемый нарушенным сознанием и, прежде всего, расстройством внимания, дезорганизацией мышления [120, 163, 203, 307, 308]. ПОД обычно развивается на 1-4 день послеоперационного периода [348].
Клинические проявления делирия очень разнообразны. Первично выделяют гиперактивную и гипоактивную формы делирия. Гиперактивный делирий характеризуется симптомами от беспокойства до постоянного двигательного возбуждения и ажитации, в то время как гипоактивный - отсутствием движений, малословием и отсутствием реакции на внешние раздражители. Впоследствии стали выделять смешанную форму, когда эти описанные формы реакции чередовались в разные промежутки времени [225]. Возраст более 80 лет предрасполагает к гипоактивному типу.
ПОКД относится к наблюдающимся после операции проблемам высшей нервной деятельности. ПОКД не значится в перечне заболеваний и состояний МКБ-10 [36] и не значится в качестве диагноза в Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders – справочнике по диагностике и статистике психических заболеваний (DSM-IV) [111].
Следует отметить, что термин «умеренные когнитивные расстройства» (MCI- от англ.: mild cognitive impartment) был включен в МКБ-10, как самостоятельная диагностическая позиция [36, 49], но указания на причинно-следственную связь с хирургическим вмешательством в этом пересмотре отсутствуют. В настоящее время термин ПОКД используется в основном в литературе [240].
В отличие от типичного больного с ПОД при ПОКД отсутствуют дезориентация, обманы восприятия, цикличность симптоматики, но при этом наблюдается значительные отличия от исходного уровня когнитивных областях [77, 149, 212, 341]. На основе информации, накопленной в ходе международного
многоцентрового исследования ISРОСD, ПОКД можно разделить на раннюю, промежуточную и позднюю или долгосрочную [233].
В частности, ранняя ПОКД используется для описания когнитивных нарушений, обнаруженных в течение одной недели после операции, промежуточная ПОКД для изменений, сохраняющихся в течение 3 месяцев, и долгосрочная ПОКД для изменений сохраняющихся позднее, которые могут длиться до 1-2 лет после операции [73, 89, 134, 251, 271, 278, 309, 310].
Клиническая часть исследования
ТВВА на основе пропофола и фентанила – вводный наркоз проводили последовательным введением пропофола и фентанила (табл. 2). Интубацию трахеи выполняли на фоне тотальной миоплегии под контролем показателей нервно-мышечного мониторинга (TOF) (TOF-Watch, Organon, Нидерланды). В данном случае биспектральный анализ активности головного мозга (BIS) являлся производным от выбранной дозы в/в препаратов и составил в среднем по группе 51+8 относительных единиц. Поддержание анестезии осуществляли теми же препаратами.
ИИПА - больным данной группы на фоне инфузии фентанила (1 мкг кг-1 час-1) проводили вводный наркоз севофлураном, используя максимальную концентрацию препарата (8 об%) с первым вдохом, без предварительного заполнения дыхательного контура. После потери сознания дальнейшее насыщение проводили при Fianesth – 5 об%. Интубацию трахеи выполняли на 4 – 5 мин. индукции на фоне тотальной миоплегии (нимбекс) под контролем TOF (TOF-Watch, Organon, Нидерланды) и мониторинга BIS (40 – 50 относительных единиц). Поддержание анестезии проводили севофлураном на фоне постоянной инфузии фентанила [8, 28, 33, 39].
Транкраниальную церебральную оксиметрию проводили прибором Fore– Sight (Casmed, USA). «Эпизодом церебральной «гипоксемии» или событием церебральной десатурации считали снижение rSO2 на 3 мин и более до уровня на 20% ниже, наблюдаемого после индукции анестезии, до начала операции в условиях стабильной гемодинамики и SpO2 98% – 100%. При снижении rSO2 действовали в соответствие со следующим алгоритмом: при одномоментной гипотензии (снижение АД ср. на 10% и более по отношению к исходу) без кровотечения – инфузия норадреналина в начальной дозе 0,3 мкг/кг и увеличение FiO2 до 0.9; при гипотензии в результате возникшего кровотечения – увеличение темпа и изменение качественного состава инфузируемых растворов и увеличение FiO2 до 0.9; если причину снижения rSO2 не удавалось установить – увеличение FiO2 до 0.9 и изменение параметров вентиляции, предполагающие рост EtCO2 до 50 мм. рт. ст.
