Введение к работе
Актуальность проблемы. Обонятельная система млекопитающих позволяет обнаруживать в воздухе пары индивидуальных веществ и их сложных смэсея в низких концентрациях, воспринимать смесь, как единое целое и узнавать в нея определенные компоненты, различать многие индивидуальные вещества и изменение их концентрация, а так же отличать смеси одних и тех же веществ, находящихся в различных соотношения;». Эти Функциональные свойства обонятельной системы, позволяют осуществлять утонченную? химическую і обонятельную) коммуникацию между животными.
Функциональной моделью обонятельной системы, лучше всего согласующейся с эффектами восігр.чятия индивидуальных веществ и их смесей, $:в;:яется модель- с набором специфических рецепторов. Эти рецепторы избирательно возбуждаются малыми концентрациями комплементарных им.пахучих веществ и на порядки большими концентрациями соединения, значительно отличающихся по структуре.
В исследованиях последних лет содержится множество фактов, подтверждавших предположение'о существовании в обонятельной системе млекопитающих, ьключая человека специфического обонятельного молекулярного рецептора к 5а-андрост-16-еі;:-3-ону іандростенону) (І) (Рис. 1), который является половым феромоном хряка. Это соединение имеет для человека характерный неприятный эапэх с крайне низким обонятельным порогом (около 1 нг ).
Конформационная жесткость молекулы анлростенона и достаточная сложность ее структуры позволяют использовать синтез и испытание модельных соединения для изучения строения узнающего участка обонятельного андростенонового рецептора человека (АР).
Определение признаков, по которым обонятельные рецепторы, в
частности рецептор к андростенону, узнает молекулы стимула,
является важной частью актуальных в настоящее время исследования
I механизмов функционирования этих уникальных природных химических
анализаторов.
Цели и задачи. Целью настоящей работы является поиск
топологических и геометрических параметров молекул веществ с
запахом андростенона. установлению корреляции их структур с
обонятельными порогами и построению на основе этих корреляций
пространственной модели узнающего участка АР. Для достижения
поставленной цели решались следующие задачи:
изучение пространственного строения молекул известных соединений с запахом андростенона,и структурно Слизких им неактивных соединений. Разработка рабочей гипотезы о необходимых структурных фрагментах и их пространственном расположений для эффективного взаимодействия веществ с АР.
выбор структурного каркаса для модельных соединений, обладающего достаточной конформационной жесткостью и позволяющего разместить на нем необходимые для связывания фрагменты и легко варьировать их синтетическими методами.
синтез, определение обонятельных свойств и нахождение количественных корреляций структура-активность 1ККСА) для модельных соединений. Построение модели узнающего участка АР по полученным данным.
Научная новизна работы. На основе анализа пространственного строения молекул соединений с запахом андростенона сформулированы принципы .генерирования структур для исследований количественных корреляция структура-активность 1ККСА) в этом
.ряду.
Разработана общая схема синтеза соединения с запахом андростенона - ряда 2,4-дизамещенных циклогексаноноз и методы хроматографического разделения их стереоизомеров. Синтезированы 20 ранее не описанных соединений, 16 из которых являются специфическими или неспецифическими стимуляторами АР; иэучены-их обонятельные свойства. Исследована стереохимия обнаруженного ранее эффекта понижения обонятельных порогов при метилирования циклических кетонов - стимуляторов АР. Установлена хиральность участка узнавания карбонильной группы стимула. Впервые получены аналоги андростенона, превосходящие его по активности.
Предложена классификация веществ с запахом 5а-андрост-16-ен-3-она на специфические и неспеиифические стимуляторы АР.
На основе результатов изучения обонятельных свойств синтезированных соединения впервые предложена модель АР ячеечного типа, хорошо коррелирующая с экспериментальными данными.
Ёпервые осуществлено моделирование стимулятора АР на основе смеси, компоненты которой содержат разные участки узнавания молекулы стимула.
Практическая значимость. По предварительным данным1 наиболее активные из полученных аналогов оказывают на самок свиней то же действие, что и андростенон, т.е. лозволяют определять время
В настоящее время в лаборатории морфологии и экологии высших позвоночных ИЭМЭЖ АН СССР проводятся исследования по применению синтезированных соединенна в животноводстве.
овуляшіи при искусственном осеменении, ускоряют приход свиней в
охоту. Результаты, полученные в настоящей работе, позволяют
I направленно создавать препараты с желаемым сочетанием
эффективности, стойкости и экономичности для применения в
животноводстве.
Основные положения, Быносииые на защиту.
-
Сравнительный анализ пространственного строения описанных соединений с запахом андростенона. Разделяющий признак класса специфических стимуляторов АР.
-
Влияние структурных модификаций карбонильной группы и ее ближайшего окружения на эффективность взаимодействия с АР. Синтез и обонятельные свойства 3-метилен-5а-андрост-16-ена, 3-метилен-5а-андростана, 2а- и 4а-метил-андростенонов.
-
Основные принципы генерирования структур для исследований ККСА в ряду соединений с запахом андростенона.
4.Синтез, разделение стереоиэомеров и доказательство строения 4'-замешенных 4-циклогексилциклогексанонов, их а-ыетильных производных и стереоиэомеров 2-метил-4-пинанилииклогексанона.
-
ККСА в ряду соединении с запахом андростенона, построение частичной ячеечной модели АР и ее графическая интерпретация.
-
Моделирование неспецифического стимулятора АР с помощью смеси 4,4-диметилциклогексена и 2-метилциклогексанона
Апробация работи. Результаты работы были доложены на VI Всесоюзном симпозиуме по сенсорной рецепции (Москва, 1&88) и на III Всесоюзном совещании по химической коммуникации животных (Москва, 1968).
Объем и структура работы. Диссертационная работа изложена на страницах машинописного текста и состоит из введения.
