Введение к работе
Актуальность теш. В настоящее время для изучения биологических процессов широко используется метод математического моделирования. В последние года костный мозг, как самоподдерживающаяся система, привлекает к себе большой интерес наряду с другими быстро обновляющимися системами (например, эпителий кожи, кишечника). В существующих математических моделях гемопоэза костный мозг рассматривается как динамическая система, в которой колдбания параметров в определенных пределах зависят как от внутрендах, так и от внешних факторов. Но наряду с моделями кроветворения, изучающими систему крови в целом, существует необходимость построения и анализа моделей, учитывающих наличие в костномозговом отделе эритрона морфологически различных стадий дифферонцировки. Даже для наиболее изученной эритроидной линии гемопоэза остается актуальной проблема определения структуры системы и параметров моделей, связанная с возможностями экспериментальных методов гематологии. При этом в задачу изучения структурной организации системы входит не только морфологическое разбиение на отдельные стадии, 'но и изучение существующих связей, то есть клеточных потоков между стадиями и структуры организации пролиферативного пула в каждой стадии.
При изучении реакции костномозгового отдела эритрона на действие различных эндогенных и экзогенных факторов в ряде случаев достаточно исследовать кинетические закономерности в стационарных состояниях эритропоэза. На модели таких состояний можно: построить кинетическую классификацию хронических анемий различного генеза-для выбора патогенетически обоснованной терапии клинически похожих заболеваний; изучить отдаленные последствия воздействия на гемопоэз цитостатиков или малых доз фоновой радиации; изучить особенности эффективного и неэффективного эритропоэза при гибели части пролиферирунцих клеток в разных стадиях в разных фазах митотического цикла.
Применяемые в гематологии методы экспериментального изучения неэффективного эритропоэза, например, по содержанию pas -положительных клеток, или методы оценки пролифератиБной активности клеток разных стадий также нуждаются в дальнейшем теоретическом изучении. Для проверки существующих гипотез о механизмах действия
гемопоэз-поражающих факторов в той или иной хронической патологии, или гипотез о механизмах компенсаторных реакций эритрона, необходимо изучение, кинетических закономерностей, связашшх с изменением' тех или иных параметров. Такое изучеіше можно проводить при построешш математической модели, учитывающей используемые гематологами различные экспериментальные данные и возможные кинетические процессы в обновляющейся клеточной системе эритропоэза.
Целью ржЗоты является теоретическое изучение характера изменения кинетических характеристик эритропоэза после перехода от нормы к хроническим патологиям с новым стационарным режимом гемопоэза. Для достижения цели работы были поставлены следующие задачи:
построить математическую модель кинетики эритроидных клеток костного мозга, учитывающую характер кинетических процессов в стационарной системе эритропоэза;
на основе построенной модели провести анализ влияния локализации гибели клеток по генерациям стадии. дифференцировки на поведение кинетических характеристик;
- провести анализ возможных кинетических механизмов развития
гиперплазии красного ростка костного мозга при увеличении доли
неэффективного эритропоэза;
. - разработать метод оценки параметров деструкции эритробластов;
- провести анализ влияния локализации гибели по фазам генера
ционного' цикла на митотический индекс клеток данной стадии.
Научная новизна и практическая значимость.
Новизна построенной модели кинетики эритроидных клеток заключается в учете явной зависимости кинетических характеристик от генерационных параметров клеток, совершающих различное число делений п рамках некоторой стадии дифференцировки. Внорвно для описания кинетических закономерностей в стационарной стадии костномозговых эритроидних клеток проведено ее разбиение на пул гибели и пролифератившй пул. Полученные выражения для кинетических характеристик, при ступенчатом характере задании функции гибели клеток как по фазам митотического цикла, так и iro генерациям данной стадии, попволякт изучать влияние локализации гибели клиток на ряг-личм<> характеристики эритропоэза. Разработанная модель ки-н-т)'ки обношіимііоПся стадии позволяет учесть шход части пролифе-
рирующих клеток в пул созревания после любого генерационного цикла, что дает возможность изучения характеристик терминального эритропоэза в различных стационарных патологиях.
Проведено обобщение модели кинетики стационарной обновляющейся популяции с учетом выхода клеток в фазу gq обратимого покоя.
Установлено, что наблюдаемая гиперплазия в ранних стадиях эритробластов, при различных хронических патологиях эритропоэза, может быть результатом компенсаторной реакции эритрона. Пооведено сравнение величины эффекта гиперплазии при разных мханпзмах регуляции эритропоэза.
В работе показано, что экспериментально наблюдаемое изменение митотической активности при различных анемиях может быть не только результатом изменения скорости пролиферативных процессов, но и результатом изменения параметров деструкции клеток и локализации гибели по фазгм цикла.
Предложен новый метод количественной оценки параметров гибели пролиферирующих эритроидннх клеток по динамике индексов метки Н3-тимидином, позволяющий исключить неизвестную информацию о структуре пролиферативного пула и параметрах генерационного цикла.
Проведена оценка влияния гибнущих непролиферирующих меченых клеток на результат расчета длительности фазы синтеза ДНК по динамике непрерывной метки К3- тамидином.
Апробация работы. Основные результаты работы докладывались и обсуждались на научных семинарах кафедр высшей математики и патофизиологии Томского мединститута (1986 - 1993 гг.); на Всесоюзной школе '"Молекулярно-клеточные механизмы иммунной регуляции гомео-стааа и проблемы математического моделирования*', Красноярск, Шушенское, май 1990 г.; на Научно-практических конференциях медико-биологического факультета Томского мединститута , 1988 -I99Q гг.
Публикация. Основные результаты диссертации опубликованы в 12 -ти печатных работах.
Структура и обьвм диссертации. Диссертация состоит из введения, пяти глав и заключения. Содержит 194 страницы машинописного текста, 4 таблицы, 24 рисунка. Список литературы включает 146 наименовании.