Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Акне: современные данные (обзор литературы) 11
1.1. Вопросы этиологии и патогенеза акне 11
1.2. Иммунологические характеристики при акне 15
1.3. Иммуногенетические маркеры акне 19
1.3.1. Антигены системы HLA 19
1.3.2. Варианты генов гаптоглобина как иммуногенетические маркеры 20
Глава II. Материалы и методы исследования 22
2.1. Материалы исследования 22
2.2. Методы исследования 23
2.2.1. Методы тканевого типирования 23
2.2.2. Методы иммунологического анализа 24
2.2.3. Статистический анализ 25
Глава III. Клиническая характеристика обследованных больных 29
3.1. Особенности клинического течения акне 29
Глава IV. Анализ ассоциативной связи тяжелой и среднетяжелой форм акне с иммуногенетическими параметрами 62
4.1. Антигены HLA классов I и II у пациентов с тяжелой и среднетяжелой формами акне 62
4.1.1. Характер распределения антигенов HLA класса I 62
4.1.2. Характер распределения антигенов HLA класса II 75
4.1.3. Характер распределения типов гаптоглобина 82
Глава V. Иммунологическая характеристика обследованных пациентов 84
5.1. Состояние иммунологической реактивности организма у пациентов с тяжелой и среднетяжелой формами акне 84
5.1.1. Показатели клеточного и гуморального иммунитета 84
5.2. Значение HLA-фенотипа в формировании иммунологических нарушений у пациентов с акне 93
Заключение 99
Выводы 103
Практические рекомендации 104
Список сокращений и условных обозначений 105
Список литературы 106
- Вопросы этиологии и патогенеза акне
- Особенности клинического течения акне
- Характер распределения антигенов HLA класса I
- Значение HLA-фенотипа в формировании иммунологических нарушений у пациентов с акне
Вопросы этиологии и патогенеза акне
Acne vulgaris – полиморфное, хроническое заболевание сальных желез, проявляющееся комедонами и воспалительными элементами на коже (Дашкова Н.А., Логачев М.Ф., 2006; Перламутров Ю.Н., Ольховская К.Б., 2014; Самцов А.В., Аравийская Е.Р., 2015). Заболевание часто имеет упорное рецидивирующее течение, что обусловлено сложностью его патогенеза и требует комплексного подхода к лечению. Акне составляют около 30% от всех дерматологических диагнозов, на его лечение расходуется около 18% от общего объема затрат на лечение кожных заболеваний во всем мире (Terasaki P.I. et al., 1970; Кульчицкая Д.Б. и соавт., 2013; Матушевская Е.В. и соавт., 2013; Alexis A.F. et al., 2014).
По данным многочисленных исследований, элементами многофакторного патогенеза заболевания являются: андроген-индуцированная гиперфункция сальных желез, изменение липидного состава кожного сала, аномальная дифференцировка фолликулярных кератиноцитов с развитием сально кератиновых пробок, с последующей колонизацией резидентной анаэробной микрофлоры (Cutibacterium (Propionibacterium) acnes) (Дашкова Н.А., Логачев М.Ф., 2006; Аравийская Е.Р., Соколовский Е.В., 2012; Del Rosso J.Q., Kircik L.H., 2013; Круглова Л.С., Талыбова А.М., 2018).
