Введение к работе
ifAle'Ffflfe дность темы. Характерной чертой современного научного
развития является тенденция к взаимному проникновению методов исследования фундаментальных наук п создание на этой основе новых направлений научных поисков. На стыке биологии, физики, математики и химии возникла биофизика. Одним из её разделов является математическое моделирование биологических систем.
В настоящей диссертации методы математического моделирования применены к исследованию влияния ионизирующей радиации на организм млекопитающих. Важность этой проблемы связана, прежде всего, с неблагоприятной экологической обстановкой, сложившейся в ряде регионов Земли вследствие аварий на АЭС и проводившихся ранее испытаний атомного оружия в атмосфере. Кроме этого, в результате развития атомной энергетики, применения радиоактивных веществ в промышленности, науке, медицине в последние десятилетня значительно расширился круг лиц, имеющих по роду своей профессиональной деятельности контакт с источниками ионизирующего излучения. Проблема поучения последствии облучег нпй встаёт п при разработке программы обеспечения безопасности при длительных космических полётах.
Актуальность использования математического моделирования в решении этой проблемы обусловлена следующим. При построении модели проводится систематизация, обобщение, анализ экспериментальных наблюдений и имеющихся теорий п даётся точная причинно-следственная формулировка биологической или биофизической гипотезы, лежащей в основе модели. Исследование моделей позволяет выделить ключевые переменные и параметры, оценить относительную значимость учтённых при моделировании регуляторних механизмов, определить бифуркационные значения коэффициентов, задающих границы различного динамического поведения систем. Всё это имеет большое теоретическое оначенпе. Кроме этого, математические модели дают возможность прогнозировать на количественном уровне реакцию организма млекопитающих на различные режимы облучения. Это особенно важно, когда экспериментальное воспроизведение соответствующего режима облучепия затруднено плп когда опыт требует значительной затраты времени и
ресурсов.
Цели н задачи исследования. Главная цель данной диссертации — это построение на основе единых методологий п теоретических представлений математического описания действия ионизирующего излучения на основные жизненно важные системы организма млекопитающих и динамику пх смертности. При этом ставились следующие задачи.
-
Построить и исследовать модели, описывающие динамику главных критических систем — кроветворения и эпителия тонкого кишечника — у необлучённых и подвергающихся острому и хроническому облучению млекопитающих. Идентифицировать коэффициенты моделей для мелких лабораторных животных (мышей, крыс). Проанализировать зависимость реакции этих систем от значений доз острого и мощностей доз хронического облучения, уделив особое внимание слабым и сильным радиационным воздействиям.
-
На основе моделей костномозгового лимфопоэза и системы гуморального иммунитета создать имитационную модель, описывающую динамику иммунной реакции при различных комбинациях острого радиационного воздействия и антигенной стимуляции.
-
Разработать модели динамики патологической иммунной реакции, аутопммунитета, развивающейся у млекопитающих в результате острого или хронического облучения. Исследовать зависимость динамики аутопммунитета от дозы и мощности дозы радиации.
-
Построить модель динамики смертности облучённых млекопитающих, базирующуюся на моделях критических систем. Исследовать зависимость скорости смертности мелких лабораторных животных (мышей), подвергающихся острому и хроническому облучению в диапазонах дог* и мощностей доз, когда пмеет место кроветворная или кишечная форма гибели.
Методы исследования. Для решения пост явленных задач использованы современная методология построения базовых и пмптаци-
онных моделей, общепринятые аналитические приёмы исследования динамических моделей, основанные на методах качественной теории дифференциальных уравнений, теории колебаний, теории бифуркаций, а также численные расчёты на ЭВМ.
Научная новизна. Представленные d диссертации материалы оригинальны, получены и опубликованы автором впервые. Наиболее существенными по приоритетных результатов являются следующие:
-
Предложен класс математических моделей, описывающих динамику основных линпй кроветворения (лимфопоэза, тромбоцп-топоэза, эрптропоэза и гранулоцнтопоэза) и ннтестнналышй системы у необлучённых п подвергающихся острому и хроническому облучению млекопитающих.
-
Воспроизведены эффекты радиационного гормезиса в системах лимфопоэза п гранулоцитопоэза: стимуляция процессов адаптации этих систем к действию хронического облучения при малых мощностях доз и стимуляция восстановительных процессов, протекающих в данных системах после острого облучения, следующего за хроническим, при низких мощностях доз последнего.
-
Разработана математическая модель, имитирующая динамику гуморальной иммунной реакции на Т-незавпспмып антиген прп комбинированном воздействии облучения п антигенной стимуляции.
-
Предложены п псследованы математические модели патологической иммунной реакции, аутопммунптета, вызванной действием острого и хронического облучения.
-
Разработана математическая м'одель дпнампкп смертности, позволяющая рассчитывать статистические биометрические функции (скорость смертности, вероятность п плотность вероятности длительности жизни), сокращение продолжительности жизни, исходя из динамических и статистических характеристик критических систем.
