Введение к работе
Актуальность темы. Полусинтетическне антибиотики цефалоспори-нового ряда, условно разделяемые по спектру-действия на три поколения, относятся к числу важнейших лекарственных препаратов, используемых для лечения большинства распространенных инфекционных заболеваний. В медицинской практике широко применяются цефалоспорины I поколения, эффективныef глэеннм образом, в отношении грамполокительных микроорганизмов, в том числе и.устойчивых к большинству полусинтетических пенициллинов, а также цефалоспорины Ш поколения, основной особенностью которых является высокая активность в отношении грамотри-цательных микроорганизмов, в том числе псевдомонад.
В связи с необходимостью обеспечения отечественного здравоохранения высокоэффективными антибиотиками, в соответствии с заданиями ГКНТ (программа. 0.43.01. "Изыскать новые эффективные лекарственные средства, разработать технологию и освоить промышленное производство новых препаратов и их лекарственных форм"), Постановлениями ЦК КПСС и Совета Министров СССР QE- 670 от 1977 г. и Л 807 от 1985 г.), во Всесоюзном ГОШ антибиотиков проведен комплекс исследований, направленных на разработку технологий получения ряда, важнейших антибиотиков цефалоспориновой группы, в том числе пефацетрила и пефотак-сима. Осноеной предпосылкой, обусловившей выбор цефацетрила в качестве объекта исследования, является, помимо высокой эффективности этого антибиотика, наличие в стране промышленного производства важнейшего полупродукта для его получения - гшануксусиой кислоты.
Актуальность разработки-метода синтеза дефотаксима - важнейшего цєфалоспорина Ш поколения связана с необходимостью ускорения организации отечественного производства этого антибиотика, хорошо зарекомендовавшего себя в медицинской практике, и уже в течение ряда лет закупаемого в больших объемах Минздравом СССР за рубежом.
Цель таботы. Разработкаоптимальных методов синтеза полусинтетических пефалоспориновых антибиотиков парапетрила л цефотаксима, основанных на применении доступных видов сырья и перспективных для последующей реализации в промышленных масштабах на предприятиях медицинской промышленности; синтез новых полусинтетнческих беталактам-иых антибиотиков, эффективных в отношении микроорганизмов, устойчивых к действию традиционных лекарственных средств. Для этого предстояло решить следующие задачи:
изучить способы получения пефапетрила и полупродуктов его синтеза, обеспечивающие высокое качество антибиотика;
выявить факторы, влияющие на стереоселективность процесса получения пефотаксима и полупродуктов его синтеза;
- 3~
- исследовать возможность использования различиях вариантов защита- аминогруппы карбоновок кислоти, применяемой в синтезе пзфотак-ОЕма;
- синтезировать ряд новых беталакташих соединений с использо
ванием ношх тиенялкарбонових кислот и изучить их физико-химические
и антимикробные свойства.
ШШШЖДШ^зна.» в результате проведенных исследований получена следующие новые научные данные:
~ разработан оригинальный мзгод синтеза цефацетрида, основанный на анилировании енлильного производного 7--ЛЦК хлорангидридом ии-ануксусной кислотнепоследуквдш одитанировашем защитных силилышх труїш путем обработки реакционной кассы язопропаколом и одновремен-нам осавдением целевого соединения (а.с, її 1007359);
предложен новнй кетод синтеза цефацегридэ, основанный па взаимодействии хдорацеташадоцофалосшрановой кислоты с неорганической солью цианистоводородной кислоти с последующим выделением иелевого продукта методом экстракода;
разработан метод получения хлорангидрида ьшануксусной кислоти высокого качества, без применения дополнительной специальной очистки ;.
синтезирован ряд новых, ранее не описанных полуешгаотнческих беталакташих антибиотиков, обладающих высокой антибактериальной активностью (а.с. К 1009060);
определены условия, обеспечивающие стереоселективнооть провеса получения "сш" изомера иефотаксика и всех промежуточных продуктов его синтеза;
разработан новнй стереоселективный метод получеши хлорапета-мидоцефотаксима, основанный но ацплировании водного раствора натри- евой соли 7-АЦК хлорангидридоіїі 2-(2-хлорацеташідотиазол-4-ил).-2(2 )~ ыетоксииминоуксусной кислоты и выдолешш полевого продукта в изо-электрической точке, подкисленном реакционной массы минеральной кислотой (а.с. Ш 1460956).
Практическая значимость» Результаты исследований, проведенных в ходо выполнения диссертационной работа, положены в основу Лабораторной прописи на получение натриевой соли пефацетрила, Лабораторного технологического регламента на производство натриевой соли цсфо-таксима, апробированного на Экспериментальном заводе ВЇШІк и использованного при изготовлении натриевой соли пефотаксима в количествах-необходимых для проведения комплекса зкспершленталышх медико-биологических испытаний "препарата.
Аптобанпя работы. Основные результаты работы докладывались на конференции молодых ученых и специалистов ВНИИА. в 1979, 1981 годах,
_ 4 -
на лабораторних и межлабораторных конференциях во ВНША. в 1981, 1985, 1990 гг.
Публикации. По материалам диссертационной работа получено 3 авторских свидетельства на изобретите, опубликовано 4 статьи.
Структура работы. Диссертационная работа изложена на 13?- страницах машнношісного текста п состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка цитируемой литературы из 216 наименований. В тексте содержится /<У рисунков и Л/ таблддй..
