Содержание к диссертации
Стр.
ВВЕДЕНИЕ 5
ГЛАВА I.. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ II
Современное представление о роли и обмене кортикостероидов, андрогенов и АКТГ в организме II
Гипертермия и гипергликемия как факторы воздействия на злокачественные новообразования и метаболизм стероидных гормонов. . 18
ГЛАВА 2. ОБОСНОВАНИЕ ТБМЫ И МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.
ХАРАКТЕРИСТИКА ПРИМЕНЯЕМЫХ ВОЗДЕЙСТВИЙ И
ОБСЛЕДОВАННЫХ ГРУПП 29
ГЛАВА 3. СОДЕРЖАНИЕ АКТГ, СТЕРОИДНЫХ ГОРМОНОВ В
КРОВИ И ВЕЛИЧИНА ИХ ЭКСКРЕЦИИ ПРИ ГЕНЕРА
ЛИЗАЦИИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОГО ПРОЦЕССА 39
ГЛАВА 4. ВЛИЯНИЕ ПРОЛОНГИРОВАННОГО. СЕАНСА ИСКУС
СТВЕННО!! ІЖЕРГЛИШИИ И ОБЩЕЙ УПРАВЛЯЕ
МОМ ГИПЕРТЕРМИИ НА МЕТАБОЛИЗМ СТЕРОИДНЫХ
ГОРМОНОВ 46
Влияние пролонгированных сеансов гипергликемии и гипертермии с повторной гипергликемией на 3-й сутки 46
Влияние пролонгированных сеансов гипергликемии и гипертермии 69
ГЛАВА 5. МЕТАБОЖЗМ СТЕРОИДНЫХ ГОРМОНОВ И УРОВЕНЬ
АКТГ ПРИ ВОЗДЕЙСТВИИ КОРОТКИХ СЕАНСОВ
ГИПЕРГЛИКЕГЖИ И ОБЩЕЙ УПРАВЛЯЕМОЙ ГИПЕР
ТЕРМИИ . . 73
5.1. Воздействие короткого (5-6-часового)
сеанса гипергликемии с 2,5-3,5-часовой
гипертермией . . 73
3 ,
Стр.
5.2. Одновременное проведение 5-6-часового сеан
са гипергликемии и гипертермии 76
ГЛАВА 6. ВЛИЯНИЕ ПОВТОРНЫХ СЕАНСОВ ИСКУССТВЕННОЙ ГИ
ПЕРГЛИКЕМИИ И ОБЩЕЙ УПРАВЛЯВШИ ГИПЕРТЕРМИИ
НА УРОВЕНЬ АКТГ И МЕТАБОЛИЗМ СТЕРОИДНЫХ
ГОРМОНОВ 83
Влияние повторных относительно коротких сеансов искусственной гипергликемии и гипертермии 83
Влияние повторных пролонгированных сеансов гипертермии и гипергликемии 86
Влияние повторных трехразовых пролонгированных сеансов гипертермии и гипергликемии 88
ГЛАВА 7. МЕТАБОЛИЗМ СТЕРОИДНЫХ ГОРМОНОВ В УСЛОВИЯХ
ТОРМОЖЕНИЯ ОБРАЗОВАНИЯ АКТГ ПРИ ПРОВЕДЕНИИ
ГИПЕРГЛИКЕМИИ И ГИПЕРТЕРМИИ 91
ГЛАВА 8. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ВЛИЯНИЯ РАЗ
ЛИЧНЫХ ВАРИАНТОВ ГИПЕРГЛИКЕМИИ И ГИПЕР
ТЕРМИИ НА УРОВЕНЬ АКТГ И СТЕРОИДНЫХ ГОРМО
НОВ И ВЕЛИЧИНУ ИХ ЭКСКРЕЦИИ С МОЧОЙ 97
ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ И ЗАКЛЮЧЕНИЕ .114
ВЫВОДЫ 133
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 135
ПРИЛОЖЕНИЕ 175
УСЛОВНЫЕ ОБОЗНАЧЕНИЯ
I7-0KC - 17-оксикортикостероиды
F - гидрокортизон
Е - кортизон
THF - тетрагидрокортизол
THE - тетрагидрокортизон
I7-KC - 17-кетостероиды
АКТТ - адренокортикотропный гормон
х - в таблицах статистически достоверное изменение по
отношению к исходным данным + - в таблицах статистически достоверное изменение по
отношению к предыдущему сроку исследования о - в таблицах статистически достоверное изменение по
сравнению с группой больных страдавших раком
молочной железы табл. !h.. .s - таблицы в приложении
Введение к работе
Стероидные гормоны являются высокоактивными регуляторами обмена веществ в органах и тканях животных и человека. Установлено, что регуляция ими внутриклеточного метаболизма осуществляется, в первую очередь, на уровне транскрипции с образованием новых мРНК и последующим синтезом соответствующих белков-ферментов (Комиссаренко, Тронько, Минченко,1982). С другой стороны, синтез и метаболизм стероидных гормонов подвержен существенным изменениям, так как они участвуют в качестве неспецифического компонента в физиологических и патологических процессах организма, в том числе и при развитии злокачественных новообразований. При этом во многих случаях эффект воздействия на злокачественный процесс связывают с состоянием гормонального баланса организма.
