Введение к работе
АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. Проблема цереброваскудярных заболеваний (ЦВЗ) является одной из наиболее актуальных в современной неврологии. Медико-социальная значимость этой проблемы определяется высоким удельным весом ЦВЗ в структуре заболеваемости и смертности населения, а также высокими показателями временной нетрудоспособности и инвалидности (ЕВ.Верещагин, 1988, 1990). Этим объясняется тот факт, что в последние годы в области ангионеврологии проводятся интенсивные исследования различных аспектов ишемических повреждений мозга, основным направлением которых является изучение патогенетических механизмов формирования церебральной ишемии (Dearden N. М (1985), Mersul ja В. В. et al (1989), Watson В. D. (1988), 3. А. Суслина (1990). Разрабатываются также новые эффективные противоишеми-чеекие препараты и новые методы лечения ДВЗ (Hossmann К. А. (1982), Siesjo В.К. (1984), GisvoldS.E. (1985), Becker D. F. (1988), Hall E. D. (1989), Э. С. Шамсиев (1989), R R Лебедева с соавт. (1991). Однако в значительной степени это осложняется недостаточно полным пониманием патогенеза заболевания.
Изучение патохимических механизмов, лежащих в основе повреждения нервной ткани и развития неврологического дефицита, представляет как большой теоретический интерес, так и бесспорную практическую значимость, определяя новые направления профилактики и патогенетической терапии ишемических поражений головного мозга.
Известно, что нарушения мозгового кровообращения инициируют каскад биохимических реакций, лежащих в основе развития тканевого повреждения (Coyle J. Т. (1982), Harris R. I., (1983), Goldberg W. etal(1984), Hauptman M. (1984), Cheung I. T. (1986)). В течение последних десяти лет была выдвинута концепция о важной патогенетической роли свободнорадикальных реакций в повреждении клеток мозга, обусловленных его ишемизацией (US Ганнушкина с соавт. (1986), Davis R. J. (1987), Cao W. et al (1988), Chan P. Н. (1988). Однако механизмы нарушения пере-кисного окисления липидов (ПОЛ) ткани мозга в условиях ишемии и рециркуляции, а также время их развития и связь с функцио-
нальным и неврологическим дефицитом мозга остаются дискута-бельными. Недостаточно выяснены также биохимические механизмы действия лекарственных препаратов, традиционно применяемых при лечении ишемических нарушений мозгового кровообращения. Отсутствуют работы, анализирующие влияние как природнш, так и синтетических антиоксидантов на процессы переписного окисления липопротеинов сыворотки крови у больных с ЦВЗ. С нашей точки зрения, решение этих проблем имеет существенное значение как для понимания механизмов повреждения нервной ткани при ишемии мозга, так и для разработки подходов к лечению ЦВЗ.
ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ. Основная цель работы заключалась в изучении ПОЛ при ишемии мозга, выяснении связей интенсивности ГОЛ с патогенезом ишемических поралений мозга и развитием неврологического дефицита, а также оценке эффективности антиоксидантних препаратов при различных формах ЦВЗ.
В соответствии с этим были поставлены следующие задачи :
-
На разных экспериментальных моделях изучить состояние процесса ГОЛ в ткани мозга экспериментальных животных (крысы, монгольские песчанки) в условиях постоянной ишемии и ишемии с рециркуляцией.
-
Оценить эффективность коррекции нарушений ПОЛ при экспериментальной ишемии мозга с помощью медикаментозных средств.
-
Исследовать состояние процесса ПОЛ у больных с церебро-васкулярными заболеваниями: острыми нарушениями мозгового кровообращения шемического характера (ОНМК) и дисциркуляторной энцефалопатией (ДЗ).
-
Изучить влияние комплекса лекарственных препаратов, традиционно используемых в ангконеврологии, на состояние процесса ГОЛ у больных с острыми ишемическими нарушениями мозгового кровообращения.
-
Изучить целесообразность использования природных и синтетических антиоксидантов в моно- и комплексной терапии у больных с ишемическими сосудистыми заболеваниями головного мозга.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА. В работе впервые проведено комплексное экспериментальное исследование состояния процесса ПОЛ у лабораторных животных ( крыс линии "Vistar" и монгольских песчанок) с использованием нескольких моделей ишемии головного мозга, а также подробная характеристика процессов ГОЛ у больных с ЦВЗ при различных вариантах лечения.
