Введение к работе
Актуальность проблемы. Проблема изучения механизмов синаптической передачи является одной из центральной в современной биофизике и нейрофизиологии нервных клеток.
Она возникла вскоре после признания того факта, что любая нервная ткань состоит из отдельных нейронов, которые связаны между собой синаптическими контактами.
Изучение механизмов синаптической передачи является
необходимым для понимания основных принципов работы
мозга и его ведущих функций, включая память [Симонов 1981,
1993, Eccles 1986, Voronin 1993] и обучение [Byrne 1987,
Orpwood 1990]. Исследования синаптической передачи в
перспективе могут иметь большое практическое значение.
Можно привести много примеров из разных областей науки и
практики, где результаты изучения синаптической передачи
уже эффективно используются. К таким областям относится,
например, фармакология, т.к. действие многих психотропных
препаратов, ядов и нейротоксинов модифицирует
синаптическую передачу [Глебов, Крыжановский 1978, Годухшг 1987, Мозг/под ред. П.В. Симонова/1982, Маепо, Edwards 1969]. Другим примером является лечение заболеваний мозга, многие из которых, например, болезнь Паркинсона, Альцгеймера, шизофрения, эпилепсия, депрессия и др. связаны с нарушением синаптической передачи [Ilaracz 1984, Kalichman 1982, Knowles et al 1985, McNamara 1994].
Знание механизмов работы нейронов находит применение и в технике: создание малошумящих электронных устройств, нейрокомпьютеров, создание систем связи.
Целью диссертационной работы было исследовать биофизические основы межнейронного взаимодействия. Необходимо было выбрать наиболее адекватную вероятностную модель для описания процесса выброса нейромедиатора в нейронах ЦНС.
В экспериментах по изучению синаптической передачи на нейронах существуют ограничения, связанные с малым объемом выборки и высоким уровнем шума. Исходя из этого целью данной работы было исследовать пределы применимости простого биномиального распределения вероятностей выброса передатчика при различных уровнях шума.
Задачи диссертационной работы -
1. Изучить возможность применения квантовой модели
работы синаптического аппарата к анализу распределений
возбуждающих постсинаптических потенциалов (ВПСП)
нейронов гиппокампа.
2. Выявить, какие из четырех методов квантового анализа
наилучшим образом решают задачу восстановления
параметров известных a priori распределений амплитуд ВПСП,
моделированных на компьютере методом Монте-Карло, а
также определить, на какие параметры имитированных
распределений амплитуд постсинаптических потенциалов
влияет "сложность" распределения.
3. Проверить применимость метода деконволюции ( с
использованием функции максимального правдоподобия) для
экспериментальных данных, полученных на срезах гиппокампа
морских свинок in vitro.
4. Провести анализ зависимости оценки величины кванта у
от стандартного отклонения шума Sn и стандартного
отклонения кванта Sv для квантовой модели.
5. Провести поиск объективных оценок правильности
решения и уточнить результаты анализа механизмов
длительной потенциации как модели памяти.
Научная новизна. Впервые систематически исследовано сложное биномиальное распределение вероятностей выброса нейромедиатора. Впервые систематически исследованы методы вычисления "квантовых" параметров, количественно описывающих синаптическую передачу на основе модели сложного биномиального распределения вероятностей выброса нейромедиатора. Проведен сравнительный анализ четырех методов расчета параметров модели. Показано, что в большинстве случаев наилучшее решение дает "комбинированный" метод. При сравнении результатов, полученных на выборках большого (N=1000) и малого объема (N=100) , показано, что при замене одной большой выборки набором коротких можно применять методы коэффициента вариации и выпадений; комбинированный метод дает большие отклонения, а гистограммный метод применим только при достаточно низком уровне шума.
Проведен корреляционный анализ значений среднего квантового состава, найденных 4 методами квантового
анализа для сложного и простого биномиального распределения. Показано, что наибольшая корреляция наблюдается между параметрами, вычисленными комбинированным методом и методом выпадений.
Методом деконволюции исследованы записи от нейронов гиппокампа в широком диапазоне варьирования стандартного отклонения величины кванта и приборного шума.
Впервые исследованы на устойчивость оценки параметров распределений амплитуд ВПСП, полученные методом максимального правдоподобия.
Предложен новый критерий получения правильных оценок величины кванта v, основанный на "зашумлении" амплитуд и на использовании двуступенчатой зависимости вычисляемой величины кванта от стандартного отклонения шума (Sn).
Научно-практическая значимость исследования Результаты, полученные в данной работе могут быть использованы как в биофизических экспериментах на нейронах животных по изучению механизмов синаптической передачи, так и в компьютерных модельных экспериментах, при определении значений квантовых параметров. Развитые методы и программы для компьютеров могут быть применены к любым процессам в биофизике, описываемым наложением нормального (гауссового) шума и сигнала, распределенного по биномиальному закону.
Апробация работы: Результаты работы докладывались на Втором Российско-Шведском симпозиуме New Research in Neurobiology, Москва, май 1992 и на заседании Ученого
Совета НИИ мозга РАМН (1991). В окончательном виде работа докладывалась на заседании Ученого Совета Отдела Теоретических Проблем РАН, апрель 1996г.
Структура диссертации. Диссертация состоит из введения, пяти глав, выводов и списка использованной литературы.
Она содержит 105 страниц машинописного текста, иллюстрирована 5 таблицами и 37 рисунками. Список литературы состоит из 167 работ ( 21 отечественных и 146 зарубежных авторов).