Вместе с тем, несмотря на достигнутые успехи в лечении злокачественных новообразований, существует настоятельная необходимость разработки новых более эффективных методов лечения рака. В последнее время с этой целью, учитывая ряд метаболических и других особенностей злокачественных клеток, начинают использоваться различные физические и химические факторы. Среди них наибольший интерес представляет применение гипергликемических и гипертермических воздействий. Использование последних основывается на более высокой термочувствительности опухолевых клеток по сравнению с нормальными (Перцов, Кошелев, 1979).
Поиск же воздействий, избирательно сенсибилизирующих опухолевые клетки к действию химиотерапевтических и лучевых фак-
торов ( Giovanella , Lohmann , Heidelberger , 1970; Hah», 1975), привел к использованию для этих целей перекислений опухоли, достигаемое с помощью искусственной гипергликемии, проводимой как в нормо-, так и в гипертермических условиях (повышение температуры тела до 40С и более). В основе перекислений опухолевой ткани, вызываемого искусственной гипергликемией, находится различие в интенсивности гликолиза раковых и нормальных клеток. Однако пока нет ясности о наиболее эффективном применении гипертермических воздействий с искусственной гипергликемией, их продолжительности и режиме, частоте применения, а также сочетании их с химиотерапией, облучением и различной их комбинацией.
В этом плане в течение последних лет в НИИ онкологии и медицинской радиологии МЗ БССР проводятся комплексные исследования, посвященные изучению возможного использования искусственной управляемой гипергликемии и гипертермии в комплексном лечении злокачественных новообразований (Александров, Фрадкин, Жаврид и др., 1974; Фрадкин, Александров, Жаврид и др., 1977; Савченко, Фрадкин, Жаврид, 1982).
Результатами работ Нодельсона СЕ., Безручко В.И. (1975), Лаппо СВ. (1975), Тороповой Т.В., Александрова Н.Н., Фрадкина СЗ. (1977) показано, что длительное воздействие таких экстремальных факторов, как искусственная управляемая гипергликемия и гипертермия, приводит к изменению активности ряда обменных процессов и функционального состояния важнейших физиологических систем организма. Несомненно, что в этих условиях могут произойти существенные изменения в образовании и метаболизме гормонов (Горизонтов, 1974; Меерсон, 1980,1981).
При этом учитывалось, что ожидаемое увеличение образования кортикостероидов, катехоламинов и других гормонов может оказать выраженное действие на состояние сердечно-сосудистой и других систем организма, а также на обменные процессы, и, что особенно важно при злокачественных новообразованиях, на состояние иммунитета. Поэтому выяснение этих вопросов необходимо для обоснования безопасности проведения таких воздействий, оценки последствий их применения и разработки методов профилактики возможных осложнений.
