Введение к работе
Актуальность проблемы. В настоящее время проблема сердечнососудистых заболеваний атеросклеротической природы и, в частности, ишемической болезни сердца (ИБС), продолжает оставаться в центре внимания. Разработка мер профилактики и лечения атеросклероза (AT) возможна только при понимании причин и механизмов развития этого заболевания. Известно, что атеросклеротической патологии сердечно-сосудистой системы как правило предшествуют изменения липидных и липопродеидных показателей крови. Кроме того, показано, что изменения показателей липидного обмена в значительной степени обусловлены генетически (Goldstein and Brown., 1986). Вместе с тем, к началу 80-х годов понимание механизма образования атеросклеротических повреждений в сосудистой стенке, в известной мере, зашло в тупик. Предполагалось, что источником образования атеросклеротической бляшки являются гладкомышечные клетки,превращение которых в пенистые (переполненные липидами) клетки стимулируется за счет адгезии тромбоцитов в повреждения эндотелия. Однако открытие (Goldstein et al., 1979) рецептора для белка (Аро-В) ЛПНП- частиц и изучение работы этого рецептора показало, что экспрессия ЛПНП-рецептора во всех типах клеток, включая гладкомышечные, подвергается даун-регуляции, что исключает их переполнение липидами.
Ключевую роль в дальнейшем развитии представлений о механизме патологии сыграли иммуногистохимические исследования, которые показали, что у человека основная часть пенистых клеток являются макрофагами (Mitchinson., 1983).
Следующий важный шаг - обнаружение того факта, что макрофаги, помимо нормальных ЛПНП-рецепторов, имеют и другие, так называемые скаведжер(чистильщики)-рецепторы (Parthasarathy., 1986), которые узнают модифицированные ЛПНП-частицы и поглощают их в неограниченном количестве, превращаясь в пенистые клетки. Это объясняется тем, что скавенджер рецепторы не имеют обратной регуляции.
И наконец, важнейшее достижение последних лет - это установление того факта, что лигандами для скавенджер рецепторов служат модифицированные ЛПНП-частицы, окисленные в процессе перекисного окисления липидов (ПОЛ).
Такой ход событий выдвинул на первый план вопросы, связанные с
изучением роли ПОЛ в развитии патологии, связанной с атеросклеротическим повреждением сосудов, и факторов, вызвшающих нарушения процесса ПОЛ, которые могут быть связаны как с компонентами, участвующими в образовании перекисей липидов, так и с компонентами антиоксидантной защиты(Ргазао! et а!.. 1993 , Witztum, 1994). Изучение роли ПОЛ в развитии атеросклероза внушает большой оптимизм, хотя еще далек от разрешения.
Неизученным остается вопрос о том, предшествуют ли изменения в системе ПОЛ проявлению клинических признаков атеросклеротических заболеваний, имеется ли у людей предрасположенность к нарушениям системы ПОЛ, связанная с известными факторами риска.
В связи с этим представлялось важным изучение системы ПОЛ крови у лиц с повышенным генетическим риском развития AT - кровных родственников больных ишемической болезнъю сердца(ИБС), перенесших инфаркт миокарда.
Цель и задачи исследования. Целью настоящего исследования явилось изучение взаимосвязи между состоянием системы перекисного окисления липидов (ПОЛ) и наследственной предрасположенностью к атеросклерозу. Для обследования были взяты кровные родственники (первой степени родства) больных атеросклерозом, перенесших инфаркт миокарда. Этот контингент был подразделен на две группы: 1).родственники больных, имеющие сердечнососудистые заболевания
атеросклеротической природы; 2). родственники больных без клинических проявлений атеросклероза.
Было проведено сравнительное исследование ряда показателей липопротеидного спектра и системы ПОЛ в вышеуказанных группах и сопоставление с контрольной группой лиц без отягощенной в отношении атеросклеротической патологии наследственности.
В работе были поставленны следующие задачи: 1.Исследовать липопротеидный спектр плазмы крови (общий холестерин, холестерин ЛПНП, триглицериды, холестерин ЛПВП).
2.0пределить количество продуктов ПОЛ (малоновый диальдегид и ацилгидроперекисей) в нейтрофильных лейкоцитах и плазме крови. 3.Исследовать активность ферментов, участвующих в ПОЛ: миелопероксидазы (МПО) нейтрофилов, а также ферментов антиоксидации супероксиддисмутазы(СОД), глютатионпероксидазы(ГПО), каталазы(КАТ) - в эритроцитах.
4.Определить уровень антиоксидантов - а-токоферола в плазме и эритроцитах крови и церулоплазмина в плазме крови.
Научная новизна. Впервые проведено комплексное сравнительное исследование ряда показателей ПОЛ и липопротеидного спектра у больных атеросклерозом и у людей без клинических проявлений атеросклероза, являющихся кровными родственниками лиц, больных атеросклерозом, перенесших инфаркт миокарда. Впервые показано, что группа родственников без клинических проявлений атеросклероза, имеет статистически достоверные изменения показателей ПОЛ и липидного спектра крови. характерные для атеросклеротической патологии.
Теоретическая и практическая значимость работы. Проведенное исследование выявило высокую степень корреляции между изменениями, характеризующими гипер- и дислипопротеидемические состояния, имеющие наибольшее патогенетическое значение в развитии AT, и нарушениями ПОЛ. Обнаруженые изменения в системе ПОЛ, наряду с наиболее популярными в клинико-биохимических исследованиях показателями липопротеидного спектра, могут рассматриваться как маркеры предрасположения к атеросклеротической сосудистой патологии. Тот факт, что у здоровых родственников имеются нарушения в системе ПОЛ, позволяет высказать предположение, что эти нарушения могут быть генетически детерминированы.
Полученные результаты свидетельствуют о патогенетической роли исследованных показателей ПОЛ и о целесообразности их определения для ранней диагностики обменных сдвигов на стадии "предболезни" и, следовательно, для выявления лиц с повышенным риском сосудистой патологии атеросклеротического генеза, и их раннего лечения.
Апробация работы. Материалы и основные положения работы были доложены на V Всесоюзном съезде ВОГиС (Москва, 1987), на Всесоюзном симпозиуме: Использование современных достижений биохимии в медицине (Ленинград, 1988), на V Всесоюзном съезде геронтологов и гериатров (Тбилиси, 1988),
Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, экспериментальной части, включаюшей результаты и их обсуждение, выводов и списка литературы, включающего источника. Работа изложена на страницах и содержит рисунка и таблиц.