Введение к работе
a: I
" .1
дуальность проблеми. Изучение простагландинов (ПГ) -биологичеокй активних веществ липидной природи - при физиологическом и патологических состояниях организма является одной из актуальных проблем современной биологии и медицині'. їїг широко распространены в пищеварительной системе и играют важнейшую роли в регуляции ее функций: оказывают цитопротективное действие в олизиотой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишки и противоязвенный эффект, модулируют секрецию гормонов поджелудочной железой, активно влияют на метаболические процессы в организме (С.Д.Варфоломеев, А.Т.Мевх, 1985; A.Bennett, 1977-1990; A.Robert 1986). Установлена тесная взаимосвязь между ИГ, гастроинтести-налышми гормонами и циклическими нуклеотидаї...) в осуществлении их регулягорных эффектов в желудочно-і зшечном тракте и обмене веществ (В.Т.Ивашкин, 1981; Н.А.Федоров и др., 1990; S^Bergstroa 1982).'
Вместе о тем, некоторые стороны многообразной физиологической активности ПТ продолжают оставаться практически невыясненными. В чаотнооти, учитывая особую значимость печени в обмене веществ и широкую распространенность ее заболеваний, представляется веоьма актуальной разработка мало исследованного вопроса о роли ПГ в регуляции функций печени у человека в норме и в развитии ее патологии. Несомненно, что решение этой проблемы занимает важное меото в выяснении'патобиохишческих механизмов хронических заболеваний данного органа, что определяется как актиїним участием печени в биосинтезе и метаболизме ПГ, так И значительным влиянием последних на биохимические процеооы в ней ( JJip-golini et al. , 1988; D.Kupfer,K.Holo , 1989). В йО.ОЯёДНее время в экспериментальных исследованиях выявлен йцрайэшшй цито-' протективный эффект 1ІГ и их синтетических аналогов в печени of воздействия некоторых вирусов гепатита, а также предотвращения отложения лйпидов и повышенного образования коллагена'(M.flvwrflrti et al„ I988;B.Ballet , ISB9).
Многочисленные данные о зависимости биосинтеза, метаболизма и содержания ПТ в крови и тканях от обмена лйпидов, который может значительно нарушаться при хронических заболеваниях печени
(А.СЛогинов и соавт., 1982; М.Н.Маркова, 1982) указывают, на важность изучения особенностей состояния простаглапдиновой системы у этих больных во взаимосвязи с липидным обменом.
Цель и задачи исследования. Основная цель настоящего исследования заключалась в изучении роли ПГ (Е, A, I^ct» простацикли-на, тромбоксана Ag) в регуляции функций печени и патогенезе ее хронических заболеваний, а также закономерностей взаимосвязи между 1ГГ и гастроинтестинальншли гормонами у больных с данной патологией. Для достижения поставленной цели были . рмулированы следующие задачи :
-
Исследовать состояние простагландиновой системы у боль-ннх і жировой дистрофией печени, хроническим гепатитом, циррозом различной отологии и тяжести болезни; изучить биохимические механизмы возмогших, нарушений биосинтеза ПГ.
-
Изучить, влияние 1ІГЕ in уііго на активность липолитичес-ких процессов в печени человека в норме и при ее хронических поранениях, выяснить его значение в развитии нарушений липидного обмена при данной патологии.
3. С помощью исследования некоторых сторон метаболизмали-
; пидов определить роль эссенциальш.х жирных кислот в регуляции
.биосинтеза ПГ и их содержания в крови и тканях и обосновать подходи к применению патогенетической терапии хронических болезней печени.
-
Изучить особенности взаимосвязи между уровнем ПГ и циклических нуглеотидов в печени и крови, а также секрецией некоторых гастроннтестиналышх гормонов, с одной стороны, и характером метаболических нарушений - с другой, у больных с поражением печени, что может служить основой для поисков активного вмешательств в патологические процессы.
-
Выяснить роль ІІГ в гормональной регуляции желчевыделения в механизме действия холецистокинина на желчный пузырь у человека, а также в патогенезе желчеьцделителыюй системы при хрони-чйсквх эаоолРЫчш.чх печени.
