Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы
1.1. Общая характеристика меланоцитарных невусов 12
1.2. Классификация и клинико-морфологические проявления меланоцитарных невусов кожи .15
1.3. Специальные методы диагностики 19
1.3.1. Неинвазивные инструментальные методы 19
1.3.2. Гистологический и иммуногистохимический методы. 23
1.5. Методы лечения и осложнения после лечения невусов 32
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 39
ГЛАВА 3. Клиническая и эпидемиологическая характеристика рецидивных невусов
3.1. Эпидемиологические показатели 44
3.2. Клинические проявления рецидивных невусов .52
3.3. Дерматоскопические параметры рецидивных невусов 55
ГЛАВА 4. Гистологическая характеристика рецидивных невусов
4.1. Результаты микроскопического исследования биоптатов 60
4.2. Сопоставление клинического и гистологического диагнозов 64
ГЛАВА 5. Иммуногистохимическая характеристика рецидивных невусов
5.1. Результаты сравнительного иммуногистохимического исследования рецидивных невусов с расширенной панелью антител 66
Заключение 77
Выводы 90
Практические рекомендации .91
Список работ, опубликованных по теме диссертации 92
Список литературы
- Классификация и клинико-морфологические проявления меланоцитарных невусов кожи
- Клинические проявления рецидивных невусов
- Сопоставление клинического и гистологического диагнозов
- Результаты сравнительного иммуногистохимического исследования рецидивных невусов с расширенной панелью антител
Введение к работе
Актуальность работы. В мировой литературе приводятся различные данные о
частоте рецидивирования меланоцитарных невусов, и показатель этот по разным
источникам колеблется в пределах 6-41% (King R. et al.,2009; , et a., 2011). В
отечественной литературе сведения о частоте рецидивов (20%) приводятся в
единственном доступном исследовании по амбулаторному лечению пигментных
новообразований кожи СО2-лазером (Капустина О.Г., 2009), а публикации о самом
феномене персистенции невусов отсутствуют. В клинической практике также нет единой точки зрения на ведение как самих меланоцитарных невусов, так и их рецидивов (Виссарионов В.А. и др., 2012; Ferrandiz L.et al., 2005).
В связи с этим рецидивирование меланоцитарных невусов после их удаления
представляет собой актуальную проблему клинической дерматологии, онкологии и
косметологии. Рецидивирование пигментных невусов связано с необходимостью их
повторного удаления, причем нередко – многократного, если не используется метод
радикального хирургического иссечения. В случае репигментации рубца закономерно
возникает вопрос о возможности злокачественного процесса или неверной
первоначальной диагностики. Особенно неоднозначными являются случаи, когда
отсутствует гистологическая верификация первоначального варианта невуса
(Мордовцева В.В., Гладько В., 2012). По данным Д.В. Соколова и др. (2009), только в 25% случаев клинически поставленный диагноз «невус» подтверждается гистологическими методами исследования.
Рецидивы невусов считаются одними из наиболее сложных гистологических имитаторов меланомы. Их нередко обозначают как «псевдомеланома» (Elder D.E. 2006; King R. et al.,2009; et al., 2015). Тот факт, что в действующей классификации ВОЗ 2006 года рецидивные меланоцитарные невусы выделены в отдельную нозологическую единицу, отражает реально существующие дифференциально-диагностические проблемы, связанные с данным феноменом (King R, et al., 2009). После деструктивного воздействия гистологическое исследование удаленных невусов часто не проводится, т.к. материал практически отсутствует (Барчук А.С., 2001; Соколов Д.В. и соавт., 2009). В то же время в трудных для диагностики случаях гистологическое исследование первоначального невуса могло бы быть определяющим.
Степень разработанности темы исследования. На сегодняшний день не существует ни одного диагностически значимого признака или биологического маркера, который бы позволил однозначно проводить дифференциальную диагностику
проблемных меланоцитарных новообразований. Описаны качественные и количественные
различия в экспрессии доступных маркеров в клетках меланомы, однако такие работы в
отношении обычных и рецидивных невусов не проводились et al., 2015).
Поэтому изучение закономерностей рецидивирования невусов и уточнение
гистологических критериев рецидивов целесообразны и необходимы для разработки рекомендаций по тактике лечения и дифференциальной диагностике с другими меланоцитарными новообразованиями кожи.
В этом аспекте весьма актуальным является изучение экспрессии в рецидивных
невусах меланоцитарных маркеров и маркеров клеточной пролиферации, что может
способствовать повышению качества диагностики и эффективности ведения больных. До настоящего времени такие работы не проводились, что и определило цель и задачи настоящего исследования.
Цель исследования
Изучение закономерностей рецидивирования меланоцитарных невусов в
зависимости от их клинико-морфологических характеристик и метода лечения.
Задачи исследования
-
На основе ретроспективного анализа амбулаторных карт и изучить некоторые эпидемиологические и клинические особенности рецидивных меланоцитарных невусов.
