Физико-химические свойства гибридных соединений на основе фуллерена C60 и их биологическая активность Файнгольд Ирина Игоревна

Введение к работе

Актуальность проблемы Современный этап научных исследований в смежны?, областях химии, физики и фармакологии наноразмерньк углеродных кластеров характеризуется повышенным интересом к проблеме создания водорастворимых гибридных соединений на основе фуллерена С₆₀ (соединений, в которых к фуллерену С₆₀ в качестве одного адденда присоединяется аминокислота для придания ему водорастворимости, а в качестве второго - функциональные группы, обладающие биологической активностью) Производные фул-терена С'«) привлекают внимание уникальной химической структурой углеродного сфероида, его способностью переводить кислород в синглетное состояние, проявлять мембранотропные и антирадикальные свойства, противовирусную активность и цитотоксическое действие на опухолевые клетки при фотодинамической терапии Именно по этой причине фуллерен С_м рассматривается в химической фармакологии как весьма перспективный носитель функциональных группировок, обладающих фармакологической активностью К их числу относятся группировки из класса аминокислот или пептидов, придающих водо-растворимость производным фуллерена, а также адденды, обеспечивающие антиоксидантную активность, люминесцентные свойства или являющиеся донорами монооксида азота (нитраты, гидроксамовые кислоты и др )

За последнее десятилетие выявлены различные аспекты противоопухолевого действия экзогенных доноров монооксида азота Они повышают терапевтическую эффективность цитостатиков, тормозят процесс метастазирования экспериментальных опухолей и модулируют чувствительность лекарственно-резистентных опухолей к цитостатической терапии

Патология процессов опухолевого роста и метастазирования до сих пор остается одной из главных в современной медицине, что является мотивацией для изучения противоопухолевой активности новых водорастворимых гибридных соединений на основе фуллерена С₆о

Пеэспектива внедрения производных фуллерена C^ в медицинскую практик} обусловлена их низкой токсичностью, амфифильными свойствами, что позвэляет рассматривать фуллерен в качестве средства доставки биологически акчтівньгх группировок к клеткам-мишеням

Из сказанного очевидна актуальность проблемы направленного создания гибридных соединений на основе фуллеренов с заданной биологической активностью и изучение их физико-химических свойств

Цепь работы состоит в исследовании физико-химических свойств водорастворимых гибридных соединений на основе фуллерена Сбо (ГСФ) и их про-тивоопу> олевой активности

В работе ставились основные задачи:

1. Изучить способность водорастворимых гибридных соединений на основе фуллерена Сбо проникать через липидный бислой липосом и биологических мембран

2. Оценить влияние водорастворимых гибридных соединений на основе фуллерена Сбо на пероксидное окисление липидов

3. Исследовать действие водорастворимых гибридных соединений на основе фуллерена Сбо на каталитическую активность мембраносвязанных ферментов окислительного дезаминирования биогенных аминов

4. Установить способность нитратов на основе аминокислотных производных фуллерена С₆о генерировать монооксид азота в митохондриях

5. Изучить особенности распределения водорастворимых гибридных соединений на основе фуллерена Сбо в органах интактных животных и животных-опухоленосителей

6. Исследовать противоопухолевые свойства водорастворимых гибридных соединений на основе фуллерена Сбо

Научная новизна работы

1 Установлено, что ГСФ выступают тушителями возбужденного три
плетного состояния фосфоресцентного зонда эритрозина как в водных раство
рах, так и в составе фосфатидилхолиновых липосом Показана способность
ГСФ проникать через липидный бислой во внутренний объем липосом

2. Выявлено, что ГСФ являются эффективными биоантиоксидантами

3. Обнаружено селективное действие ГСФ на активность мембраносвязанных ферментов окислительного дезаминирования биогенных аминов

4. Впервые показано, что нитраты аминокислотных производных фуллерена Ceo являются ингибиторами митохондриальной цитохром с- оксидазы, что указывает на их способность генерировать монооксид азота

5. Впервые установлена локализация гибридного соединения - фуллере-нил-эозина в опухолевой ткани

6. Впервые обнаружена способность ГСФ повышать противоопухолевую и антиметастатическую активность цитостатиков при комбинированной химиотерапии

Практическая значимость работы.