Акне является одним из клинических вариантов синдромокомплекса гиперандрогении, которая может быть абсолютной, что выражается в виде увеличения количества гормонов или в виде повышения чувствительности рецепторов к нормальному количеству андрогенов (относительная гиперандрогения) (Львов А.Н., Кирилюк А.В., 2008; Перламутров Ю.Н. и соавт., 2011). По некоторым данным, до 30% женщин с проявлениями акне имеют клинические и/или лабораторные проявления гиперандрогении, до 50 % пациенток имели акне в анамнезе (Анисимова М.Ю., 2010). Абсолютная гиперандрогения может развиваться при заболеваниях, сопровождающихся избытком андрогенов (синдром поликистозных яичников, неклассическая форма врожденной дисфункции коры надпочечников, андрогенпродуцирующие опухоли); проявления себореи и акне могут возникнуть у пациентов, длительно получающих анаболические стероиды и андрогены по медицинским показаниям (Голоусенко И.О., Перламутров Ю.Н., 2010; Salvaggio H. L., Zaenglein A. L., 2010; Гродницкая Е.Э., 2015). Согласно исследованиям, андрогенные рецепторы экспрессируются в эпителиальных клетках сальных желез, закодированных на хромосоме X при Xq11-q12, а их гиперстимуляция может усиливать воспалительную реакцию макрофагов и нейтрофилов, напрямую увеличивать выработку кожного сала и провоцировать акне (Quigley C.A. et al., 1995; Chuang K.H. et al., 2009). Наличие в коже андрогеновых рецепторов и фермента 5 редуктазы, который обеспечивает периферическую конверсию тестостерона в его более активный метаболит дигидротестостерон, обеспечивают восприимчивость ее дериватов к андрогенам. По научным данным, содержание дигидротестостерона в крови при акне в тридцать раз выше, чем у здоровых.
Андрогены стимулируют пролиферацию себоцитов и значительно усиливают выработку кожного сала. В пользу того, что сальная железа является андрогензависимой субстанцией говорит и то, что на ее активность влияют определенные пищевые продукты. Есть данные, указывающие на влияние в развитии акне или обострении процесса молочных продуктов, которые содержат стероидные гормоны, а также около 60 других ростовых факторов. Коровье молоко вызывает повышение в крови инсулиноподобного ростового фактора (IGF-1), что ведет к повышению уровня 5а-дигидротестостерона, этот факт необходимо учитывать при назначении диеты пациентам с акне. В целом, необходимо ограничить употребление не только молочных, но и высокогликемичных продуктов, по крайней мере, на 6 месяцев, чтобы оценить возможное участие этих факторов в случае конкретного пациента. Доказано, что безмолочная и низкогликемичная диеты существенно улучшают течение акне (Hoyt G.et al., 2005; Treloar V. et al., 2008; Danby F.W., 2010; Revuz J., 2010; Melnik В.С., 2011). Липогенная активность клеток сальной железы определяется лигандами рецепторов, активируемых пероксисомными пролифераторами (peroxisome proliferator-activated receptor, PPAR), это группа ядерных рецепторов, стимулирующих дифференцировку клеток, являясь фактором транскрипции (Chen W. et al., 2003; Монахов С.А., 2004; Michalik L. et al., 2006; Гродницкая Е.Э., 2015).
На фоне гормональных изменений происходит гипертрофия сальных желез и усиленная секреция себума, сопряженная с изменением его качественного состава (повышение уровня сквалена, восков, жирных кислот, снижение содержания линолевой и линоленовой кислот, изменение церамидов, межкератиноцитарного цемента) (Дашкова Н.А., Логачев М.Ф., 2006; Юцковская Я.А. и соавт., 2012). В коже нарушается баланс между полярными и нейтральными липидами, что оказывает значительное влияние на трансдукцию внутриклеточных сигналов и стимулирует продукцию себоцитами как про, так и противовоспалительных цитокинов. В результате снижения концентрации -линоленовой кислоты повышается экспрессия фермента трансглутаминазы (ТГ), участвующего в синтезе основных компонентов цементирующей межклеточной субстанции корнеоцитов (кератина 1-й и 10-й фракций, белков инволюкрина, лорикрина и филлагрина), что стимулирует фолликулярный гиперкератоз в устье воронки сально-волосяного фолликула. Фолликулярный гиперкератоз, как правило, затрагивает сально-волосяные фолликулы (СВФ), располагающиеся в себорейных зонах (лицо, грудь, межлопаточная область). Сальные железы на этих участках имеют более крупные размеры по сравнению с железами другой локализации и многодольчатое строение, впадая в один фолликулярный канал на разных уровнях (Монахов С.А., 2004). Известно, что проток сальной железы состоит из концентрически расположенных слоев кератинизированных клеток, а процессы ороговения в устье фолликула контролируются специфическим белком профилаггрином, который трансформируется в филаггрин и накапливается в кератогиалиновых гранулах зернистого слоя эпидермиса. При акне у пациентов определяется избыточное накопление профилаггрина и филаггрина, что способствует повышенному ороговению внутри фолликула (Скрипкин Ю.К., 1999; Кубанова А.А. и соавт., 2003). Преобладание процессов пролиферации и дискератоза над десквамацией эпителия приводит к закрытию протока СВФ, в результате чего развивается закупорка сальной железы с образованием микрокомедонов. Если устье волосяного фолликула не расширяется и постепенно весь канал заполняется секретом, на коже формируется закрытый комедон. При расширении выводного отверстия и окислении липидов кожного сала, в основном сквалена, на коже образуется открытый комедон. Также есть мнения, что черный цвет комедона может быть связан с усилением синтеза меланина (Монахов С.А., 2004; Khodker L., Khan S.I., 2014).