В процессе исследования проводился анализ клинических и лабораторных данных. Для получения лабораторных данных использовались показатели содержания белка S 100b, определяемые в периферической венозной крови, пробы которой брали до индукции в анестезию и через 24 часа после окончания операции только у тех больных, у которых в процессе анестезии были выявлены эпизоды десатурации. Данные о ПКН получали при оценке когнитивного статуса больных. НП-тестирование с целью определения когнитивного дефицита проводили с использованием протокола (Приложение 4) и методики МоСА-тест (Приложение5) [248] через 7 дней; через 1 месяц, через 3 через полгода и через год после операции. Стандартизация результатов НП-тестирования.
С целью более точной нейропсихологической оценки с использованием методики стандартизации была создана контрольная группа, в которую вошло 47 добровольцев из числа прикрепленного контингента ведомственной поликлиники и родственников больных, принимавших участие в исследовании.
Аналогично на каждом этапе исследования: 7 дней, 1 месяц, 3 месяца, 6 месяцев, 1 год, - результаты НП-тестов подвергались процедуре стандартизации на основе НП-показателей, определенных в те же сроки у контрольной группы, полученные баллы использовали для выявления ПОКД, Z-оценка равная и превышающая 1.96 свидетельствовала об отклонении от нормы, то есть свидетельствовала о событии ПОКД.
Таким образом, этапы исследования были призваны характеризовать разделение ПОКД на острую, то есть наличие когнитивных нарушений, обнаруженных в течение одной недели после операции [233], промежуточную сохраняющуюся в течение 3 месяцев [56, 57] и долгосрочную ПОКД, которая течет свыше 3 месяцев и до 1-2 лет после операции. [73, 89, 134, 251, 271, 278, 309, 310].
Статистическая обработка полученных результатов проводилась с использованием программ Statistica 7, MedCalc, StatPlus 2009 Professional. Переменные, полученные при нейропсихологическом тестировании подвергнуты стандартизации. Обработка результатов проведена при помощи статистических моделей: ранговая корреляция Спирмена, множественная регрессия, логистическая регрессия, ROC-анализ, сравнение частот бинарных качественных признаков в двух группах, множественный регресиионный анализ с анализом остатков, общий дискриминантный анализ с профилированием предикторов, сравнительный анализ выживаемости с расчетом критерия Гехана-Вилкоксона.
Исследование факторов послеоперационного нейроповреждения по динамике результатов НП-тестирования
Глубина и выраженность интраоперационной церебральной десатурации в группе ТВВА на протяжении 6 месяцев послеоперационного периода оставалась основным определяющим фактором течения ПОКД. Так через 1 месяц число больных страдающих ПОКД уменьшилось до 40,9%, через 3 месяца - до 36,4%, а в группе ИИПА аналогичные показатели снизились до 10 % и 5,9% соответственно. Различия в сравниваемых группах носили достоверный характер (р 0,05). Спустя полгода 3 больных (17,6%) в группе ТВВА имели признаки ПОКД, а в группе ИИПА эти признаки выявлены так же как и через 3 месяца у одного больного, но в связи с исключением больных из наблюдения относительный показатель в эти сроки был несколько выше и составил 6,7 %, после этапа исследования в 6 месяцев различия не подтвердили достоверного характера. (Таблица 11)
На временном отрезке до 6-ти месяцев снижение частоты обсуждаемого неврологического осложнения в группе больных ИИПА не только значимо различалось, но и определялось выраженной связью этого осложнения с методами примененного анестезиологического пособия, что выразилось в силе коэффициента ассоциации () между частотами ПОКД в группах наблюдения, который составил соответственно 0,76; 0,59; 0,61. 3.3.2. Анализ результатов нейропсихологического тестирования у больных с непреднамеренной церебральной десатурацией
При сравнительном анализе достоверных различий между средними показателями в подгруппах не выявлено, так же как и при сравнении с аналогичными показателями в группе контроля (р 0,05). (Рисунок 13)
Рисунок 13. Исходные показатели НП-тестирования в исследуемых группах у больных с эпизодами церебральной десатурации.