-
Изучить .-чтение ИГ слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кипки р развитии язвешшх поражений ъ гастродуоде-нпдкчоР of.incTB «:ри циррозе печени и их участии f «оживлении
этих язв при лечении препаратами (вентер, энпростил), стимулирующими биосинтез ПГ и их цитопротективние эффекты.
7. С целью выяснения биохимических механизмов возможных нарушений образования ПГ при патологии печени исследовать актив- . ность фосфолипазы А и простагландинсинтетазы в микк "их печени при ее экспериментальном поралений у белых крыс.
Научная новизна работы. Впервые в клинических исследованиях проведено углубленное изучение простагландиновой системы в норке и у больных с хроническими заболеваниями печени, проанализирована их взаимосвязь с гормональной функцией органов пищеварения.. Получены приоритетные доказательства важной роли ПГ Е, А, Гр&» простациклина, тромбоксана А2 в регуляции функций печени и в патогенезе ее хронических поражении.
Установлено значительное снижение эндогенного биосинтеза ПГ в печени у больных с ее жировой дистрофией, хроническим гепатитом, циррозом; выявлена корреляция этчх изменений со степенью тяжести и этиологией заболевания, что свидетельствует об участии ПГ в развитии патологии данного органа. Расшифрованы неизвестные ранее биохимические механизмы нарушении биосинтеза ПГ в печени при ее поражении, включающие изменения метаболизма липидов,'недостаточность предшественников ПГ - эссенциальных жирных кислот, снижение активности некоторых ферлентов липидного обмена, а также ключевых ферментных систем образования ПГ - фосфолипазы и простагландинсинтетазы.
Впервые охарактеризованы особенности выделения ПГ с желчью у человека в норме и при болезнях печени. Установлена медиатор-нвя роль ПГ, прежде всего ]U'i'2(t, в гормональной регуляции яел-чевыделення посредством их участия в реализации аффекта интести-нального гормона холецпстокшшна.
Выявлена корреляция сниженного содержания ПГ в печени с изменениями состояния опосредующей их эффекты аленилятпвклаэной системы : снижением активности апенплагциклазн и уровня кАМ5.
Получены приоритетные данные о том, что патогенез врозиг.не--язренгшх гюгаженнР гфи хропичесгпх заболеваниях печени, v. первух очрредь при циррозе (тпгс называемых ггепатогенных" язб), гплггга-
"Т счртпнив fi!VJCI*HTnfr> ЗІНРЧЧИХ фяктпров ГЯР'РОТ^УО.Л'^ИЛИЮ'' Р.Т-7-
аиоїой оболочка - ИГЕ» ПІТга, проптадиклина - в некоторое поен-шениа ооіфбций агреаеввшх факторов - гаотрина и папсицогеиа І.
Сформулировала концепция о множественности биохимических механизмов оистемного денмвня Ш1 в организме, нарушения которых играют важную роль в возникновении.гормональных и метаболических расстройств, способствующих развитию хронических болезней печени.
Научно-практическая значимость работы. Проведенные исследования существенно расширили современные представления о физиологической роли ПГ и их взаимосвязи с гастроинтестинальными гормонами у человека. Выявлены новые аспекты значения ПГ в регуляции функций печени в развитии ее хронических болезней. Изучены возможности регуляции уровня ПГ в тканях; научно обоснованы принципы яатогенетической терапии хронических заболеваний печени с использованием фармакологического действия ПГ и их предшественников.
Установленої что изменения в соотношении инсулина и С-пеп-твда в кровв являются критерием выявления нарушения метаболизма инсулина печенью в служат ценным диагностическим тестом наличия ее поражения. Показано важное значение функционального состояния данного органа в поддержании нормального уровня ПГ и гастроинте-стинальных гормонов в крови.
Результаты исследований внедрены при проведении Всесоюзной школы на ВДНХ СССР для врачей-биохимиков и научных сотрудников "Современные радионуклидные методы в гастроэнтерологии" (1987 г.).
Материалы диссертационной работы внедрены с 1988 г. в курс лекций по биохимии в Московской Медицинской академии им. И.М.Сеченова и Московском медицинском институте им. Н.А.Семашко, а также по гастроэнтерологии на факультете усовершенствования врачей Военно-медицинокой академии в г.Санкт-Петербурге.
Основные положения работы, выносимые на защиту.
-
Регулирующее влияние ПГ в функционировании печени, их роль в патогенезе ее хронических заболеваний.
-
Особенности нарушений эндогенного биосинтеза ПГЕ, IHTgd,, простациклина и тромбоксана А2 в печени при ее хронических болезнях, их взаимосвязь с изменениями в ней активности аденилат-циклазной системы и секреции некоторых гастровнтестинальных гор-
монов. Ключевое значение этих нарушений в расстройствах метаболизма веществ.
-
Биохимические механизмы дефицита ГІГ прз хронических поражениях печени.
-
Ыедиаторный эффект экскретируемых с желчью 7Г. особенно nTFg^, в реализации действия холецистокинина на желчеввделениа у человека.
-
Научное обоснование клинического использования ПГ и их предшественников - эссенциалышх жирных кислот в лечении больных с хроническими заболеваниями печени.
-
Доказательства цитопротективного действия ПГ в пищеварительной системе. Роль нарушений синтеза ПГ в слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишки и секреции гастрина в развитии эрозивно-язвешых поражений в гастродуоденальной области при хронических заболеваниях печени, прежде всего циррозе,
-
Концепция о множественности биохимических механизмов системного действия ПГ в организме.
Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на Всесоюзной конференции "Теоретические и практические аспекты изучения питания человека" (Москва, 1980), Пленуме научного совета по терапии при Президиуме. АМН СССР (Ташкент, IS60), Мєжйнсти-тугской сессии ЦНИИГастроэнтерологии и НИИ экспериментальной и клинической терапии Минздрава ГрузССР (Сигнахи, 1981), ІУ Всесоюзном симпозиуме по медицинской знзинологии (Алма-Ата, І9БЗ), ІУ Всесоюзном симпозиуме по липидам (Ленинград, 1983), Всероссийском съезде общеста гастроэнтерологов (Свердловск, 1983), Советско-Югославском симпозиуме "Новые принципы лечения желчно-каменной болезни хенодезоксихолевой кислотой" (Москва, 1984), 1У Болгарском национальном конгрессе по гастроэнтерологии (София, 1985), У Советско-Чехословацком симпозиуме "Физиология и патология органов пищеварения" (Москва, 1984), У Всесоюзном биохимическом съезде (Киев, 1985), Пленуме Всесоюзного общества гастроэнтерологов (Рига, 1986), XIX Всесоюзном съезде терапевтов (Ленинград, 1987), Советско-Югославском симпозиуме "Применение препарата вентер (су-кралъфат) в лечении больных язвенной болезнью" (Москва, 1987), Всесоюзно!* школе на BJJJX СССР "Современные радионуклидные методы в гастроэнтерологии" Шссква, 1S87), Республиканской научной кон-
ференции ЛитССР совместно со Всесоюзный обществом.гастроэнтерологов "Современные тенденции развития теоретической и практической медицины" (Вильнюс, IS08), ІУ Всесоюзном симпозиуме "Роль циклических нуклеотидов и вторичных посредников в регуляции ферментативных процессов" (Петрозаводск, 1968), XXI ЧехослоЕацком конгрессе гастроэнтерологов (Карловы Вары, 1988), ХШ Международном конгрес- се гастроэнтерологов (Рим, 1988), Советско-Югославском симпозиуме .."Клиническая эффективность и механизм действия препарр п вентер" (Киев, 1988), Советско-Югославском симпозиуме "Современные аспекты лечения язвенной болезни" (Киев, 1989), Всесоюзном съезде гастроэнтерологов (Ленинград, 1990), екегодных научных сессиях ЦНИИ Гастроэнтерологии (І987-І99І), Пленуме Всероссийского общества гастроэнтерологов (Ростов-на-Дону, 1991).
Публикации. Материалы диссертации отражены в 33 работах, опубликованных в отечественных изданиях и за рубежом.
\ ^труктугі и объем работы. Диссертация состоит из: введения,
) обзора литературы (4 главы), описания материалов и методов исследования, изложения результатов собственных исследований и их обсуждения (8 глав), общего заключения, выводов, списка литературы и приложения. Работа изложена на 361 стр. машинописного текста, содержит 52 рисунка и 32 таблицы.