Усиленное выделение кожного сала с измененным составом, недостаточное опорожнение сальных желез в связи с аномальной дифференцировкой и повышением адгезии фолликулярных кератиноцитов стимулируют образование сально-кератиновых пробок, что создает оптимальные условия для колонизации резидентной анаэробной микрофлоры (Cutibacterium acnes).
Известно, что на коже постоянно присутствуют сапрофитные микроорганизмы. В патогенезе развития акне особое внимание уделяется Cutibacterium acnes, плотность заселения которыми на коже лица и головы начинает увеличиваться в пубертатном периоде и может достигать 1.105 КОЕ/см2. (Leyden J.J. et al., 1975; McGinley K.J. et al., 1978). По мнению некоторых авторов, деятельность этих бактерий, как и среда кожного сала, препятствуют колонизации кокковой флорой (Ushijima Т. et al., 1984). Этот фактор необходимо учитывать при назначении антибиотикотерапии (Ghali F. et al., 2009; Thiboutot D., 2011). Несомненно, что Cutibacterium acnes имеют ключевое значение в развитии заболевания, однако, по научным данным, они не всегда обнаруживаются в акне-элементах и до 28% воспалительных образований на коже могут развиваться, минуя стадию комедонов, что дает основания для взаимосвязи воспаления и присутствия других микроорганизмов (Do T.T. et al., 2008; Zouboulis С.С., 2009; Percival S.L. et al., 2012). Помимо Cutibacterium acnes, неоспоримо участие в развитии воспаления эпидермального стафилококка и липофильных грибов рода Malassezia, что подтверждается многими исследованиями (Монахов С.А., 2004; Graham G.M. et al., 2004; Зайнуллина О.Н. и соавт, 2013; Каратаева Н. Н., 2013; Khodker L., Khan SI., 2014). Грибы рода Malassezia обладают липофильными свойствами и принимают активное участие в метаболизме кожного сала. Есть материалы о влиянии на картину воспалительного процесса при акне дрожжеподобных грибов рода Candida, которые активно колонизируют кожу при нерациональном и бесконтрольном использовании топических антибактериальных препаратов (Абдухаликова М.Л. и соавт., 2015). Данные факты подтверждаются благотворным влиянием кетоконазола на клиническую картину заболевания. Кетоконазол блокирует цитохром Р-450, который способствует окислению активных форм ретиноевой кислоты в более полярные, но неактивные ее гидроксипроизводные. Таким образом, применение его позволяет поддерживать высокие концентрации активных изомеров ретиноевой кислоты (Leeming J. et al., 1988; Самгин Н.А., Монахов С.А., 2003).
Особенности клинического течения акне
Клиническая картина дерматоза многообразна и характеризуется проявлениями различной степени тяжести: от комедонов до агрессивных воспалительных изменений, когда процесс носит распространенный и рецидивирующий характер с возможным формированием сопутствующей системной патологии, что сопровождается формированием рубцов и других симптомов постакне. Клинические изменения проявляются в виде псевдополиморфной сыпи с характерной стадийностью в эволюции элементов (Zouboulis C.C., Piquero-Martin J., 2003; Thiboutot D. et al., 2009; Халдин А.А. и соавт., 2012; Кубанова А.А. и соавт., 2013; Кунгуров Н.В. и соавт., 2013; Перламутров Ю. Н., Ольховская К.Б., 2014; Zaenglein A.L. et al., 2016). Локализация элементов регистрируется преимущественно на коже лица, верхних конечностей, верхней части груди и спины (Силина Л.В. и соавт., 2017; Lichtenberger R. et al., 2017).
