Состояние аденилатциклазной системы печени при ее хронических заболеваниях Варванина, Галина Григорьевна

Введение к работе

Актуальность проблемы. Исследование аденилатцнклазной системы, играющей существенную роль в регуляции важнейших биохимических и физиологических процессов в организме, в том числе и функций органов пищеварения, является одной из важных проблей современной биологии и медицины.Учитывая особую значимость печени в обмене веществ и широкую распространенность ее заболеваний (А.С. Логинов и др.,1994), а также в связи с недостаточной изученностью патогенетических механизмов хронических болезней этого органа, представляется весьма актуальной разработка мало исследованного вопроса о значении аденилатциклазной системы в функциях печени у человека при ее физиологическом и патологических состояниях. В последнее время в экспериментальных исследованиях установлено, что циклические нуклеотиды, прежде всего образуемый аденилатциклазой циклический аденоэинмонофосфат (цАМФ), активно участвуют в контролируемых печенью биохимических процессах - регуляции клеточного метаболизма, реализации гормональных воздействий на обмен лнпидов и углеводов, синтезе белка, а также модулируют клеточный рост и дифференцировку (Н.А.Федоров и др.,1990; М.Б.Нестерова и др.,1992;

Е.Sutherland et al ,1988).Имеются немногочисленные и к тому же противоречивые данные об изменении активности аденилатциклазы и уровней циклических нуклеотидов в ткани печени при ее хроническом экспериментальном поражении (к.Wong; K.Kisilevsky ,1984;

M.Saito ,1992).

Аденилатциклазная система играет ключевую роль в механизме действия простагландинов (ПГ) и желудочно-кишечных гормонов, активно участвующих в регуляции функций печени (Р.А.Высоцкая и др., 1992; М. Garrity et al, 1987).При этом цАМФ является основным меди-

- 2 -атором эффектов как ПГ, так и гастроинтестинальных гормонов (включая панкреатические) ( N.Bergasa ,1992; V.Hruly I993;F.Irvine et al 1993). Известно также, что у больных с хроническими заболеваниями печени наблюдаются значительные метаболические и гормональные расстройства, усугубляющие течение болезни, биохимические механизмы которых окончательно не расшифрованы. В связи с этим целесообразным является изучение роли циклических нуклеотидов во взаимосвязи с ПГ и панкреатическими гормонами в механизмах развития нарушений обмена веществ при заболеваниях печени.

Таким образом, исследование аденилатциклазной системы печени при ее хронических поражениях является актуальной проблемой.

Цель и задачи исследования. Основная цель настоящего исследования заключалась в изучении состояния аденилатциклазной системы печени у человека в норме и при ее хронических заболеваниях, а также роли этой системы в патогенезе данных болезней. Шли поставлены следующие конкретные задачи:

1. Исследовать активность аденилатциклазы в ткани печени у больных с ее жировой дистрофией, хроническим гепатитом и циррозом различной этиологии и тяжести болезни; изучить некоторые биохимические механизмы возможных нарушений этой активности.

2. Определить содержание циклических нуклеотидов - цАМФ и цГшй в печени и плазме крови этих больных.

3. С помощью исследования некоторых сторон метаболизма ли-пицов в печени, содержания ПГ Е,А и ї^в печени и плазме крови, а такяе секреции панкреатических гормонов выяснить участие циклических нуклеотидов в развитии метаболических нарушений при хронических поражениях печени.

Научная новизна работы. Впервые в клинических исследованиях проведено изучение состояния аденилатциклазной системы печени в норме и у больных с хроническими заболеваниями этого органа. Получены новые данные о достоверном снижении активности аденилатцик-лазы в ткани печени при ее патологии, выраженность которого зависит от тяжести болезни и коррелирует с уменьшением содержания цАШ в печени и плазме крови, сдвигами в соотношении цАМФ/цГМФ, что свидетельствует о важной роли аденилатциклазной системы в патогенетических механизмах хронических болезней, печени.

Установлено, что одними из важных причин изменений в активности аденилатциклазы является повышенный уровень инсулина и глю-кагона в крови больных хроническим гепатитом и циррозом, а также нарушение чувствительности этого фермента к воздействию панкреатических гормонов (in vitro ).

Получены доказательства сопряженности указанных сдвигов в печени со снижением в ней содержания простагландинов Е, А и ?2о6^и уменьшением активности липолитических ферментов (триглицеридной липазы и трибутириназы), указывающие на участие аденилатциклазной системы в механизмах развития нарушений липидного обмена при хронических заболеваниях печени.

Научно-практическая значимость работы. Проведенные исследования расширили современные представления о физиологической роли циклических нуклеотидов и их взаимосвязи с простагландинами и панкреатическими гормонами у человека.

Установлена корреляция между снижением активности аденилатциклазы в плазматической мембране клеток печени, уменьшением содержания цАМФ в печени и плазме крови и степенью тяжести болезни.

- 4 -что указывает на диагностическую ценность их определения при данной патологии. Выявлены новые аспекты значения аденилатциклаз-ной системы в развитии хронических болезней печени.

Показано, что изменения в соотношении уровней инсулина и С-псптида в крови являются критерием метаболизма инсулина печенью и слуаат ценным диагностическим тестом наличия ее поражения.

Результаты исследований внедрены при проведении Всесоюзной школы на ВДНХ СССР для врачей - биохимиков и научных сотрудников "Современные радионуклидные методы в гастроэнтерологии".

Основные положения работы, выносимые на защиту.

4. Регулирующее влияние аденилатциклазной системы в функционировании печени, ее важная роль в патогенезе хронических заболеваний этого органа.

5. Особенности нарушений в активности аденилатциклазы и содержании циклических нуклеотидов (цАл& и ц1\й) в печени при хронических гепатитах и циррозах различной этиологии и степени тяжести.

6. Сопряженность изменений в состоянии аденилатциклазной системы со сдвигами в синтезе ПГ и секреции панкреатических гормонов. Ключевое значение этих нарушений в расстройствах метаболизма веществ у больных с хроническими заболеваниями печени.

Апробация работы. Материалы диссертации долоаены и обсуждены на Всесоюзном симпозиуме "Роль циклических нуклеотидов и вторичных посредников в регуляции ферментативных реакций" (Петрозаводск, 19.88), йіеждународной конференции "Лазер и медицина" (Ташкент, 1989), Республиканской научно-практической конференции по лазерной хирургии и медицинской практике (Казань, 1989), Плену-

- 5 -МО Всероссийского общества гастроэнтерологов (Ростов-на-Дону, 1991), симпозиуме стран СНГ "Пути передачи внеклеточного сигнала" (Звенигород, 1993), УІ сиыпоэиуме по биохимии липидов стран СНГ с участием зарубежных ученых (С-Петербург, 1994), ежегодных научных сессиях ЦНИИГастроэнтерологии (1988 - 1995).

Публикации. Материалы диссертации отражены в 7 работах, опубликованных в отечественных изданиях.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из: введения, обзора литературы (4 главы), описания материалов и методов исследования, изложения результатов собственных исследований и их обсуждения (4 главы), общего заключения, выводов, списка литературы. Работа изложена на 123 стр. машинописного текста, содержит 13 рисунков и 12 таблиц.