Разработаны принципы дизайна полифункциональных ГСФ, которые можно использовать для направленного синтеза физиологически активных соединений различного назначения

Полученные в диссертационной работе данные, свидетельствуют о возможности применения гибридных соединений на основе фуллерена С₆о в качестве модификаторов биологических реакций, повышающих противоопухолевую эффективность цитостатиков

Результаты работы вносят существенный вклад в решение фундаментальных проблем нанотехнологии биологически активных веществ и их применения в медицинской практике

Апробация работы.

Результаты, изложенные в диссертационной работе, докладывались на Российских и Международных конференциях в качестве стендовых и устных докладов III Съезде биофизиков России, Воронеж, 2004 г, Международной конференции "Reactive Oxygen Species, Nitric Oxide, Antioxidants, and Human Health", Смоленск, 2005 г, 7 Международной конференции "Fullerens and atomic clusters", Санкт-Петербург, 2005 г , 9 Международной Пущинской шко-пы конференции молодых ученых, Пущино, 2005 г, Международной конференции "Biocatalysis-2005 Fundamentals and Aphcations", Санкт-Петербург, 2005 г, Всероссийской научно-практической конференции "Отечественные противоопухолевые препараты", Москва, 2005 г, 7 Международной конференции "Биэантиоксидант", Москва, 2006 г, Всероссийской научно-практической конференции "Отечественные противоопухолевые препараты", Москва, 2006 г , Международной конференции "NanoBio Technologies", Санкт-Петербург, 2006 г, Международной конференции "Fullerenes and Atomic Clusters", Санкт-Петербург, 2007 г , Менделеевском съезде по общей и прикладной химии, Москва, 2007 г, Всероссийской научно-практической конференции "Отечественные про гивоопухолевые препараты", Москва, 2007 г

Публикации- По результатам работы опубликовано 2 статьи, 1 Международный патент и 19 тезисов конференций

Объем и структура диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы (Глава 1), описания материавдв и методов исследования (Глава 2), результатов собственных исследований и их обсуждения (Главы 3,4), выводов и списка цитируемой литературы Объем работы составляет 102 страницы, включая 16 рисунков и 9 таблиц Список цитируемой литературы включает 142 наименований

Похожие диссертации на Физико-химические свойства гибридных соединений на основе фуллерена C60 и их биологическая активность

Корреляционные модели для расчета физико-химических свойств и биологической активности органических соединенийЦыганкова Ирина Глебовна

Мембранотропные свойства аминокислотных производных фуллерена C60 и обусловленная ими биологическая активностьФрог, Елена Сергеевна

Исследование физико-химических свойств и биологической активности регуляторного белка, выделенного из роговицы глаза быкаМаргасюк Дмитрий Викторович

Медленная индукция флуоресценции листьев растений при разной фотосинтетической активностиПолякова Инна Борисовна

Исследование взаимосвязи между оптическими характеристиками тромбоцитов человека и их агрегационной и адгезионной активностьюДуплякин Евгений Олегович

Концептуальные и детальные математические модели электрической активности миокардаАлиев Рубин Ренатович

Теоретическое исследование скоррелированной кинетики активности ионных каналов в биологических мембранахГриневич Андрей Анатольевич

Системы для анализа физиологической активности хемосенсорных клеток, разработка и применение в физиологическом экспериментеХохлов Александр Анатольевич

Формирование организованных модельных надмолекулярных наносистем и управление их структурой и физико-химическими свойствамиОбыденов Александр Юрьевич

Физико-химические свойства биологически значимых термочувствительных полимеровГорелов Александр Владимирович