Введение к работе
Актуальность темы: Патология щитовидной железы является одной из самых актуальных современных медико-социальных проблем. Тиреоидные гормоны, оказывая влияние на широкий спектр метаболических процессов, в условиях гиперфункции щитовидной железы, вызывают полисистемные нарушения, среди которых важнейшее место занимает сердечная патология. Выявлено, что у больных гипертиреозом изменения в сердечной мышце обусловлены нарушением метаболической активности кардиомиоцитов (Г. А. Котова, 1992). Сердце - орган, чувствительный к действию гормонов щитовидной железы, и изменения в его работе могут быть обнаружены даже при небольших отклонениях плазменных концентраций тиреоидных гормонов от нормы (Е. Моркин, 1990; Т. Asahi et al, 2001; G.J. Kahaly, 2002). Комплекс метаболических расстройств, возникающих в связи с изменением уровня йодтиронинов, приводит к нарушению морфологического и функционального состояния миокарда (Л.С. Славина, 1979).
Одним из путей регуляции клеточного метаболизма является влияние гормонов на лизосомы. Лизосомальные ферменты участвуют в развитии метаболических нарушений при повреждении миокарда, и их активность в некоторой степени может отражать степень выраженности патологических процессов. Изменение мембран лизосом, перераспределение форм внутри популяции лизо-сом являются одними из основных эффектов гормонов на лизосомальную систему (А.В. Дмитриев, Е.А. Строев, 1996). Ранее было обнаружено повышение активности лизосомальных ферментов при гипертиреозе в печени экперимен-тальных животных (A.S. Al-Jurf et al, 1982), повышение неседиментируемой активности катепсина Д в кардиомиоцитах, клетках скелетных мышц и печени (R.S. Decker, К. Wildenthal, 1981).
О степени повреждения сердечной мышцы также можно судить по изменению активности кардиоспсцифичсского фермента креатинкиназы MB сыворотки крови (F. Arrigo et al, 1991) и частоты сердечных сокращений. Тахикар-
дия — симптом, постоянно регистрируемый при введении гормонов щитовидной железы в эксперименте (Л.С. Славина, 1979).
В настоящее время является актуальной проблема доказательства орга-носпецифичности воздействия и сравнительного анализа эффективности лекарственных препаратов, стимулирующих метаболические процессы, способных оказать кардиопротекторное действие при гипертиреозе. Многочисленные исследования посвящены применению р-блокаторов при данной патологии (I. Klein, 1988; К. Asayamaet al., 1990; GJ. Kahaly, 2002).
Тем не менее, учитывая механизм действия и наличие серьезных побочных эффектов у данной группы лекарственных средств, необходимы новые подходы к лечению кардиальных нарушений при гиперфункции щитовидной железы. Метаболические препараты не оказывают влияния на основные гемо-динамические показатели, осуществляя свои эффекты на уровне клетки. Действие средств метаболической коррекции на сердце и другие органы-мишени гормонов щитовидной железы при гипертиреозе остается малоизученным, их использование в качестве кардиопротекторов при гипертиреозе ограниченно. Представляется актуальным изучение сравнительной эффективности средств, стимулирующих метаболические процессы, путем проведения биохимического исследования препаратов с различными механизмами цитопротекторного действия при экспериментальном гипертиреозе.
Цель исследования
Изучить значение ферментной системы лизосом в механизмах цитопротекторного действия ряда средств метаболической коррекции при экспериментальном гипертиреозе с учетом оргапоспецифичности воздействия и контроля функционального состояния миокарда.
Задачи исследования 1. Исследовать активность лизосомальных ферментов (катепсина Д, ДНКа-зы и (3-галактозидазы) в миокарде, печени и скелетных мышцах при экспериментальном гипертиреозе.
Выявить влияние карнигина, магнерота, мексидола, милдроната, триметазидина на активность лизосомальных ферментов в миокарде, печени, скелетных мышцах при указанной выше патологии.
Оценить состояние миокарда крыс по показателю активности креатинки-назы МБ сыворотки крови и частоте сердечных сокращений при экспериментальном гипертиреозе и на фоне назначения средств метаболической коррекции.
Изучить влияние исследуемых препаратов на уровень тироксина, трийод-тиронина и тиреотропина в сывортке крови.
Сравнить карнитин, магнерот, мексидол, милдронат, триметазидин по эффективности, органотропнюсти и в зависимости от схемы назначения.
Научная новизна
Впервые в сравнительном аспекте изучено влияние средств метаболической коррекции с разными механизмами цитопрогекторного действия на организм подопытных животных с экспериментальным гипертиреозом Показано дестабилизирующее влияние тироксина на лизосомальные мембраны в миокарде, печени и скелетных мышцах. Выявлены возможности эффективной коррекц-ции метаболических нарушений, вызванных избытком тиреоидных гормонов, препаратами: карнитин, магнерот, мексидол, милдронат, триметазидин; проведено их сравнительное исследование по биохимическим параметрам. Доказана целесообразность фармакологической коррекции кардиальных нарушений в условиях экспериментального гипертиреоза при помощи исследуемых препаратов. Впервые показано, что по выбранным критериям эффективности при экспериментальном гипертиреозе щученные препараты обладают сравнимым по выраженности кардиопрогекторным эффектом за исключением триметазидина и мексидола, которые проявляют наиболее выраженное мембранопротекторное действие в отношении мембран лизосом миокарда. Впервые установлено снижение уровня трийодтиронина на фоне введения магнерота, мексидола, милдроната и триметазидина.
практическая значимость
Полученные результаты позволяют уточнить роль лизосомального аппарата в развитии патологических процессов и в повреждении органов-мишеней тиреоидных гормонов при гипертиреозе. По результатам исследования средства метаболической коррекции нормализуют состояние лизосомальных мембран в миокарде, печени и скелетных мышцах и уровень кардиоспецифичного фермента креатинкиназы MB, при этом существенно не влияя на частоту сердечных сокращений, что позволяет дополнить и уточнить сведения о механизмах действия изученных препаратов. Сравнительный анализ эффективности средств метаболической коррекции по выбранным биохимическим критериям позволяет обоснованно выполнять замену препаратов и индивидуализировать их назначение. Полученные данные могут учитываться при коррекции метаболических нарушений, вызванных гипертиреозом.
Апробация работы
Результаты проведенных исследований были представлены на 9-ой Международной Путинской школе-конференции молодых ученых «Биология -наука XXI века» (Пушино. 2005); XII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2005). Апробация работы проведена на межкафедральном заседании кафедр биологической и биоорганической химии с курсом клинической лабораторной диагностики, фармакологии с курсом фармакотерапии ФПДО, фармакогнозии с курсом ботаники, факультетской терапии с курсами эндокринологии и функциональной диагностики, терапии ФПДО с курсом семейной медицины, внутренних болезней, ангиологии, сосудистой и оперативной хирургии ФПДО ГОУ ВПО «Рязанский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова Федерального агенства по здравоохранению и социальному развитию».
Публикации
По теме диссертации опубликовано 9 научных работ.
Структура и объем работы
Диссертация (134 страницы текста) состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов исследования, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 206 источников (71 на русском и 135 на иностранных языках). Диссертация проиллюстрирована 18 таблицами и 20 рисунками.
