Введение к работе
Актуальность темы. Поскольку снстема свертывания крови является одной ~1їз~^ибол^с~ уязвимых в организме, то многие заболевания сопровождаются различными нарушениями се работы. И именно эти нарушения нередко приводят к летальному исходу. Поэтому исследование динамики свертывания крови относится к наиболее актуальным проблемам биологии и медицины.
При активации системы свертывания крови, в норме, происходит быстрый локальный переход части жидкой крови в плотный нерастворимый фибриновый сгусток, закрывающий собой место повреждения. Обзор литературы показал, что вопросы, связанные с пространственной организацией процесса свертывания и механизмами остановки роста тромба, являются наименее изученными. Есть неопределенность в определении скоростей реакций положительных обратных связей в основном каскаде реакций, ведущих к свертыванию (Gailaui D Brozc G.J.,1991; Scott C.F., Colman R.W., 1992; Brunncc et al, 993) Реакции такого типа теоретически могут приводить к автоволновому распространению факторов свертывания в пространстве SaxaHoB ФИ Гурия ГТ 1994) поэтому актуальной является здачГк^ичественного исследования роли таких реакций.
Какова пространственная динамика роста и остановки тромба в организме? Недавно экспериментально были получены данные о росте фибринового сгустка при активации плазмы in vitro (Атауллаханов Ф.И. и др., 1995 - при активации вн>треннего пути системы свертывания; Навдаев А.В., диссертация, 1997 - при активации внешнего пУТИ). Кинетика образования отдельных факторов при активации системы свертывания также известна. В частности, хорошо изучена кинетика образования тромбина, основного фактора свертывания, переводящего фибриноген в фибрин. Возникает вопрос: может ли наблюдаемая в системе с перемешиванием кинегика образования тром6ина обеспечить экспериментально наблюдаемый характер роста фибринового сгустка в пространстве"' При каких условиях возможно автоволновое распространение факторов свертывания? Какие механизмы приводят к остановке роста сгустка? В данной работе мы попытались получить ответы нПти вопросы.
Целью данной работы является теоретическое исследование пространственной динамики роста тромба на основе современных молекулярных представлений о системе свертывания крови; а также анализ влияния отдельных факторов и реакций системы свертывания на характер остановки роста тромба.
Задачи исследования: 1. Построить модель внутреннего пути системы свертывания крови, базирующуюся на современных биохимических представлениях и согласующуюся с экспериментальной зависимостью гомогенной (системе с перемешиванием in vitro) кинетики свертывания от концентрации ионов кальция.
2. Рассмотреть задачу о пространственном росте фибринопого сгустка:
влияние реакции активации XI фактора свертывания тромбином,
влияние реакций, связанных с протеином С.
3. Провести качественное исследование гомогенной кинегики и
пространственной динамики сиертывания.
Научная новизна.
-
Проведен анализ математических моделей процесса, базирующихся на известной схеме каскадного устройства биохимичсской системы свертывания крови, с учетом экспериментально устаноиленных положительных и отрицательных нетель обратных связей. Показано, чго система уравнений, не содержащая реакцию активации XI фактора тромбином, не описывает экспериментадьно наблюдаемую кривую роста фибринового сгустка в плазме.
-
Показано, что реакция активации XI фактора тромбином не влияет на гомогенную кинетику свертывания при значении константы скорости (кц) менее КИмин"'. На характеристики растущего тромба эта реакция начинает влиять при значении этой константы на два порядка ниже (kц>10-6мпц-'). Наилучшее качественное описание эксперимннтал>ных данных достигается при значении кц=8-10'^мин-'.
3. Для количественного описания динамики роста тромба была
рассмотрена гипотеза о переключении активности тромбина но
отношению к его субстратам под действием пептида, образующегося мри
активации нротеипа С тромбином. В рамках згой гииотезы была получена
кривая роста фибринового сгустка, хорошо согласующаяси с
экспериментальной.
4. Исследование простых моделей системы свертывания, полученных в
результате редукции полной системы уравнений показало:
введение блока реакций, связанных с протеином С, приводит к автоколебаниям факторов свертывания, т.е. системе свертывания присуща нестабильность;
в моделях типа "реакция-диффузия" с oдинaкoвыми коэффициентами диффузии всех активных переменных возможно образование неподвижных пространственно-локализованных структур (привеяены результаты для одно- и двумерного случаев).
Научно-практическое значение.
Результаты работы будут полезны для иссдедователей, занимающ1хея свертыванием крови. Результаты работы могут найти практическое применение в разработке новых методов диагностики и лечения различных патологий, возникающих при нарушениях нормального функционирования системы свертывания человека Полученные в работе результаты также представляют интерес для исследователсй занимающихся вопросами нелинейной динамики и пространственно,-; самоорганизаци и биологических и химических систем.
Апробация диссептаиии состоялась 20 мая 1997 года на заседании проблемной комиссии "Консервирование клеток крови и костного мозга, биохимия, биофизика крови" в Гематологическом Научном Центре РАМН. Материалы диссертации докладывались на международных
конференциях "Критерии самоорганизации в физических, химических и биологических системах" (Суздаль, 1995), "Thrombin and Vascular Medicine" (USA, 1995), 40-ом Съезде Американского Биофизического общества (Baltiinor, USA, 1996), Гордоновской конференции "Oscillations and Dynamic Instability" (Newport, USA, 1997).
Публикации По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ. „Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на ^страницах машинописного текста, включающих 44 рисунка и 5 таблиц, и состоит из введения, пяти глав (главы 1 - обзор литературы, главы 2 - методы исследования, глав 3, 4, 5 - собственных исследований), обсуждения результатов, выводов и списка литературы, включающего т//Л источников.