Введение к работе
АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. Формирование алкогольной зависимости обусловлено нарушением функционирования различных биохимических и физиологических процессов, многие иэ которых можно рассматривать в качестве патогенетических факторов алкоголизма. К таким факторам предположительно можно отнести усиленное образование в печени ацетальдегида из этанола, при избыточном поступлении последнего в организм (Островский ».Н, и др. 1988). Внутриклеточная концентрация этанола и ацетальдегида в основном определяется активностью алкогольдегидрогеназы (АДГ КФ 1.1.1.1) и альдегидде-гидрогенаэы (АлДГ КФ 1.2.1.3.), локализованных преимущественно в печени. Часть образующегося из этанола высокотоксичного ацетальдегида может избежать обменных превращений в печени и транспортироваться в ток крови. В последние годы ацетальдегид рассматривают как регулятор добровольного потребления этанола (Eriksson, 1982; Скутаревская Е.И., 1988; Божко Г.К., 199»; von Wartburg, 1999; Lteber, 199«). Представляется вероятным, что количество ацетальдегида, транспортируемого иэ печени в ток крови, зависит как от общей активности АДГ и АлДГ, так и от соотношения их активностей в печени. В сущности, алкоголь-и альдегиддегидрогеназние реакции в печени тесно взаимосвязаны и представляют собой двухэтапный путь окисления этанола до ацетата. Наряду с тем, что изучению роли каждой из этих дегидро-геназ в патогенезе алкоголизма посвящено значительное число исследований (Островский Ю.М. и др., 1986; 1988; von Wartburg е.а., 1989; Agarwa.1 е.е.., 1989;, Сатаяовская В.И.., 1990; Охотин В.Е. и др., 1990; Saeae, Иаіу, 1989; Rout, Kolvusala, 1990; Goede, Agarwal, 1990; Wertmuth e.a-, 1991; КаєеЬа, Sato, 1991), неизученным остается соотношение активностей АДГ/АлДТ в развитии алкогольной зависимости и органоповреждающвг :> действия. Комплексное исследование этих Функционально связанных дегидрогеназ актуально для получения качественно новой информации о роли дегидрогеназ ного пути обмена в формировании алкоголизма ив повреждающем действии на ткани организма. Разработке объективных биохимических методов диагностики, алкоголизма посвящено большое число работ (Яковченко В.А. и др., 1989; Saiaepuro, 1989; Коган Б,И,, Анохина И.П., 1990; Chen, 1990; Староверов А.Т., Скворцов Ю.И., 1990; Haltberg e.a., 1991; RoEtaan, Webe*, 1990). Обьективная диагностика алкоголизма необходима для контроля за ходом лечения и ремиссии, для выявления больных алкаголизом при дисснмуляции и неосознанном отрицании заболевания больными в лечебных учреждениях- Тем не менее, в настоящее время отсутствует достаточно надежный (специфический и чувствительный) тест на систематическое употребление алкоголя. Таким образом, поиск и разработка биохимических критериев алкоголизма является важной практической задачей.
Одним иэ важных аспектов этой проблемы является вопрос о связи между употреблением алкоголя и патологией сердечно-сосудистой системы (Кочегуров В.Н., 1979;, Рудёнскзя Г.Е. и др., 1982; Aschey, 19й2; Кононяченко В.А. и др., 1983; Наколкин И.В. и др., 1985; Бабанин и др., 1989; Грудцын Г.Ві,.1991; Есшанова Ф.С.. 1992; Аники» Б.В. и др., 19921. Известно,что сердачно-сосудистая патология не-рыцко сочетается с патологией печени (Груяцин Г.В.. 1991).особенно' при злоупотреблении „спиртными напитками; Установленным фактом является устойчивая связь между повышением активности АДГ сыворотки крови и наличием патологии, печени (Усэтбнко М.С. и др., 1984; Бо-. ро/;і;ин К.С. и' др,' 1985: Соколовская Н.Е. и др. 1987),. Таким об-рх^он, иоспедовзиие..уровня активности АДГ сыворотки,'крови У боль-
ных с сердечно-сосудистыми заболеваниями имеет важное значение для дифференциальной диагностики сердечно-сосудистой патологии осложненной и неосложненной патологией печени.
ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ. Целью настоящей работы явилось изучение роли ферментов обмена этанола - АДГ и АлДГ в нарушении метаболизма в тканях человека, и животных при патологических состояниях, связанных с алкогольной интоксикацией. В задачи работы входило:
-
Изучение активности АДГ растворимой фракции цитоплазмы и АлДГ митохондрий клеток печени у экспериментальных животных: а) предпочитающих воду или этанол в условиях свободного выбора между ними; б) при хронической алкогольной интоксикации.
-
Сравнение повреждавшего действия этанола на клетки печени у животных с различным соотношением активностей АДГ и АлДГ в печени.
-
Оценка возможности использования определения активности АДГ сыворотки крови и АлДГ эритроцитов крови для диагностики алкоголизма.
-
Оценка возможности использования определения активности АДГ в сыворотке крови для диагностки патологии печени у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА. Установлено, что соотношение активностей АДГ/АлДГ печени играет определяющую роль в регуляции потребления этанола и в реализэации его гепатотоксического действия- Установлено, что АДГ сыворотки крови и АлДГ эритроцитов являются биохимическими маркерами алкогольной интохсикации.
основные положения, выносимые на ЗАЩИТУ. Уровень добровольного потребления этанола у экспериментальных животных зависит от соотношения активностей АДГ/АлДГ печени, основных ферментов катализирующих два последовательных этапа окисления этанола в организме. Гепатотоксическое действие алкоголя зависит от соотношения активностей АДГ/АлДГ печени.
Для диагностики алкоголизма информативными показателями являются активность АДГ в сыворотке крови и АлДГ в эритроцитах. Определение активности АДГ в сыворотке крови и активности АлДГ в эритроцитах может быть использовано в качестве дополнительных объективных критериев для діагностики алкоголизма.
Алкогольдегидрогеназный тест может быть использован для диф-ференциалоьвой диагностики сердечно-сосудистой патологии, осложненной и неосложнешгой патологией печени.
НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ РАБОТЫ. Теоретическое значение работы заключается в том, что проведено комплексное изучение особенностей функционирования основной ферментной системы обмена этанола в печени животных с различной алкогольной мотивацией. Полученные данные подтверждают представления о роли соотношения АДГ/АлДГ печени в регуляции потребления алкоголя, реализации его гепатотоксического действия и могут быть использованы для ты-яснения патогенеза алкоголизма.
Помимо научно-теоретического значения работа имеет научно-практический выход. Теоретические положения диссертации используются в лекционных курсах на кафедрах клинической биохимии и наркологии СПб МАП0, кафедрэ биохимии ЛСГМИ. Методическая разработка - модификация метода определения активности АДГ - применяется в научно-исследовательских работая (имеются акты о внедрении).
Полученные данные использованы для разработки вльдегиддегид-рогеназного теста, который внедрен в практику и используется в качество биохимического критерия для объективной диагностики алкоголизма и выявлевия патологии печени, сопутствующей сердечнососудистым заболеваниям.
АПРОБАЦИЯ FABOTbl. Материалы диссертации были долохини па Советско-Тмкляндском симпозиуме по нвйропси::офармакологии и био-
медицинским аспектам алкоголизма (Москва, 1983), на городской конференции молодых ученых по механизмам регуляции физиологических функций (Ленинград, 1985), на 5-ом Всероссийском съезде невропатологов и психиатров (Иркутск, 1935); на заседаниях Ленинградского отделения ББО (1981, 1984, 1989); на заседаниях отдела фармакологии им. С.В.Аничкова НИИЭМ (1984, 1988, 1987, 1992).
ПУБЛИКАЦИИ. По теме диссертации опубликованы И работ.
ОБЪЕМ РАБОТЫ. Диссертация изложена на 96 страницах и состоит из введения, в глав, выводов и списка литературы. Библиографический указатель включает 194 работы, из них 75 отечественных и 119 иностранных источников. Текст диссертации иллюстрирован 12 таблицами и 13 рисунками.