Согласно Федеральным клиническим рекомендациям по дерматовенерологии выделяют следующую классификацию акне: L70.0 Угри обыкновенные (acne vulgaris) L70.1 Угри шаровидные L70.2 Угри осповидные Угри некротические милиарные L70.3 Угри тропические L70.4 Детские угри L70.5 Acne excoriee des jeunes filles L70.8 Другие угри L70.9 Угри неуточненные L73.0 Угри келоидные
С учетом клинической картины заболевания выделяют:
комедональные акне;
папуло-пустулезные акне легко-средней степени тяжести;
тяжелые папуло-пустулезные акне, узловатые акне умеренной степени тяжести;
узловатые акне тяжелой степени, конглобатные акне.
У пациентов женщин дополнительно выделяют 3 варианта акне: стойкие (персистирующие) акне, которые наблюдаются примерно у 80% женщин; акне с поздним началом; рецидивирующие акне (Самцов А.В., Аравийская Е.Р., 2015; Кубанов А.А., Аравийская Е.А, 2020).
Для оценки степени тяжести акне существует классификация, предложенная Американской академией дерматологии, которая предполагает подсчет дерматологического индекса акне (ДИА), адаптированный для российского использования на кафедре кожных и венерических болезней ММА им. И.М. Сеченова (Кочергин Н.Г. с соавт., 2004): при подсчёте индекса фиксируется количество комедонов, папул, пустул, узлов. Значение ДИА определяет тяжесть течения акне: легкая степень - от 1 до 5, средняя степень - от 6 до 10, тяжёлая степень - от 11 до 15.
Также существует классификация, предложенная W.J. Cunliffe et al. 2003, согласно которой выделяют:
- легкую форму (комедоны, мелкие папулы и пустулы, не более 10) - среднюю (комедоны, 10-40 папул и пустул, иногда поражение кожи туловища)
- среднетяжелую (папул и пустул от 40 до 100, до 5 глубоких узлов, наличие высыпаний на коже туловища)
- тяжелую (наличие папуло-пустул и более 5 узловатых элементов).
Характер клинико-морфологических признаков и определение степени тяжести акне является необходимым условием для выбора тактики лечения пациента. Необходимо обращать внимание на наличие сопутствующей патологии у пациентов, которая в той или иной степени может оказывать влияние на течение заболевания.
Проконсультировано и пролечено 715 пациентов с разными формами акне. Возраст больных составлял от 14 до 35 лет, при этом средние значения были 20,5±5,15лет. Распределение по половой принадлежности: 420 – мужского пола, 295 – пациентки женщины. При осмотре пациентов производили подсчёт акне-элементов, их локализацию и степень выраженности воспалительной реакции. Из 715 проконсультированных 20% составили пациенты с комедональной формой (ДИА 1-3); папуло-пустулезные акне легко-средней степени тяжести – 61% (ДИА 4-5); тяжелые папуло-пустулезные акне (ДИА 6-10) составили 12% и 7% -пациенты с узловатой формой заболевания (ДИА 11-15).
При анализе анамнестических данных выяснилось, что первые симптомы заболевания отмечались у пациентов в возрасте 14-15 лет. На этом этапе они, как правило, обходились местным лечением. Наследственный анамнез был отягощен у 15% пациентов (наличие акне у ближайших родственников – 107 человек). У пациентов с тяжелой (узловатой) и среднетяжелой (папуло-пустулезной) формами заболевания процент был значительно выше по сравнению с другими вариантами течения акне – 60% (81 человек из 136).