На разных моделях экспериментальной ишемии мозга впервые показано, что изменения интенсивности процесса ПОЛ имеют место как в условиях постоянной ишемизации мозговой ткани, так и при восстановлении кровотока по церебральным сосудам, при этом большая интенсивность процесса наблюдалась во втором случае. При экспериментальной ишемии мозга впервые показана связь между активностью ГОЛ и функциональными изменениями биоэлектрической активности мозга по данным электроэнцефалограммы (ЗЭГ).
Впервые показано, что предварительное введение монгольским песчанкам антиоксидантного препарата ионола предотвращало активацию ПОЛ в мозговой ткани и уменьшало выраженность патологических изменений, развивающихся при ишемии мозга, особенно в полушарии, подвергнутом кратковременной ишемии мозга с рециркуляцией. Впервые выявлены антиоксидантные свойства у нового химически активного вещества линоприда, синтезированного и изученного в Центре по химии лекарственных средств (Москва). Введение этого вещества экспериментальным животным предотвращало активацию ПОЛ в ишемизированной ткани мозга.
При изучении влияния лекарственных препаратов, традиционно применяемых при острых нарушениях мозгового кровообращения шпемического характера, были получены новые данные, характеризующие состояние процесса ПОЛ в апо-В-липопротеинах (апо-В-ЛП) в сопоставлении с их клинической эффективностью. Впервые охарактеризовано влияние нового синтетического антиоксидантного препарата эмоксипина на ПОЛ в апо-В-ЛП у больных дисциркуля-торной энцефалопатией. Показано, что применение эмоксипина оказывает нормализующий эффект на интенсивность ПОЛ, а тагазэ положительно влияет на клиническое состояние больных. Применение л-токоферола в комплексной терапии ОНМК оказывало нормализующее действие на параметры ПОЛ в апо-В-липопротеинах сыворотки крови.
- 4 -Впервые состояние процесса ПОЛ в' гомогенатах ткани мозга экспериментальных животных и липопротеинах сыворотки крови больных с ЦВЗ оценивали с помощью нового методического подхода. Для измерения активности процесса ПОЛ была разработана модель железо-индуцированной хемилюминесшш (ХЛ). применение которой позволило оценить ряд кинетических показателей реакций ПОЛ, в том числе интегральный параметр устойчивости ткани мозга и апо-В-ЛП сыворотки крови к перекисному окислению.
ТЕОРЕТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ. Было обнаружено, что в условиях ишемии мозга с рециркуляцией крови происходит более выраженная активация ПОЛ по сравнению с условиями постоянной ишемии мозга.
Положительное влияние антиоксидантов как на параметры ПОЛ, так и на клинические проявления ишемии мозга, подтверждают патогенетическую значимость нарушений интенсивности ПОЛ при цереброваскулярной патологии. Важное теоретическое значение имеет установление связи между показателями ПОЛ в условиях ишемии мозга и функциональной патологией, выявленной по изменениям амплитуды ЭЭГ.
ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ. Результаты проведенных исследований свидетельствуют о целесообразности использования антиоксидантов в комплексном лечении больных с ишемическими повреждениями головного мозга.
Апробирован способ лечения больных с дисциркуляторной энцефалопатией новым синтетическим антиоксидантом змоксипином. Полученные данные дают основание включить его в комплекс медикаментозных средств, используемых в терапии указанной цереброваскулярной патологиии, а тага» рекомендовать эмоксипин для дальнейших испытаний с целью использования его при лечении больных острыми ишемическими нарушениями мозгового кровообращения.
АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Материалы диссертации были доложены на Конференциях молодых ученых в НИИ неврологии РАМН (1982,1984), Сессиях Ученого совета НИИ неврологии РАМ! (1988, 1992), на заседании Псковского биохимического общества (секции нейрохи-мии) (1992), рабочем совещании "медико-биологические аспекты
- 5 -применения антиоксидантов змоксипина и мекеидола" (1992).
СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ. Диссертационная работа состоит из введения, -обзора литературы, главы с описанием материалов и методов исследования, двух глав, посвященных изложению результатов собственных экспериментальных и клиника-биохимических исследований, обсуждения полуценных результатов, заключения, выводов и списка литературы. Работа изложена на 13 стр. Содержит 10 рисунков и 9 таблиц. Список литературы включает 357 источников, из которых 110 опубликовано в оте-чеетвеннных и 247 - в зарубежных изданиях.