Введение к работе
I Актуальность проблемы. Наиболее распространенными заболеваниями XX века стали гипертоническая болезнь (ГБ), ишемическая болезнь сердца (ИБС). Они ограничивают работоспособность, сопровождаются большими экономическими потерями [Бокарев И.Н., 1998, Bruce R.A., 1980, Coch P.F., 1988, Gordon Т., 1978, Hikman, 1980] и составляют 53,5 - 55 % от общей смертности населения России [Брюховицкий А.Р., 1986, Версаладзе А.В., 1984, Иванова Е.Н, 1984, Вихерт A.M., 1976, Чазов Е.И., 1971, Волков B.C., 1982, Руда М.Я., 1999, Машковский М.Д., 1994]. По данным ВОЗ 20 % людей в возрасте старше 40 лет страдают ГБ, которая приводит к ИБС, сердечной недостаточности, мозговому инсульту. На протяжении последних десятилетий в возрастной группе 40 - 50 лет, отмечается устойчивый рост заболеваемости ИБС [Gulledge A.D., 1975, Herd J.A., 1984, Piekermg T.G., 1986]. Распространенность, неблагоприятный прогноз позволяют рассматривать ИБС, как одну из ключевых проблем современной медицины.
Фармакотерапия, основанная на регуляции биохимических механизмов агрегации, является одним из основных методов лечения этих заболеваний [Баркаган З.С., 2001, Тринус Ф.П., 1989, Машковский М.Д., 1993, Метелица В.И., 1987, Кукес В.Г., 1987]. Среди антиагрегантов кислота ацетилсалициловая (АСК) - занимает одно из ведущих мест [Бокарев И.Н., 1998, Руда М.Я., 1999, Машковский М.Д., 1993, Hansson L., 1988, Negver М., 1987, Cairns J.A., 1985]. Накоплен опыт применения АСК с целью профилактики повторных инфарктов и тромбозов [Бокарев И.Н., 1998 Руда М.Я., 1999].
Все НПВП обладают единым известным на сегодняшний день механизмом действия: блокада ферментов циклооксигеназы и снижением синтеза простагландинов. Этот механизм обуславливает не только основные эффекты АСК, но и токсическое действие, которое является прямым продолжением ее фармакологического терапевтического эффекта (кровоточивость, поражение ЖКТ [Астахова А.В., 2000, Bruce R.A., 1980]. С позиций поиска новых антиагрегационных препаратов представляют несомненный интерес лекарственные формы и субстанции на основе АСК с целью уменьшения ее побочных эффектов. Кроме того, применение данного препарата экономически выгодно [Савицкая А.Б., 1998, Давыдов А.Б., 1989, БичанН.А., 1993, Гмиро В.Е., 1997].
Целью настоящего исследования явилось экспериментальное изучение биохимических механизмов и оценки эффективности антиагрегантной активности оригинальной субстанции, полученной на основе химической иммобилизации кислоты ацетилсалициловой на низкомолекулярном полимере медицинского назначения.
1.Изучить некоторые биохимические механизмы, лежащие в основе ан-тиагрегантного действия оригинальной субстанции - полимерного водорастворимого аналога кислоты ацетилсалициловой, синтезированной на основе химической иммобилизации кислоты ацетилсалициловой в сополимер N-винилпирролидона с К-винил-у-аминомасляной кислотой при однократном введении.
2.Изучить состояние свертывающей системы крови при использовании вновь синтезированной субстанции.
З.Провести токсико-фармакологическое и структурно-функциональное исследование синтезированной субстанции и установить особенности влияния субстанции на структуру и функциональное состояние органов и систем.
4.Дать экспериментальную фармакологическую оценку перспективности использования синтезированной субстанции на модели ишемизиро-ванного сердца.
Впервые проведено комплексное биохимическое, морфологическое, токсико-фармакологическое экспериментальное исследование оригинальной субстанции, синтезированной на основе химической иммобилизации кислоты ацетилсалициловой на низкомолекулярном полимере медицинского назначения. Показаны некоторые аспекты биохимических и других сторон механизма действия оригинальной субстанции. Установлена высокая терапевтическая активность и большая широта терапевтического индекса на различных моделях изучения эффективности субстанции, предполагающие возможность ее дальнейшего продвижения в качестве лекарственного препарата антиагрегационного действия.
Полученный материал предполагает его представление в Фармакологический Комитет МЗ РФ для дальнейшей разработки оригинального полимерного водорастворимого аналога кислоты ацетилсалициловой в качестве нестероидного противовоспалительного средства, обладающего, по сравнению с кислотой ацетилсалициловой, пониженной гастро- и нефротоксич-ностью [приоритетная справка № 2000130527 от 5.12.2000]. Одновременно субстанция обладает антиагрегационными, антиангинальными свойствами, что позволяет использовать субстанцию для внутривенного введения на фоне экспериментальной ишемии.
Показано, что малые дозы АСК (1 мг/кг), обладают гепатопротекторным действием, которое выражается в том, что в гепатоиитах стимулируются репаративные процессы, что позволяет рекомендовать АСК в дозе I мг/кг для профилактики токсических гепатитов [положительное решение на выдачу патента от 25.01.2001 по заявке № 2000128859 от 17.11.2000].
По материалам исследования получены: патент на изобретение № 2000128859 от 17.11.2000 и приоритетная справка на изобретение № 2000130527 от 5.12.2000. Опубликовано 4 печатных работы в центральной печати. Основные положения работы используются в учебном процессе со студентами и курсантами факультета усовершенствования врачей на кафедрах фармакологии, фармакологии и фармдела ФУВ Воронежской медицинской академии им. Н.Н. Бурденко и на фармфакультете Воронежского государственного университета (6 актов внедрения). Выполнены 4 дипломные работы студентами фармацевтического факультета.
Материалы диссертации докладывались, обсуждались и одобрены на VII и VIII Российских национальных конгрессах "Человек и лекарство" (Москва, 2000-2001 г).
СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ
