Введение к работе
Актуальность проблемы. В настоящее время задача профилактики и лечения злокачественных новообразований является одной из наиболее актуальных в медицине (Н.Н.Трапезников, 1997; В.И.Чиссов, В.В.Старинский, 1997). Важнейшая проблема современной онкологии. -выявление злокачественных новообразований на раннем этапе их развития, что требует дальнейшего совершенствования методов диагностики. Важность подобного направления исследований вполне понятна, так как при раннем выявлении опухолей существенно повышается эффективность проводимого лечения. Эта проблема осложняется дефицитом доступных и адекватных методов своевременной лабораторной диагностики онкологических заболеваний и биохимических маркеров контроля эффективности проводимого лечения (M.Abbes et al., 1997; B.Monsarrat et al., 1997).
Достаточное количество исследований посвящено изучению содержания кислых гликозаминогликанов, или гликозаминогликуронанов по современной номенклатуре, в опухолевой ткани и биологических жидкостях организма (Т.Аксау, 1993; H.Hasselbalch et al., 1995; W.He, J.Chang, 1995; R. Y. Lin et al, 1995). В этих работах показано снижение степени сульфатированности ГАГ (L.A.Fransson et al, 1982; J.Robinson, 1984) и увеличение их уровня в новообразованиях (A.Baici et al, 1992; I.Zuman et al, 1992). При этом по сравнению с нормальными тканями отмечены изменения содержания таких классов гликозаминогликанов (ГАГ) как гиалуроновая кислота (ГК), хондроитипсульфаты (ХС) и гепараисульфаты (ГС) (T.Horai et al, 1981; G.N.Tzanakakis et al, 1995).
Изпсстно, что система эндогенных гликозаминогликанов защищает организм от неблагоприятных воздействий разнообразных патогенных факторов (Г.Лабори, 1970), и это неизбежно должно принести к се изме-
нениям не только под воздействием опухолевого роста, но и при часто применяемой в этой ситуации с терапевтическими целями полпхимиоте-рапии, грозные побочные эффекты которой очень часто наблюдаются в клинической практике.
Цель работы: оценка нарушений обмена гликозаминогликанов при онкологических заболеваниях, а также на фоне проводимой полихимио-терапии, и обоснование возможности прогнозирования их течения по динамике содержания гликозамиїїогликурояанов и уроновых кислот в моче больных с новообразованиями.
Задачи исследования:
-
Оценить степень изменений содержания гликозаминогликурона-нов и уроновых кислот на разных стадиях заболевания в моче больных раком молочной железы, лимфогранулематозом, остео-генной саркомой и доброкачественными опухолями.
-
Определить и сопоставить уровни гликозаминогликанов, их классов и степень их сульфатированности в опухолях и онтогенетиче-ки "молодых" органах (плаценте, пупочных канатиках человека).
-
В эксперименте на лабораторных животных изучить влияние препаратов, используемых при полихимиотерапии рака молочной железы, на состояние системы эндогенных гликозаминогликанов.
-
Изучить воздействие полихимиотерагши на показатели содержания гликозаминогликанов и уроновых кислот в моче больных раком молочной железы.
-
Оценить возможность контроля эффективности полихимиотерапии онкологических заболеваний но параметру содержания гли-козамішогликуранаиші и моче больных.
Научная новизна. Проведенные исследования показали сходство степени сульфатнровапмости и классового состава гликозаянногликуро-нанов опухолевой (рак печени, лимфогранулематоз, остеогенная саркома) и онтогенетически "молодой" ткани (плацента и пуповина). Отмечено увеличение уровня кислых гликозамішогликанов в моче больных лимфогранулематозом, остеогешюіі саркомой и раком молочной железы. В случае рака молочной железы выявлена прямая зависимость между концентрацией гликозаминогликуронанов в моче и прогрессированием заболевания. При доброкачественной опухоли молочной железы общее содержание гликозаминогликуронанов превышает норму, ко процентное соотношение их классов, в отличие от злокачественного процесса, остается в пределах показателей контрольной группы.
Установлено, что одновременное введение лабораторным животным комплекса химиотерапевтических препаратов (циклофосфана, метатрек-сата, фторурацила) приводит к существенному уменьшению содержания кислых гликозаминогликанов в их органах и тканях. Аналогичное снижение уровня этих гетеронолисахаридов отмечается в моче больных раком молочной железы, получавших полихимиотерапию по схеме CMF.
Практическая значимость. Результаты исследований характеризуют нарушение обмена гликозаминогликанов в процессе развития опухолевой болезни и дают основание рекомендовать включение определения содержания этих гетерополисахаридов в моче в комплекс методов лабораторной диагностики онкологических заболеваний и контроля эффективности противоопухолевой терапии.
Положения, выносимые на защиту:
1. Существует отчетл и пая таимосвязь между содержанием в моче онкологических больных кислых гликозаминогликанов, уропо-ных кислот и ирогрессирошшием опухолевой болезни.
г>
-
В биохимических механизмах побочного действия химиотерапев-тических препаратов значимая роль принадлежит нарушению обмена гликозаминогликанов и сопряженных с ним реакций глюку-ронидной конъюгации.
-
Классовый состав и степень сульфатировашюсти гликозаминогликанов опухолевой ткани близки к аналогичным соединениям, выделенным из онтогенетически "молодых" тканей организма.
-
Существует принципиальная возможность косвенной оценки фармакологической эффективности химиотерапии по показателям содержания кислых гликозаминогликанов в моче онкологических больных.
Апробация работы. Основные положения диссертационной работы доложены на второй научной сессии Ассоциации онкологов Башкортостана (Уфа, 1994); на научно-лрактической конференции онкологов, посвященной 50-летию Башкирского онкологического диспансера, (Уфа, 1995); на I съезде онкологов СНГ (Москва, 1996), на заседании секции медицинской биохимии Уфимского отделения Российского биохимического общества (Уфа, 1997).
Публикации. По материалам диссертации опубликованы 4 работы.
Структура и объем работы. Диссертация изложена на 127 страницах машинописи, содержит 7 таблиц, 24 рисунка и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, главы результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, списка литературы, включающего 209 источников, из которых 40 отечественных и 169 иностранных авторов.
(І