Введение к работе
Актуальность работы. Поиск лекарственных препаратов с целенаправленным эффектом является одной из востребованных задач медицинской химии, с которой встречаются исследователи всего мира. Особое внимание в современной медицине уделяется специфичности действия лекарственных препаратов с целью уменьшения вредного влияния на человеческий организм и достижение максимального лечебного результата. На ранних стадиях исследований наиболее эффективным, быстрым и недорогим подходом в направленном поиске лекарственных соединений с заданными свойствами является применение различных компьютерных технологий: био- и хемо-информатики, молекулярного моделирования, SAR и QSAR подходов и математической статистики. Компьютерные (виртуальные) эксперименты не могут отменить по своей сути реальные, но позволяют существенно сократить сроки работы, проверить различные идеи, а также подсказать новые направления для развития исследования.
В современной медицине стероидные гормоны являются одной из широко применяемых групп химических соединений. Они представляют собой основной класс регуляторов физиологических процессов у животных и человека. Биологический эффект этих молекул опосредован их связыванием со специфическими внутриклеточными (ядерными) рецепторами, которые представляют собой ДНК-связывающие транскрипционные фактор и имеют общую доменную организацию и единый механизм действия.
Лиганды ядерных рецепторов стероидных гормонов можно условно разделить на 3 группы в зависимости от способности вызывать биологический эффект: агонисты, частичные агонисты, антагонисты. Связывание рецептора с агонистами или с антагонистами приводит к различным конформационным изменениям рецепторов, что оказывает влияние на взаимодействие с корегуляторами и приводит к изменению транскрипции генов.
Некоторые биологические эффекты стероидные препараты проявляются благодаря тому факту, что они могут перекрёстно взаимодействовать с другими рецепторами своего класса [Wilkinson et al., 2008]. Это обусловливает их мультифункциональность в организме, которая приводит к возникновению побочных реакций при их применении в качестве лекарственных средств [Bagamasbad et al., 2011]. Предсказание спектра действия лекарственного препарата помогает снизить побочные эффекты и даёт возможность применять соединения для комплексного воздействия.
Таким образом, при создании лекарственного прототипа желательно заранее определить два его свойства: аффинность к целевому рецептору и селективность по отношению к группе сходных рецепторов.
Цель работы: создание системы предсказания аффинности стероидных лигандов к подгруппе ядерных рецепторов стероидных гормонов
с последующим прогнозом типа их действия (агонист/антагонист/неактивное соединение).
Задачи исследования:
-
Сформировать рабочие выборки, содержащие данные о структурах стероидных соединений, экспериментальных оценках аффинности к 5-ти ядерным рецепторам стероидных гормонов и типе действия.
-
Разработать модели предсказания оценки аффинности стероидных лигандов к ядерных рецепторам стероидных гормонов.
-
Разработать классификационные модели для предсказания спектра действия стероидных лигандов ядерных рецепторов стероидных гормонов.
-
Провести валидацию созданных моделей на тестовых выборках. Положения, выносимые на защиту.
-
Модели предсказания величины аффинности стероидных лигандов к ядерным рецепторам стероидных гормонов с использованием методов 3D-QSAR могут разделять стероиды на высоко и низкоаффинные группы.
-
Модели предсказания величины аффинности на основе методов молекулярного докинга, молекулярной динамики и искусственных нейронных сетей можно использовать для определения степени сродства лиганда к рецептору и точной сортировки лигандов по связыванию в ряду исследуемых стероидов.
-
Комплексный подход оценки аффинности и последующего типа действия позволяет получить результаты, хорошо коррелирующие с экспериментальными данными.
Научная новизна. Впервые для всей группы ядерных рецепторов стероидных гормонов разработана единая система предсказаний аффинности стероидных лигандов, совмещающая методы докинга, молекулярной динамики и искусственных нейронных сетей; впервые создана модель предсказания аффинности прегна-Б'-пентаранов к рецептору прогестерона; впервые показана возможность применения метода SIMCA для оценки типа действия (агонист/антагонист/неактивное соединение) стероидных лигандов.
Практическая значимость. Разработанная методика предсказания аффинности и спектра действия стероидных лигандов ядерных рецепторов стероидных гормонов может быть использована для отбора новых кандидатов с заданной биологической активностью при направленном конструировании и/или поиске высокоселективных гормональных препаратов. В сочетании с геномным и протеомным анализом, это также даст возможность по-новому подойти к индивидуальному подбору лекарств при терапии широкого спектра заболеваний. Программная реализация дискриминационных моделей может быть использована в научно-исследовательских учреждениях, работающих в областях фармацевтической химии, а также, применяться в учебном процессе высших учебных заведений соответствующего профиля.
Апробация работы. Результаты работы были представлены на российских и международных конференциях: XV международная конференция «Гетероциклы в биоорганической химии», Латвия, Рига, 2013; Всероссийская школа-конференция молодых ученых, аспирантов и студентов с международным участием «Химия биологически активных веществ», Россия, Саратов, 2012; III международная интернет-конференция «Актуальные проблемы биохимии и бионанотехнологии», Россия, Казань, 2012; XIV и XVI Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», Россия, Москва, в 2007 и 2010; Третий международный симпозиум «Методы и применения компьютерной химии» (МАСС-3), Украина, Одесса-Краков, 2009; Всероссийская научная конференция «Органическая химия для медицины» (Орхимед 2008), Россия, Черноголовка, 2008.
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 12 научных работ, из них 5 в отечественных и зарубежных рецензируемых научных изданиях (4 из списка ВАК) и 7 работ в трудах конференций.
Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 115 страницах машинописного текста, содержит 22 рисунка и 13 таблиц, состоит из введения, трех глав, заключения, списка литературы, содержащего 152 ссылки.
