Введение к работе
Актуальность темы. Нарушения ритма сердца - одно из наиболее частых и тяжелых осложнений различных сердечно - сосудистых заболеваний. Фибрилляция желудочков, как правило, является непосредственной причиной внезапной смерти. Поэтому потребность клиники в эффективных антиаритмических средствах различного спектра и механизмов действия очень велика.
Для успешного лечения нарушений ритма сердца необходимы достаточно точные знания о патогенетических факторах, лежащих в основе развития той или иной формы аритмии, а также о механизмах, определяющих действие препарата.
В настоящее время установлено, что антиаритмическое действие препаратов, принадлежащих к различным классам антиаритмиков, тесно связано с взаимодействием этих веществ с липидными компонентами клеточных мембран, и, в частности, с фосфолипидами. Фосфолиииды играют важную роль в жизнедеятельности клеток, обеспечивая их структурную целостность и работу мембраносвязанных ферментов. Продукты превращений этих липидов оказывают деструктивное повреждающее действие на биологические мембраны при различных патологиях сердечно-сосудистой системы. (Меерсон Ф. 3.1981; 1986; Suwalsky et al. 1993; 1995)
С учетом принятой в настоящее время гипотезы, что основным
рецепторным участком связывания лекарственных соединений является
фосфолипидный бислой, наиболее перспективным следует считать изучение
модельных систем, липидный состав и функциональная организация которых
максимально приближены к естественным биологическим мембранам.
Литературные данные свидетельствуют, что антиаритмкческая активность
хинидина, новокаинамида, пропранолола, лидокаина, а также ряда препаратов,
обладающих антиаритмическими свойствами, коррелирует с влиянием этих
соединений на проницаемость липидных мембран для катионов, что объясняется
выраженной поверхностной активностью и липофильными свойствами
исследуемых веществ (Прянишникова Н. Т. и др., 1981; Баджинян С. А. 1985)
Другой удобной моделью для изучения мембранных эффектов препаратов
являются эритроциты. Простота организации эритроцитов позволяет изучать
функциональные свойства плазматических мембран без помех, накладываемых
внутриклеточными мембранными образованиями и органеллами, а также избежать
искажений мембранных функций, которые могут возникать вторично в связи с
сократительной активностью клеток. Имеются указания, что эритроциты
проявляют сходство с мембранами кардиомиоцитов (Seeman, 1966, 1972) в том
плане, что стабилизация эритроцитарных мембран к осмотическому гемолизу,
наблюдаемая при действии различных антиаритмических препаратов,
предположительно имеет некоторую молекулярную аналогию со
стабилизирующими свойствами молекул этих соединений в возбудимых тканях.
Из литературы известно, что между фармакологической активностью веществ, обладающих транквилизирующими, антигистамшшьши, антиаритмическими, местноанестезирующими свойствами, и мембранными ответами эритроцитов имеется корреляционная связь (Seeman, 1966, 1972; Seeman, Wcinstcin, 1966; Wiethold ;t al. 1973; Godin, Gamett, 1979; Самвелян В. M, Дядюра Ж. А., 1977)
В настоящей работе использованы модельные фосфолипидные и зритроцитарные мембраны для изучения механизмов антиаритмического действия
ряда препаратов, обладающих противоотечными, противогипоксическими свойствами, известными по экспериментальным и клиническим данным.
Вещества с указанными эффектами выбраны не случайно. В
кардиологической практике антигипоксанты, мочегонные и противоотечные
средства широко применяются при лечении различных сердечно-сосудистых
заболеваний. Мы исходили из предположения, что эти препараты при аритмиях
могут оказывать коррегирующий эффект на ритм сердечной деятельности как
за счет уменьшения отечности кардиомиоцитов и нормализации уровня
асимметрии ионов снаружи и изнутри клеток, так и путем устранения в
некоторой степени метаболических сдвигов в них. Это послужило основанием
для проведения настоящего исследования с целью установления
неспецифического антиаритмического действия группы веществ с противоотечными и противогипоксическими свойствами.
Цель и задачи исследования. Целью настоящей работы является изыскание нетрадиционных антиаритмических веществ среди известных лекарственных средств и изучение мембранотропных эффектов этих препаратов.
Для исследования были отобраны следующие соединения: мочевина, тиомочевина, лазикс, рутин, пирацетам и цереброзид.
В соответствии с поставленной целью были определены следующие основные задачи:
-
Исследовать антиаритмические свойства представленных соединений на моделях этиологически различных видов аритмий. Провести сравнительную оценку антиаритмической активности указанных соединений и известных противоаритмических веществ - хинидкка, новокаинамида, индерала и лидокаина.
-
Изучить антиаритмическое действие исследуемых препаратов на спонтанную сократительную активность миокардиальных клеток куриного эмбриона, а также определить непосредственное влияние этих соединений на кардиомиоциты, исключив экстракардиалъное воздействие.
-
В аспекте изучения мембрано-клеточных эффектов представленных соединений исследовать влияние этих препаратов на проводимость модельных бислойных мембран различного фосфолипидного состава для одно и двухвалентных катионов, установить участие фосфолипидных компонентов клеточных мембран в реализации антиаритмического действия.
-
Определить изменение пассивного выхода ионов К+ из эритроцитарных клеток и мембранного потенциала эритроцитов крови животных под влиянием изучаемых препаратов, сопоставить полученные показатели с антиаритмической активностью этих соединений.
-
Исследовать влияние тиомочевины, как наиболее активного антиаритмического вещества на функциональные свойства мембран кардиомиоцитов папиллярной мышцы, на электромеханическую активность миокарда и на механическую активность изолированного перфузируемого сердца.