Среди сопутствующей соматической патологии подавляющее большинство пациентов отмечало наличие гастрита, в том числе ассоциированного с Helicobacter pylori, чуть реже встречались хронические инфекции верхних дыхательных путей (тонзиллит, синуситы), синдром поликистозных яичников, гипофункция щитовидной железы, сахарный диабет. Отмечено несколько случаев «допинговых» акне на фоне приема анаболических стероидов (акне «бодибилдеров»).
В клиническое исследование включено 56 пациентов с тяжелой и среднетяжелой формами акне в возрасте от 18 до 28 лет. Обследование предусматривало уточнение жалоб пациента. Из анамнеза выяснялись сведения о длительности заболевания, особенностях клинической картины (в зависимости от питания, климатических условий, особенностей ухода за кожей). В медицинской карте регистрировались сведения о самолечении заболевания, переносимости антибактериальных препаратов. При изучении анамнеза у пациентов женского пола обращалось внимание на особенности течения заболевания в зависимости от фазы менструального цикла, сопутствующие заболевания репродуктивной системы. Для проведения клинической оценки учитывались следующие особенности: тип высыпаний, количество высыпаний, их распространенность, величина, локализация; наличие осложнений (пигментация, рубцы). Тяжелая форма акне (узловатая) диагностировалась при наличии на коже папуло-пустулезных элементов и более 5 узловатых (ДИА – 11-15). Среднетяжелая (папуло-пустулезная) форма – более 40 папуло-пустул, единичные узлы (ДИА – 6-10).
Всем пациентам назначались общеклинические исследования: анализ крови, мочи, биохимический анализ крови, включая тест на толерантность к глюкозе. У 25 (44,6%) пациентов с жалобами на наличие симптомов со стороны желудочно кишечного тракта (боль и дискомфорт, вздутие, нерегулярный стул) проведено исследование крови на наличие IgG к Helicobacter pylori и фиброгастродуоденоскопия с уреазным тестом. У 23 (41%) человек выявлены признаки гастрита и гастродуоденита, из Helicobacter pylori-ассоциированные у 17 обследуемых. Этим пациентам назначена консультация гастроэнтеролога с целью проведения эрадикационной терапии возбудителя. Всем пациентам женского пола дополнительно: определение уровня свободного тестостерона, дегидроэпиандростерона сульфата, лютеинизирующего гормона, фолликулостимулирующего гормона. У 4 (23,5%) обследуемых выявлены лабораторные признаки гиперандрогении: повышение уровня свободного тестостерона, гиперсекреция дегидроэпиандростерона сульфата и лютеинизирующего гормона, а также имелась тенденция к увеличению индекса лютеинизирующего (ЛГ)/ фолликулостимулирующего гормонов (ФСГ) (более 1,5). Симптомы гиперандрогении подтверждались жалобами на нерегулярный менструальный цикл (3 пациентки); 1 отметила наличие синдрома поликистозных яичников. У 2 обследуемых выявлены признаки андрогензависимой дерматопатии: наличие себореи волосистой части головы, избыточный рост волос на теле и алопеция. Пациенткам с признаками гиперадрогении назначена консультация гинеколога с последующим лечением. На фоне лечения сопутствующей патологии у всех пациентов в той или иной степени было отмечено снижение выраженности воспалительного процесса, после чего была назначена системная терапия ретиноидами согласно тяжести клинической картины.
Характер распределения антигенов HLA класса I
Антигены HLA класса I были идентифицированы у 56 пациентов с тяжелой и среднетяжелой формами акне. Среди типированных пациентов были выделены следующие группы: I группа - общая (п=56), II - пациенты с узловатой формой акне (п=19), III группа - пациенты с папуло-пустулезной формой заболевания. Группу сравнения при расчете иммуногенетических параметров класса I составили 795 практически здоровых доноров той же популяции населения.
Посчитан критерий относительного риска RR, (при RR равном 2,0 и больше, существует положительная ассоциация признака с заболеванием, т.е. существует предрасположенность к развитию болезни. Если значение RR 1,0, указывают на резистентность индивида к данной патологии. Этиологическая фракция (EF) характеризует силу положительной ассоциации и рассчитывается при RR 2,0, т.е. указывает на предрасположенность к развитию болезни. Превентивная (PF) фракция характеризует силу отрицательной ассоциации и рассчитывается при RR 1,0.