На 7 сутки в подгруппе десатурированных больных ИИПА отмечалось снижение среднего показателя тестирования на 9,11%, в аналогичной подгруппе ТВВА на том же этапе исследования такая разница составляла 29,02%. По мере обратного развития когнитивного снижения, на последующих этапах в подгруппе ТВВА средние показатели составили 17,54±4,01 через 30 дней, 19,18±3,37 чеез 3 месяца, 19,18±2,32 через полгода и 18±3,11 через 1 год, а снижение от исходных показателей подгруппе десатурированных больных ТВВА составило 18,95% в сроки 30 дней, 16,82 % в 3 месяца, 11,37% в 6 месяцев и 11,37 % в 1 год. В подгруппе десатурированных больных ИИПА на тех же этапах исследования средние показатели возросли и составляли 20,15±1,56 через 30 дней после операции, 20±1,46 через 3 месяца, 20,31±1,25 через 6 месяцев и 20,27±1,39 через год, а различие с исходными показателями составляло соответственно 6,18%, 5,88%, 4,61% и 4,42%. (Таблица 12)
Знаком отмечены достоверные (р 0,05) межгрупповые различия (ТВВА vs ИИПА) на аналогичных этапах исследования Знаком отмечены достоверные (р 0,05) различия на соответствующем этапе исследования с исходными показателями в той же группе Знаком отмечены достоверные (р 0,05) различия на соответствующем этапе исследования с показателями контрольной группы на аналогичных этапах исследования Следует отметить, что и для подгруппы ТВВА и подгруппы ИИПА, различия от исходных показателей были достоверны. Однако аналогичный не параметрический статистический анализ установил, что межгрупповые различия были достоверны только для этапов 7 дней и 30 дней после операции, а в сравнении с группой контроля для ТВВА достоверность проявилась в течении всего клинического исследования, а для ИИПА различия были достоверны до этапа исследования 3 месяца. (Рисунок 14). Рисунок 14. Средние показатели НП-тестирования на этапах исследования в сравниваемых группах у больных с эпизодами церебральной десатурации.
Знаком К отмечены достоверные (р 0,05) межгрупповые различия (ТВВА vs ИИПА) на аналогичных этапах исследования Знаком Д отмечены достоверные (р 0,05) различия на соответствующем этапе исследования с исходными показателями в той же группе
Знаком отмечены достоверные (р 0,05) различия на соответствующем этапе исследования с показателями контрольной группы на аналогичных этапах исследования
С учетом возможных неточностей в анализе "сырых" данных проведено аналогичное поэтапное межгрупповое сравнение стандартизованных показателей нейропсихологического тестирования (Z-оценок). При анализе стандартизованных показателей средние показатели Z-оценки были достоверно выше в группе ТВВА на этапах исследования 7 дней, 30 дней, 3 месяца, что указывало на более неблагоприятный результат у больных в этой группе анестезии. При этом эти показатели в группе ТВВА достоверно отличались от дооперационных показателей на протяжении всего периода исследования, а в группе ИИПА аналогичное сравнение имело статистически значимые различия на этапе 7 дней, 30 дней, 3 месяца, также как и в полных группах сравнения. Сравнительный анализ в подгруппе ТВВА с исходными показателями, также как и в полной группе, имел отличия на всех этапах исследования, а вот аналогичный сравнительный анализ с исходными показателями у больных, перенесших непреднамеренную церебральную десатурацию в подгруппе ИИПА указывал на достоверные отличия с исходными показателями подгруппы только на этапах: 7 дней, 30 дней, 3 месяца. (Таблица 13)
Исследование факторов нейроповреждения по результатам динамики белка S100 b
У реанимированных животных, подвергнутых наркозу севофлураном общая плотность всех исследованных нейрональных популяций была достоверно больше, чем у аналогичной группы крыс с наркозом хлоралгидратом. Клиническая часть исследования проводилась в отделении анестезиологии и реанимации Главном клиническом госпитале ФСБ России (г. Голицыно) исследование проводилось в течении 2 лет, в него вошли 103 больных с сопутствующими ЦВЗ и исходно не дементными когнитивными нарушениями, которым было спланированы и выполнены абдоминально-полостные хирургические вмешательства. В исследование мы не включили больных с признаками грубых интеллектуальных расстройств и исходным фоном, предрасполагающим к развитию послеоперационной когнитивной дисфункции.
В зависимости от метода анестезии участники исследования были распределены на две группы методом «закрытых конвертов»: первая группа – больные, которым анестезию проводили на основе севофлурана и фентанила (ИИПА), вторая – больные, которым анестезию проводили на основе пропофола и фентанила (ТВВА).