Теоретическая и практическая значимость. На оснопе моделей продемонстрированы общие закономерности, присущие кроветворной и ннтестинальной системам млекопитающих при хроническом облучении. А именно: способность систем тромбоцитопоэза, лимфо-поэза, эрптропоэза, гранулоцнтопоэза, системы эпителия тонкого кишечника адаптироваться к пролонгированному действию радиации и восстанавливать гомеостаз при небольших мощностях доз N, а также подвергаться необратимому истощению при N, превышающих определёные критические значения JVC. Установлена количественная связь между параметрами нового динамического равновесия и значениями радиобиологических и кинетических параметров рассматриваемых систем и мощности дозы радиации. Показано, что величина Nc определяется только радиочувствительностью способных к делению предшественников функциональных клеток этих систем и их пролпферативным потенциалом. На основе кейпонной теории предложено объяснение наблюдаемых экспериментально и описываемых моделями эффектов радиационного гормезиса в системах лимфопоэза и гранулоцнтопоэза.
В рамках модели гуморального иммунитета на Т-неоависимые антигены получены оценки граничных значений числа связанных с антигеном рецепторов, при котором происходит стимуляция клеток. Дано объяснение некоторых закономерностей динамики гуморальной иммунной реакции при комбинированном воздействии острого облучения и иммунизации Г-независимым антигеном.
Модельные исследования аутоиммунитета показали непротиворечивость гипотезы, согласно которой потеря толерантности к антигенам собственных тканей организма при облучении связана с нарушением иммуносупрессорнои функции тимуса, обусловленным гибелью части Г-супрессоров кортикального слоя последнего при острых и хронических радиационных воздействиях.
Использованные в диссертации методы построения и исследования Моделей позволили выделить главные механизмы, определяющие характерную динамику основных жизненно важных систем ор-ганпома млекопитающих, подвергающихся острому и хроническому облучению. В этом состоит главная эвристическая ценность разработанных в диссертации моделей.
Помимо общетеоретического полученные в диссертации результаты имеют и практическое значение. Модели кроветворения, системы эпителия тонкого кишечника, смертности идентифицированы для случая описания ими динамики указанных систем и смертности мелких лабораторных животных (мышей, крыс). Количественное согласие результатов моделирования и опытных данных, полученное в широком диапазоне изменения доз острого и мощностей доз хронического облучения, свидетельствует о возможности использования разработанных моделей вместе с натурными экспериментами в исследовательских программах для количественного прогнозирования динамики жизненно важных систем и смертности лабораторных животных при различных режимах облучения. Основное достоинство сочетания экспериментальных методов исследования п математического моделирования заключается в экономии главного невозобяо-вляемого ресурса — времени. С этой точки зрения особенно важен прогноз о влиянии радиации па сокращение продолжительности жизни. После соответствующей идентификации модели могут быть применены для изучения влияния радиации на крупных млекопитающих и человека.
Представленные в диссертации подходы п модели формируют теоретическую основу для разработки научно обоснованных норм радиационной безопасности при космических полётах.
Апробация работы и публикации. Результаты, полученные в диссертации, обсуждались на семинарах в Научно-исследовательском испытательном Центре радиационной безопасности космических объектов МЗ СССР, в Институте медико-биологических проблем МЗ СССР, в Отделе вычислительной математики АН СССР, в Институте химической физики РАН. Они докладывались и представлялись на Всесоюзных п Международных совещаниях, конференциях п симпозиумах: VII Всесоюзная научная конференция "Восстановительные и компенсаторные процессы прп лучевых поражениях" (Ленинград, 1979 г.), Всесоюзный симпозиум "Радиочувствительность и процессы восстаповленпя у животных и растений" (Ташкент, 1979 г.), XX Совещание постоянно действующей группы социалистических стран по космической биологии п медицппе (Берлин, ГДР, 1987 г.), XXI Совещание постоянно действующей группы со-
циалнстігіескнх стран по космической биологии и медицине (Варшава, ПНР, 1988 г.), XXII Совещание постоянно действующей рабочей группы социалистических стран по космической биологии и медицине (Варна, Болгария, 1989 г.), XXIII Совещание постоянно действующей рабочей группы социалистических стран по космической биологии и медицине (Кошице, ЧСФР, 1990 г.), Международное рабочее совещание "Математическое моделирование в иммунологии и медицине" (Киев, СССР, 1989 г.), Научно-практическая конференция "Новые приложения морфометрнп и математическое моделирование в медико-биологических исследованиях" (Харьков, 1990 г.), Всесоюзная конференция "Поражение п восстановление кроветворения при острой лучевой болезни" (Москва, 1990 г.), а также на I Всесоюзном радиобиологическом съезде (Москва, 1989 г.).
По теме диссертации опубликовано 30 печатных работ, причём из них 21 работа — в ведущих отечественных и зарубежных журналах и межвузовских рецензируемых сборниках, а остальные — в трудах Всесоюзных и Международных конференций, симпозиумов, совещаний, съезда. Все они выполнены после защиты кандидатской диссертации. Список печатных работ приведён в конце автореферата.
Структура и объём диссертации. Диссертация состоит из введения, шести глав, заключения, содержащего основные результаты работы, приложения и списка литературы из 282 наименований. Объём диссертации — 384 страницы машинописного текста, включающего 98 рисунков и 8 таблиц.