Полученные результаты показали, что в I группе достоверно реже встречался антиген A3 (х2=5,28; RR=0,44; р 0,05); достоверно чаще регистрировались антигены В13 (х2=3,77; RR=2,17; р 0,05), В17 (х2 =4,83; F=0,03; (Х2 =6,04), RR=2,62; р 0,05) и В21 (х2 = 4,03; F=0,02 (х2 =5,49); RR=3,02; р 0,05) (табл. 1).
Учитывая, что информацию о предрасположенности к различным заболеваниям могут дать не только отдельные антигены, но и их сочетания, проанализировали частоту встречаемости внутрилокусных и межлокусных сочетаний антигенов у пациентов.
Среди особенностей распределения фенотипических сочетаний установлено снижение частоты А2-А3 (х2 =4,08, F=0,05 (х2=4,08), RR=0,17, р 0,05), А2-Ах (х2 =4,35, F=0,01 (х2 =5,46), RR=0,09, р 0,05) (табл. 2).
В распределении гаплотипических сочетаний антигенов у пациентов общей группы чаще выявлялись комбинации А1-В17 (х2=П,7, F=0,003 (х2 =14,71), RR=6,69, р 0,01), А2-В7 (х2=41,56, F=0,00 (х2=45,87), RR=8,67, р 0,001) и А2-В12 (х2 = 6,67, F=0,01 (х2 =8,59), RR=3,56, р 0,01) (табл. 3).
Согласно данным, полученным путем расчета коэффициента относительного риска RR, присутствие в тканях HLA-антигенов В13, В17 и В21 повышает относительный риск возникновения тяжелой и среднетяжелой форм акне в 2 - 3 раза, а наличие комбинаций антигенов А1-В17, А2-В7 и А2-В12 - в 3 - 8 раз.
В группе II (пациенты с узловатой формой акне) отметили повышение частоты HLA-В21 (х2 =3,77, F=0,04 (%2 =6,24), RR=4,98, р 0,05) (табл.4).
Частота гаплотипических сочетаний А1-В17 (8,11% против 1,51%) (х2=5,37, F=0,03 (х2=8,7), RR=0,33, р 0,05) RR=6,36, р 0,05), А2-В7 (27,03% против 3,4%) (Х2=41,07, F=0,00 (х2=46,46), RR=0,33, р 0,05) RR=10,67, р 0,001), А2-В12 (16,22% против 4,03%) (х2 =9,42, F=0,004 (х2 =12,06), RR=0,33, р 0,05) RR=4,85, р 0,01) значительно превышала таковую у здоровых (табл.9). Полученные результаты аналогичны данным в общей группе пациентов. Можно полагать, что наличие антигенных сочетаний А1-В17, А2-В7 и А2-В12 увеличивает риск развития тяжелой и среднетяжелой форм акне у пациентов.
Таким образом, полученные данные позволяют констатировать наличие ассоциативной связи тяжелой и среднетяжелой форм акне с антигенами HLA-комплекса, что свидетельствует о значимости иммуногенетических факторов в патогенезе акне. Выявленные ассоциации могут быть использованы для прогнозирования течения акне и персонификации комплекса лечебных мероприятий с учетом определения групп повышенного риска развития тяжелой и среднетяжелой форм заболевания.
Значение HLA-фенотипа в формировании иммунологических нарушений у пациентов с акне
Как было сказано выше у пациентов с тяжелой и среднетяжелой формами акне выявлены нарушения показателей иммунитета. При этом изменения касаются как отдельных показателей, так и их сочетаний нарушений.
Проанализировав данные иммунограмм наблюдавшихся пациентов (представленные табл.20), мы выделили следующие группы: I группа – пациенты с низкими значениями CD4+/CD8+ (от 0,6 до 1,3; у здоровых показатель 1,8+0,08), II группа – пациенты с уменьшением относительного содержания CD4+ лимфоцитов в крови (от 17% до 39%; у здоровых 53,5+1,4%); III группа – пациенты со снижением уровня одного из иммуноглобулинов: IgA 1,0 г/л, IgG 8,0 г/л, IgM 1,0 г/л (у здоровых соответственно: IgA 2,2+0,04 г/л; IgG 11,0+0,15 г/л; IgM 1,6+0,04 г/л); IV группа – пациенты с низкими показателями НСТ-теста (от 3,0 до 7,9%; у здоровых 12,2+1,2%).
