Введение к работе
Интенсивное развитие химической промышленности и загрязнение окру-нощей среды привели к возникновению серьезных экологических проблем. 1ибольшуга опасность представляют химические соединения, способные дли-лыю сохраняться в окружающей среде и кумулировать в органах и тканях че-1века. К таким веществам относятся хлорированные ароматические соедине-1Я, представителями которых являются полихлорированные бифенилы ХБФ) и трихлорбензолы (ТХБ), широко применяемые в промышленности и льском хозяйстве, что обусловливает необходимость углубленного изучения : токсиччекого действия.
В патогенезе большинства патологических состояний ведущую роль иг-ют повреждения биологических мембран. Одним из лидирующих механизмов мбранотоксического действия считается интенсификация перекисного окис-ния лииидов (ПОЛ). Вместе с тем, в составе мембранных структур клетки со-ржатся и другие биоорганнческке соединения, сопряженность которых с проссами деструкции биомембран изучена недостаточно. В исследовании пато-1еза экзо- и эндогенных интоксикаций все большее внимание уделяется пато-мическим процессам, в которых принимают участие гетерополисахариды сточных и субклеточных мембран, а также межклеточного матрикса. Одним наиболее распространенных классов таких гетерополисахаридов являются 1козаминогликуронаньї (ГАГ), состоящие из цепи повторяющихся димеров, 1ержащих гексуроновую кислоту и гексозамнн. Представляется весьма веро-іьім, что при многих патологических процессах состояние и функционирова-; биологических мембран нарушается за счет изменения структуры и содер-нияГАГ.
Цель работы: изучение токсических эффектов хлорированных аромати-;ких соединений в отношении мембранных структур и межклеточного мат-сса и разработка метода их фармакологической коррекции'сочетанным прикинем глюкокортикоидов и гликозаминогликанов.
Задачи исследования:
-
Оценить интегральное состояние биологических мембран при воздействи хлорированных ароматических соединений на модели кислотных эритрс грамм, а также при помощи флюоресцентных методов.
-
Оценить изменение содержания продуктов перекисного окисления липидс и состояние системы гликозаминогликанов в различных органах, тканях мембранах эритроцитов лабораторных животных при разных уровнях во действия хлорированных ароматических соединений.
-
Разработать метод фармакологической коррекции токсического действ1 хлорированных ароматических соединений преднизолоном, гликозамино ликуронанами, а также их комбинацией.
-
Построить математическую модель течения острой интоксикации хлорирі ванными ароматическими соединениями.
Научная новизна:
-
Выявлена корреляционная зависимость между тяжестью течения интоксик ции хлорированными ароматическими соединениями и показателями к слотной резистентности эритроцитов, а также уровнем гликозаминогликур нанов и продуктов перекисного окисления липидов.
-
Показано и количественно оценено защитное действие гликозаминогликур нанов и преднизолона и их комбинации при остром отравлении хлорирова ными ароматическими соединениями.
-
Обнаружен и проанализирован мембраностабилизирующий эффект гликоз миногликуронанов, преднизолона и их комбинации, а также мембранодест билизирующий эффект хлорированных ароматических соединений.
-
Построена математическая модель интоксикации экспериментальных ж вотных хлорированными ароматическими соединениями.
-
Показана теоретическая возможность взаимодействия гликозаминогликур нанов и полихлорированных бифенилов.
Практическая значимость:
Предложено использование показателя содержания среднестойких эритроцитов для прогноза течения интоксикации хлорированными ароматическими соединениями и в качестве критерия эффективности проводимого лечения при отравлении хлорированными ароматическими соединениями.
Показана возможность коррекции токсических эффектов хлорированных ароматических соединений препаратами гликозаминогликуронанов и преднизо-лона.
Положения, выносимые на защиту:
-
В механизме токсического действия хлорированных ароматических соединений существенную роль играет нарушение функционирования системы гли-козаминогликанов и изменение микровязкости биологических мембран.
-
Существует возможность оценки тяжести интоксикации хлорированными ароматическими соединениями и эффективности лечения по показателям кислотной резистентности эритроцитов.
-
Гликозаминогликуронаны благодаря особому электронному строению и зарядовому распределению могут взаимодействовать с хлорированными ароматическими соединенпями.
\. Сочетание преднизолона с препаратом гликозаминогликуронанов следует рассматривать как перспективный метод фармакологической коррекции острых отравлений хлорированными ароматическими соединениями.
Апробация работы. Основные положения диссертационной работы до-южены на ежегодных научных конференциях студентов и молодых ученых ^ГМУ (Уфа, 1996-1998), на международном симпозиуме "Проблемы экологии I нефтепереработке и нефтехимии" (Уфа, 1997), на конференции «Естествозна-ше на стыке наук" (Уфа, 1998), на V международной конференции «Биоанти-1ксидант» (Москва, 1998), на первом съезде токсикологов.России (Москва, 998), на международной конференции «Сервис Большого Города» (Уфа, 1999).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 16 работ.
Структура и объем работы. Работа изложена на 169 страницах машине гшси,содержит 35 таблици85рисункови состоит из меденияГобзоралитерг туры, описания материалов и методов исследования, обсуждения полученны результатов, заключения, выводов, списка литературы, включающего 189 и( точников, из которых 97 отечественных и 92 зарубежных авторов. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