После бальной оценки нейропсихологического тестирования по шкале МоСА-тест была сравнительно исследована частота развития события ПОКД, соответствующего Z-оценке 1,96 SD между методами анестетической защиты и на этапах исследования 7 дней, 30 дней, 3 месяца, 6 месяцев, 1 год, проведен сравнительный анализ инволюции симптомов ПОКД в течении всего периода исследования. ПОКД значимо чаще развивалась у больных, анестезию которым проводили по методике ТВВА. В той же группе инволюция симптомов ПОКД происходила существенно медленней, чем в группе ИИПА. Аналогичные результаты получены в исследовании Schoen J. с соавторами [293], так у 128 больных оперированных на сердце в условиях ИК сравнивались когнитивные функции в зависимости от вида анестезиологического пособия: ТВВА на основе пропофола и ингаляционной анестезии на основе севофлурана, - в исследовании установлено, что больные с интраоперационной десатурацией имели худшие результаты когнитивных тестов чем больные с неосложненным течением интраоперационного периода, а больные из группы севофлурана показали лучшие результаты во всех исследуемых тестах, как в группе с церебральной десатурацией, так и без нее, а течение когнитивных расстройств носило более краткосрочный характер.
Кроме того, сравнительно исследована зависимость показателей лабораторной диагностики нейронального повреждения, то есть белка S100 b, и диагностики нейронального повреждения с помощью НП-тестирования между собой, а так же с показателями церебральной сатурации, это исследование установило прямую связь нейроповреждения с изменениями концентрации белка S100 b.
Высокая корреляционная зависимость концентрации белка S100b с частотой развития ПОКД, позволяет считать данный показатель чувствительным и специфичным предиктором развития обсуждаемых состояний. Возможно, отсутствие корреляции на первом этапе (7 дней послеоперационного периода) связано с тем, что в структуре ранних послеоперационных когнитивных нарушений имеется часть так называемых краткосрочных когнитивных отклонений [178, 270]. В противоположность этому, считается, что выявление ПОКД позднее, в восстановительном периоде (около 4 недель после операции), скорее всего, имеет "истинный" характер, то есть соотносится с высокой вероятностью нейро-повреждения имеет высокие шанс приобрести стойкий характер [270]. С этим же, вероятно, связаны различия показателей корреляции между уровнем церебральной сатурации (rSО2) и тяжестью ПОКД в обсуждаемые сроки, а так же результаты общего дискриминантного анализа в сроки, указывающие на развитие стойкой ПОКД, в ходе которого наилучшими предикторами характеризующими зависимость неблагоприятного нейропсихологического исхода явились метод анестезии и показатели церебральной сатурации, при этом метод анестезиологического пособия при профилировании этих предикторов указывал на высокую защищенность нервной системы больных оперированных с применением ИИПА.
Содержание белка S100b в крови больных с цереброваскулярными заболеваниями, превышающее 0,26 нг/мл, указывает на высокую вероятность развития ПОКД. Принимая во внимание концепцию послеоперационной когнитивной дисфункции [270, 310], согласно которой ПОД является одним из типов послеоперационных когнитивных расстройств похожее заключение было сделано на основании исследования частоты развития этого осложнения [28], говоря подробнее, в группе больных TВBA отмечена высокая степень корреляционной зависимости между снижением rSO2, повышением в крови содержания маркера нейронального повреждения белка S 100b и частотой развития послеоперационного делирия (r=0,7321; р=0,0000001), диагностируемого на основании комплексного клинического обследования и бальной оценки по шкале MMSE, в группе же ИИПА отсутствовала связь оценки по шкале MMSE с эпизодами церебральной десатурации (r=0,1609; р=0,4860). В сходном исследовании [47], где сравнивались те же методы анестезии, в группе ТВВА отмечены большая частота развития ПОД, худшие показатели нейропсихологического тестирования, а так же значимое превышение содержания белка S100b, в сравнении с использованием ИИПА. По-видимому, ПОД и ПОКД являются «звеньями одной цепи», проявлениями расстройства сознания вследствие диффузного поражения мозга во время эпизодов церебральной гипоксемии. Наличие органического повреждения ЦНС при делирии вытекает из определения обсуждаемого состояния [36, 111, 112]. По всей вероятности, по крайней мере, одной из причин развития ПОКД, также, является постгипоксическая энцефалопатия. [9, 85, 270].