Введение к работе
Актуальность проблеми. Возрастающее количество нових химических соединения, потенциально опасной для человека, сформировало ситуацию, которая по праву определена как токсическая (Голиков С.Н.,1990, Оксенгендлер Г.И.,1991). Ухудшение экологической ситуации в глобальном масштаба привело к появлению нового понятия "экотоксикология" (Голиков СИ.,1990, Барышников И.И.,Лопт А.0..Савченко М.Ф.,1991).
В этой связи многочислетше аспекти химической опасности поставили перед наукой новые проблемы. Важнейшая из гак -изучение биохимических механизмов токсичности и антитоксического действия соединений, разработка эффективных средств профилактики и лечеівія интоксикаций. В работах Л.А.Тиу-нова (1986, 1990) биохимические механизмы токсичности рассматриваются как совокупность двух взаимосвязанных и взаимообусловленных процессов - молекулярных механизмов повреждения и компенсации. Особенно интенсивно в последнее время исследуются молекулярные механизмы компенсации,направленные на поддержание гомоостаза, т.к. они открывают новые пути для разработки лекарственных средств, предназначенных для профілактики и лечения отравлений (Голиков С.Н. и соавт.,1985, Тиунов Л.А.,1976-1992).
Методологической основой данного направления исследования является концепция "общих механизмов токсического действия", разработанная С.Н.Голиковим, И.В.Саноцким и Л.А.Тиуновнм (IS86). К общим механизмом токсичности автори концепции относят, в частности, активацию процессов перекисного окисления липидоп. Енлмзние биохимиков, токсикологов и фармакологов в последние годті привлекав? препараты антиоксидантов в ряду производных пиримидина и бензимидозола - ингибиторов свсОоднорадикалыюго огаїслотія (Камилов Ф.Х., Лазарева Д.Н.,. [Lwmii В.В.,1902, Дзвлотов Э.Г..19ЭД, 7накии В. А. ,1976-1993). В частности, получен1.! экпррименталып.'о донные о порппек-тиг.иости применения пир;;.'-'.і'.';.;;го!::іХ ігрожнодпнх при отрарлптал.х титрахлор:.>.'Тлкг'М и н^котор;;-';' ^"''^я'-рг'лп'Ч1' стами соедкиепп":-! (Силаева t:.A. к соаг.-;-. ,1992, И'диккн !-./;. и соаст. .199::),
Цел ь ю исследования явилось изучение антиокислительной активности производных пиримидина и Оензимидазола и ее роли в биохимическом механизма антитоксического действия при острых отравлениях карбофосом и тетрахлорметаном.
В соответствии с поставленной целью были определены следующие задачи:
-
- исследовать антирадикальные и антиокислителыше свойства производных гаїримидапіа и Оензимидазола в модельных системах различной сложности in vitro;
-
- изучить активность процессов ПОЛ в мозге, сердце, печеїш и эритроцитах у животных при отравлении карбофосом;
-
- оценить антитоксическую эффективность пиримидашоЕнх и бонз-гадазолышх производных в постинтаксикационном периоде острого отравлеїшя карбофосом и тетрахлормэтаном;
4 - исследовать вероятные биохимические механизмы влияния
производных пиримидина и Оензимидазола на эффективность
атропина и дмшроксима;
Б - провести факторний анализ в системе взаимосвязей биохимических показателей крови для выяснения особенностей механизма действия ксенобиотиков.
Научная новизна работы состоит в том, что: - выявлены новые стороны биохимического механизма анти-акислительного действия пиримидиновых производных: б-метил-ypatnuia» 5-окси-6-метшіурацшіа и его литиевой соли, 4-метил-изоцптозина, 5-окси-4-мвтшшзоцитозшіа. Виявлена зависимость их антиокислительной активности от нокоторих фиэико-химичаских свойств. Установлены противоположные про- и антиоксидантіше аффекты некоторых производных пиримидина (6-мэтилурацила) в зависимости от условий окисления в модельных системах спонтанного, вскорбат- и НАДфН-зависимого ПОЛ;
установлено отсутствие корреляции между реакционной способностью пиримидшюв в двухфазной системе этилбонзол-уксусная кислота (константа К?) и антиокислительной активностью в более сложной системо природного происховдешя (гомогенат печени);
впервые показано влияние ядов и производдцх пиримидина на электрофоретическую подвижность эритроцитов;
-5-выявлены новые водорастворигшэ антиоксиданти - производные пиримидина (Ь-гидроси-3,6-диметилурацил, Б-гидрокси-1,3, б-тряме-тилурацил, литиевая соль оксиметацила ) и бензимидазолп. Вскрыты некоторые биохимические механизмы повышения данными соединениями эффективности холинолитика атропина.
Научно-практическая значимость исследования заключается в тем, что:
предложена удобная и адекватная биохимическая схема оцотп; антиокислительной активности химичесюїх вецэств в модольиух системах In vitro ітициировашого окисления этилбензола, спонтанного, НАДФН-зависимого и аскорбатпндуцированного переписного окисления липидов;
теоретически и экспериментально обоснована возмогиость сочетазшого применения производных пиримидина (Б-гидрокси-3,6-диметилурацил, 5-гидрокси-1,3,6-триметилурацил) и бензимидазола (2-(3,4-дигидроксифенацилтио)бвнзимадазол) с антираднкольяоп активностью и М-холинолитика атрошша для коррекции процессов ПОЛ в постинтоксикационном периоде отравления карбофосом.
Апробация работы. Основные материалы диссертации дологепа и обсукдены на 57-ой, 59-ой научных конференциях молодых ученых БШИ (Уфа,1992, 1994) и на заседании Уфимского отделения Всероссийского биохимического общества (Уфа, 1994).
Публикации. По материалам настоящего исследования опубликовано G печатных ' работ, оформлено 2 заявки на изобретение. '
Объем и структура диссертации. Работа изложена на