В связи с этим целью настоящей работы явилось изучение уровня АКТГ и метаболизма стероидных гормонов при воздействии на организм многочасовых сеансов гипертермии и гипергликемии, используемых в разрабатываемом новом методе лечения злокачественных новообразований, оценка последствий их применения и разработка на этой основе путей коррекции происходящих нарушений.
Работа выполнена в рамках темы H.IOa, входящей в план по проблеме 0.69.02-26.3.2. "Злокачественные новообразования" (номер госрегистрации - 76085036), курируемой АМН СССР.
В результате проведенного исследования решена актуальная научная задача: установлены особенности обмена кортикостероид-ных гормонов при проведении многочасовых сеансов гипергликемии и гипертермии, показана возможность нормализации возникающих при применении этих воздействий выраженных изменений гормонального баланса, тем самым доказана безопасность их применения, а также предложен способ коррекции происходящих расстройств в обмене стероидов с целью проведения процедуры в более физиологических условиях.
При этом впервые получены данные о значительном (в 5-10 и более раз) увеличении содержания стероидных гормонов, их метаболитов и АКТГ при многочасовых сеансах гипертермии и гипергликемии с последующим уменьшением их величин ниже исходных и восстановлением уровня в более отдаленные сроки. Новыми при разрабатываемом методе лечения злокачественных новообразований являются данные о нормализации обмена стероидов и уровня АКТГ. Показано, что применение повторных сеансов гипертермии и гипергликемии вызывает однотипные изменения гормонального баланса. Предложенные способы коррекции нарушений стероидного обмена, возникающих при гипергликемии и гипертермии, являются новыми для отечественной и зарубежной экспериментальной и клинической онкологии. Важны также данные о сохранении достаточно высоких резервов образования кортикостероидов даже в стадии генерализации злокачественного процесса.
Полученные данные имеют важное практическое и существенное общепатологическое значение и могут быть применены как в дальнейшей разработке проблемы гипертермии и гипергликемии в лечении злокачественных новообразований,так и для анализа патологических и компенсаторно-приспособительных реакций организма в условиях перегревания и перекислений.
В практическом отношении большое значение имеет вывод о том, что применение гипертермии и гипергликемии при злокачественных новообразованиях хотя и вызывает значительные нарушения обмена стероидов и уровня АКТГ, однако не грозит опасными последствиями и не сопровождается необратимыми изменениями в гипофиз-надпочечниковой системе. Доказана также безопасность применения повторных сеансов гипертермии и гипергликемии, что
9 позволяет рекомендовать их использование для повышения эффективности лечения злокачественных новообразований. Важное значение имеет вывод о возможности нормализации уровня стероидов и АКТГ, что рекомендовано для оценки эффективности лечения. Установленные сроки восстановления гормональных нарушений в организме позволили сократить время между применением повторных процедур и уменьшили сроки пребывания больных в стационаре. Предложенный способ коррекции изменений метаболизма стероидов и содержания АКТГ имеет практическое значение в клинической онкологии и уже внедрен в НИИ онкологии и медрадиологии МЗ БССР. Полученные данные нашли также применение на кафедре онкологии и медрадиологии БелГИУВ при чтении курса онкологии "Клиника, диагностика и лечение больных с далеко зашедшими формами рака".
На защиту выносятся следующие основные положения.
1. Применение гипертермии и гипергликемии в разрабатывае
мом новом методе лечения злокачественных новообразований вызы
вает выраженное обратимое нарушение обмена гормонов, характе
ризующееся увеличением содержания АКТГ, кортикостероидов и их
метаболитов во время процедуры и нормализацией их уровня до
значений в контрольной группе, особенно после применения повтор
ных сеансов гипергликемии и гипертермии. Степень изменений сте
роидного обмена и уровня АКТГ зависит от режима и стадии гипер
гликемии и гипертермии, локализации злокачественного процесса
и других факторов.
2. Возможность коррекции нарушений уровня АКТГ и содержа
ния стероидных гормонов при гипертермии и гипергликемии с по
мощью препаратов глюкокортикоидного действия.
3. Наличие значительных резервов образования кортико-стероидов при далеко зашедших стадиях злокачественных новообразований с генерализацией процесса.