В количественном отношении указанные группы распределились следующим образом: I – 14 человек или 28,6% от числа обследованных (49 человек), II – 9 (18,4%), III – 12 (24,5%), IV – 14 (28,6%). Из оставшихся 7 пациентов, не вошедших в эти группы, у 2 обследованных (3,57%) были выявлены высокие значения ИРИ вследствие снижения количества CD8+-лимфоцитов (от 3,1 до 4,7); у 4 (7,13%) - низкие значения ФАН (от 31% до 39%; у здоровых 79,0+1,3%) и у 3 (5,35%) пациентов было зарегистрировано сочетание нарушений иммунологических показателей (не менее 3-4). Данные о распределении пациентов представлены на диаграмме 2.
Полученные результаты показали, что в I группе (CD4+/CD8+ 1,3) достоверно реже встречался антиген В7 (х2=4,93, F=0,03 (х2=4,93), RR=0,10, р 0,05). В распределении гаплотипических сочетаний у пациентов чаще встречались комбинации антигенов А1-В8 (х2=4.11, F=0,04 (х2=6,83), RR=5.40, р 0,05) и А2-В35 (х2=5.61, F=0,03 (х2 =11,13), RR=10,78, р 0,05) (табл. 24).
Во II группе (пациенты с уменьшением относительного содержания CD4+ лимфоцитов 39%) достоверно чаще встречался антиген В12 (х2=4,36, F=0,04 (Х2=5,79), RR=5,10, р 0,05). В распределении фенотипических и гаплотипических сочетаний - достоверных различий не выявлено (табл.25).
Полученные результаты показали, что в группе III (пациенты со снижением уровня иммуноглобулинов основных классов) достоверно чаще встречалось сочетание антигенов А1-В8 (х2=5,39, F=0,03 (х2 =8,73), RR=6.53, р 0,05) и HLA-специфичность DRB1 13 (DR6) (х2=65.34, F=0,00 (х2=81,89), RR=39.52, р 0,0001) (табл.26).
В группе IV (пациенты с низкими значениями НСТ-теста) достоверно чаще встречались комбинации антигенов А1-В17 (х2=7,46, F=0,02 (х2=13,21), RR= 13,64, р 0,01), А2-В7 (х2=8,91, F=0,01 (х2=12,11), RR=9.32; р 0,01) и повышение частоты встречаемости HLA-специфичности DRB1 13 (DR6) (х2=5,53, F=0,02 (Х2=96,06), RR=4.72, р 0,05) (табл.27).
Проведенные исследования показали, что среди пациентов с низкими значениями CD4+/CD8+ выявлено повышение частоты встречаемости гаплотипа А1-В8. Следует отметить, что повышение частоты встречаемости гаплотипа А1-В8 отмечено и в группе пациентов со снижением уровня иммуноглобулинов одного из основных классов. Таким образом, специфичность А1-В8 можно рассматривать как иммуногенетический маркер в отношении развития у пациентов с акне нарушений клеточного и гуморального звеньев иммунитета. В группе пациентов с низкими показателями НСТ-теста чаще встречались комбинации А1-В17, А2-В7 и DRB1 13 (DR6), что зафиксировано и в общей группе пациентов, включавшей 56 человек. То есть названные гаплотипы также можно расценивать как маркеры предрасположенности к возникновению тяжелой и среднетяжелой форм акне.
Следовательно, неадекватный иммунный ответ у пациентов с тяжелой и среднетяжелой формами акне ассоциируется с определенными HLA-антигенами и их сочетаниями. Таким образом, метод тканевого типирования может быть использован для изучения клинического полиморфизма акне и оптимизации комплексной терапии с учетом иммунологических показателей.