Введение к работе
Актуальность.
Лечение заболеваний, сопровождающихся патологическим накоплени-м железа в организме (гемосидерозы - ГС, гемохроматозы - ГХ) продолжает ставаться актуальной задачей здравоохранения. Эти заболевания проявляются результате наследственных нарушений метаболизма железа (наследственный емохроматоз - НГХ), при болезнях, лечение которых сопровождается регулярний гемотрансфузиями (миелодиспластический синдром, талассемии, острая еремежающаяся порфирия и др.), при регулярном употреблении пищи с по-ышенным содержанием железа. Частота встречаемости больных с НГХ достает 3-5 случаев на 1000 человек [Акоев В.Р. и соавт. 1992 г.].
При лечении больных с указанными патологиями в клинике применяет-я десферриоксамин-В, метансульфонатная соль которого носит коммерческое азвание "десферал" (ДФ), выпускаемый швейцарской фирмой "Ciba-Geigy". [Ф представляет собой тригидроксамовую кислоту, и поэтому обладает высо-ой специфичностью к железу, он способен удалять избыточное железо у боль-ых ГХ и предотвращать накопление его в клетках.
В процессе клинического применения ДФ выявился ряд его недостат-ов: быстро выводится из организма (период полувыведения составляет 5-Ю ига. по Guilmette R.A. et. al., 1978 г.), что обусловливает необходимость дли-ельного и многократного его применения для достижения терапевтического ффекта. Это в свою очередь может привести к возникновению аллергичеких и нафилактических реакций, нарушениям функций органов зрения, явиться при-иной сепсиса и др.
Поэтому во многих странах, в том числе в России ведется поиск новых редств коррекции метаболизма железа, имеющих эффективность подобную (Ф и свободных от его недостатков.
2 В результате скрининга сотен веществ было выявлено несколько перспективных классов соединений, к ним относятся: гидроксамовые кислоты, гидроксипиридоны, производные полиаминополикарбоновых кислот. Эти соединения могут избирательно образовывать устойчивые комплексы с железом и имеют низкую молекулярную массу, что приводит к их быстрому выведению из организма и как следствие к их малой эффективности. Увеличению вводимой дозы препятствовала существенная токсичность соединений. Решением проблемы явилась идея совместить высокую функциональную активность низкомолекулярных веществ со свойствами полимеров, имеющих низкую токсичность и способных длительно циркулировать в кровеносном русле. В результате были синтезированы полигидроксамовые кислоты на основе пропилена, несущие в боковых цепях функционально активные группы [Winston A., Varaprazad D.W.P.R.- 1986 г.]. Эти полимеры могли выводить железо из организма животных и имели значительно меньшую токсичность, чем ДФ [Winston A., McLaughlin G.R. - 1978 г.]. Существенным недостатком таких полимеров была их неспособность биодеградироваться в организме, что могло привести к аккумулированию их в клетках.
При получении такого рода соединений исследователи выработали к ним ряд требований. К таким требованиям относятся: высокая селективность по отношению к железу; низкая токсичность самих соединений и их комплексов с железом; отсутствие влияния на биосинтез гема; способность выведения железа из жизненноважных органов; отсутствие перераспределения железа в органы чувствительные к его интоксикации; способность предотвращения накопления железа в тканях; способность длительное время циркулировать в организме; отсутствие способности вещества и его комплекса с железом или другим биометаллом накапливаться в организме; способность при прекращении введения лекарства полностью элиминироваться из организма; низкая стоимость.
В наибольшей степени этим требованиям отвечают соединения на основе биодеградируемых полимеров (например: полимеры глюкозы, в частности -декстран, используемый для производства кровезаменителей.), несущие в боковых цепях функционально активные группы. В процессе получения и изучения таких веществ исследователи выработали ряд требований, предъявляемых к ним. К таким требованиям относятся: высокая селективность по отношению к железу; низкая токсичность соединений и их комплексов с железом; отсутствие влияния на биосинтез гема; способность выведения железа из жизненно важных органов; отсутствие возможности перераспределения железа в органы чувствительные к его интоксикации; способность предотвращения накопления железа в тканях; способность длительное время циркулировать в организме; отсутствие способности вещества и его комплекса с железом накапливаться в организме; способность при прекращении введения лекарства полностью элиминироваться из организма; низкая стоимость.
В существенной степени этим требованиям удовлетворяют полигидро-ксамовые кислоты на основе биодеградируемого полимера глюкозы - декстра-на, представляющие ковалентно присоединенную е-аминокапрогидроксамовую кислоту к декстрану, применяемого в отечественном кровезаменителе -"Реополиглкжин". Благодаря этому удалось совместить способность полисахаридов длительное время циркулировать в кровеносном русле с высокой специфичностью гидроксамовых кислот к железу. Что позволило получить новый ряд полигидроксамовых кислот, способных выводить избыточное железо из организма.
Цель работы: Получение полигидроксамовой кислоты как основы лекарственного средства для выведения железа из организма.
Задачи исследования:
-
Разработать способ получения полимерных биодеградируемых гидроксамовых кислот (ПГК).
-
Изучить физико-химические свойства ПГК (характеристики ПГК как
4 химического соединения; способности взаимодействовать с железом в присутствии и в отсутствии других биометаллов - Na, К, Са, Mg; константы стабильности комплексов с железом.
3. Изучить биохимические свойства ПГК (биодеградируемость;
способность взанмодействовать с железом железо-транспортных белков
ферритина и трасферрина).
-
Изучить биологические свойства ПГК (токсикологические свойства; фармакокинетика; функциональная активность).
-
Определить характеристики полимерных гидроксамовых кислот как основы лекарственного средства для выведения железа из организма.
Научная новизна.
Впервые осуществлен синтез полимерных биодеградируемых водорастворимых гидроксамовых кислот на основе декстрана и е-аминокапрогидроксамовой кислоты, имеющих разное число гидроксамовых групп и различную молекулярную массу, способных выводить избыточное железо из организма животных.
Теоретическое и практическое значение.
Проведенные исследования позволили определить характеристики ПГК как основы первого отечественного препарата для выведения избыточного железа из организма. ПГК, подобно ДФ, могут быть использованы как антиоксиданты и ингибиторы процессов перекисного окисления липи-дов, при остром отравлении железосодержащими препаратами [Hallaway Р.Е. et al. 1989 г.], при лечении интоксикации алюминием почечных больных и др. в качестве ингибитора катализа радикального окисления мембран эритроцитов при серповидноклеточной анемии, при ишемии печени, при неинсулинозависимом диабете, при гемолитическом кризе с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, при лечении интоксикации алюминием почечных больных, при лечении железодефицитных анемий в качестве железо-транспортной основы и др.
5 Внедрение результатов исследования.
На основании проведенных исследований составлен проект лабораторного регламента на получение ПГК. Отработанные в процессе работы методики можно использовать для определения количества железа в разных биологиче-:ких жидкостях, для скрининга других соединений, способных взаимодейство-зать с железом. Материалы диссертации были использованы при публикации 10 течатных работ, в том числе в авторском свидетельстве.
Апробация диссертации.
Материалы доложены на:
-
59 научной конференции ЦНИИГПК, Москва, 1987 г;
-
Заседании проблемной комиссии Гематологического Научного Центра, Москва, 1998.
Положения выносимые на защиту.
1. Способ получения ПГК;
2. Способность биодеградироваться; способность ПГК взаимодейство-
тть с железом трансферрина и ферритина.
-
Функциональная активность ПГК.
-
Физико-химические характеристики ПГК как основы потенциального препарата для выведения железа из организма.
Структура и объем диссертации.
