Введение к работе
Актуальность темы
Репродуктивная патология включает ряд состояний, связанных с нарушением процессов естественного зачатия и вынашивания плода, что является одной из серьезных проблем современной медицины В структуре репродуктивной патологии лидирующее место занимают бесплодие и привычное невынашивание беременности
Бесплодие - это невозможность зачатия после, как минимум, одного года регулярной половой жизни [ВОЗ, 2002] Частота бесплодных браков в России составляет 15-17% и имеет тенденцию к росгу [Рудакова ЕБ и др , 2004], в связи с чем проблема бесплодия приобретает государственное значение Различают женское, мужское и сочетанное бесплодие По разным данным частота женского бесплодия составляет от 47,5% до 60% [Кулаков, В И, 2002,] При первичном женском бесплодии у больной в анамнезе беременности отсутствуют При вторичном бесплодии имевшиеся в прошлом беременности закончились родами, абортом или внематочной беременностью, после чего беременность не наступала [Айламазян ЭК и др , 2005] Если зачатие и беременность наступают, но заканчиваются каждый раз выкидышем, то это неспособность к вынашиванию [Айламазян ЭК и др, 2005] Частота невынашивания беременности в РФ остается высокой и составляет от 10 до 25% от количества всех беременностей [Аржанова ОН и др , 2004]
Формирование репродуктивного здоровья человека начинается задолго до его рождения и зависит от множества факторов Не вызывает сомнения, что, наряду с внешнесредовыми факторами, в развитие нарушений репродукции вносит вклад наследственная предрасположенность и сложная система взаимодействия между генотипом и окружающей средой [Сивочалова О В , 2005]. Принимая во внимание важную роль экзогенного воздействия и индивидуальной предрасположенности в формирование репродуктивной патологии, данное состояние следует рассматривать как многофакторный процесс [Измеров Н Ф и др , 2002]
Согласно современным представлениям, в основе многообразных механизмов патологического действия ксенобиотиков на организм человека лежит их способность нарушать фундаментальные биохимические процессы, составляющие основу жизнедеятельности биосинтез белка, тканевое дыхание, окислительное фосфорилирование, перекисное окисление липидов [Зенков НК, 2001, Nebert DW, 1997] Исследования последних лет показали, что ключевую роль в патогенезе многих заболеваний, в том числе репродуктивной патологии, играет накопление активных форм кислорода и оксидативный стресс, развивающийся в результате дисбаланса между монооксигеназнои системой и системой антиоксидантнои защиты организма [Кулинский В И, 1999, Баранов ВС и др, 2000] В этой связи целесообразным представляется изучение соответствующих генетических и биохимических механизмов, задействованных в формировании репродуктивной патологии у женщин, проживающих в Республике Башкортостан
Цель исследования
Оценить значимость генетических и биохимических показателей микросомальнои монооксигеназнои системы и антиоксидантнои защиты в формировании репродуктивной патологии у женщин, проживающих в Республике Башкортостан
Задачи исследования
Сформировать коллекцию образцов ДНК больных с репродуктивной патологией, проживающих в Республике Башкортостан
Проанализировать полиморфные локусы гена микросомальнои монооксигеназнои системы CYP1A1 у женщин с репродуктивной патологией
Охарактеризовать полиморфные локусы генов ферментов антиоксидантнои защиты GSTMl, GSTT1, GSTP1, GPX1, CAT, NQOI у женщин с репродуктивной патологией
Провести анализ ассоциации генетических вариантов с различными нозологическими формами репродуктивной патологии (первичное
5 бесплодие, вторичное бесплодие, привычное невынашивание беременности)
Оценить состояние прооксидантно-антиоксидантного баланса (ТБК-реагирующие продукты, глутатионпероксидаза, супероксидцисмутаза, общая антиоксидантная активность) у женщин с первичным бесплодием
Провести сравнительный анализ генетических и биохимических показателей антиоксидантнои защиты у женщин с патологией репродукции
Научная новизна исследования
Впервые проведен анализ полиморфизма генов ферментов микросомальнои монооксигеназнои системы и антиоксидантнои защиты у женщин с нарушением репродукции и установлена ассоциация аллелей, генотипов и гаплотипов полиморфных локусов генов CYP1A1, GSTT1, GSTP1 с повышенным риском развития бесплодия и привычною невынашивания беременности
Установлены особенности прооксидантно-антиоксидантного баланса у женщин с бесплодием, характеризующиеся повышением концентрации ТБК-реагирующих продуктов и снижением содержания общих аитиоксидантов и активности супероксиддисмутазы
Практическая значимость
Показана возможность использования в качестве генетических маркеров полиморфных вариантов генов микросомальнои монооксигеназнои системы и антиоксидантнои защиты для своевременной диагностики и профилактики предрасположенности к нарушениям репродукции
Материалы работы могут быть использованы в учебном процессе для обучения студентов биологических и медицинских факультетов ВУЗов, а также на курсах последипломного образования врачей общей практики
Основные положения, выносимые на защиту 1 Риск развития репродуктивных нарушений ассоциирован с
6 полиморфными локусами генов микросомальной монооксигеназной системы и антиоксидантной защиты
Для больных с репродуктивной патологией выявлена протективная значимость генотипа *АА, гаплотипа *1А гена CYPIA1, ассоциированных с пониженным риском развития заболеваний репродуктивной системы
Изучена ассоциация полиморфных вариантов генов микросомальной монооксигеназной системы и антиоксидантной защиты с нозологическими формами репродуктивной патологии (первичное бесплодие, вторичное бесплодие, привычное невынашивание беременности)
Показано, что у женщин с первичным бесплодием уровень ТБК-РП выше по сравнению с контролем, а содержание общих антиоксидантов и активность супероксиддисмутазы существенно ниже по сравнению с контрольной группой
При исследовании уровня активности глутатионпероксидазы в зависимости от генотипа гена GPX1 достоверные различия не выявлены Внедрение результатов исследования
Результаты исследования внедрены в работу Городского центра планирования семьи и репродукции при роддоме №4 г Уфы, в учебный процесс на кафедрах биологии, акушерства и гинекологии №2 и лабораторной диагностики ИПО БГМУ
Апробация результатов исследования
Основные положения диссертационной работы были представлены на V съезде Российского общества медицинских генетиков (Уфа, 2005), Пироговской студенческой научной конференции (Москва, 2006), Европейской конференции по генетике человека (Амстердам, 2006), Всероссийской научной конференции «Вопросы морфологии», посвященной 100-летию со дня рождения проф С 3 Лукманова (Уфа, 2006), межкафедральном заседании с участием кафедр биологии, биологической и биоорганической химии, акушерства и
7 гинекологии, лабораторной диагностики ИПО БГМУ (Уфа, 2007), межлабсраторных семинарах ИБГ УНЦ РАН (Уфа, 2007)
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 6 научных работ, в том числе 2 статьи в журналах, рекомендованных ВАК
Объем н структура диссертации
Диссертация изложена на 131 странице машинописи и состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения и выводов Количественный материал представлен в 22 таблицах, работа иллюстрирована 12 рисунками, список литературы содержит 229 ссылок, включающих 74 источника отечественной и 155 источников зарубежной литературы