-
Определить частоту рецидивирования меланоцитарных невусов в зависимости от метода их удаления.
-
Оценить диагностическую значимость метода дерматоскопии при рецидивных меланоцитарных невусах.
-
Определить гистологические диагностические критерии рецидивных невусов и сопоставить их с данными клинического исследования больного.
-
Сравнить иммуноморфологический профиль обычных меланоцитарных невусов, рецидивных меланоцитарных невусов и меланом с использованием антител к меланоцитарным маркерам S100, HMB-45, SOX10, и маркерам пролиферации Ki-67 и pph3.
Научная новизна
Впервые в России были изучены некоторые эпидемиологические и клинические
особенности рецидивов меланоцитарных невусов. Ретроспективный анализ 296
амбулаторных карт показал, что каждый пятый меланоцитарный невус (20,1%)
рецидивирует после удаления, а в 1/3 случаев рецидивы являются повторными, в том числе множественными. Установлено, что анатомическая локализация невуса, пол и возраст больного являются предикторами рецидивов. Они в 2,5 раза чаще регистрировались у женщин, преобладая во всех возрастных группах, но более значимо в возрасте от 25 до 45 лет (в 9 раз), чаще возникали в области спины (36,3%) и на коже головы и шеи (29,1%).
Впервые показано, что в 96,2% случаев рецидивы меланоцитарных невусов возникли в первые 6 мес. после их удаления, что соответствует доброкачественному характеру пролиферативного процесса. Выявлено, что рецидивирование меланоцитарных невусов при их удалении визуально в пределах здоровых тканей было достаточно высоким, но закономерно уменьшалось по мере нарастания возраста пациентов. При удалении их послойно до подкожной клетчатки рецидивы были единичными. Вероятность рецидива зависела от наличия в зоне невуса жестких или длинных пушковых волос, особенно у молодых пациентов.
Впервые в отечественной дерматологии показано, что дерматоскопическая картина рецидивных невусов, независимо от клинико-морфологического типа первоначального невуса, однотипна и к ней не применимо основное правило ABCD дерматоскопии.
Впервые в отечественной медицине показано кардинальное отличие рецидивных
меланоцитарных невусов от первоначальных меланоцитарных невусов, подвергшихся
нерадикальному удалению. Установлено, что независимо от клинико-морфологического
типа первоначального невуса, гистологическая картина рецидивных невусов
характеризуется пролиферацией атипичных меланоцитов на фоне рубца. Предложена классификация гистологических вариантов рецидивных меланоцитарных невусов, включающая пять разновидностей микроструктуры.
Впервые изучен иммуногистохимический профиль рецидивных невусов с
использованием меланоцитарных маркеров и маркеров клеточной пролиферации: S100, HMB-45, Ki-67, включая новые диагностические маркеры pph3 и SOX10. Показано, что использование данной расширенной панели антител в комплексной диагностике рецидивных невусов позволяет эффективно проводить дифференциальную диагностику со злокачественной меланомой кожи.
Теоретическая и практическая значимость работы
Ретроспективный анализ амбулаторных карт больных с невусами позволил выявить факторы, в наибольшей степени влияющие на вероятность рецидивирования и показал недостаточную онкологическую настороженность населения, которая составила всего 11,5%. Выявление указанных факторов риска помогает индивидуализированной тактике ведения и лечения пациентов с меланоцитарными невусами, а также целенаправленному выбору методики удаления для каждого конкретного пациента. Преобладание рецидивных меланоцитарных невусов у женщин на спине (в 1,6 раза), а у мужчин на верхних конечностях (в 9 раз) указывает на необходимость более тщательного осмотра данных локализации при первичном обследовании больного.
Для удаления меланоцитарных невусов чаще применяется СО2-лазер (66,5%), реже – аппарат Сургитрон (30,5%) и редко – хирургическое иссечение (3%).
Характерное дерматоскопическое изображение рецидивных меланоцитарных невусов в виде скопления глобул и «звездной лучистостью» на фоне рубца дает возможность проводить дифференциальный диагноз с другими невусами и меланомой.
Гистологический метод, как основной объективный верификатор диагноза невусов, используется врачами крайне редко (8%). Различия клинического и гистологического диагнозов зарегистрированы в 94% случаев.
Изучения гистологических характеристик рецидивирующих невусов и анализа их иммуноморфологического профиля дает возможность практикующим патоморфологам проводить дифференциальную диагностику меланоцитарных новообразований кожи, что особенно важно подтверждения доброкачественной природы новообразования.
Методология и методы исследования
Настоящее исследование – динамическое (по временным параметрам), выполнено
в течение 3 лет (с октября 2012 г. по май 2015 г.). Объект исследования – амбулаторные
карты больных с удаленными меланоцитарными невусами (296), больные с рецидивными
невусами (39), гистологический архив ЛПУ г. Москвы (из 764 препаратов 26 с
рецидивными меланоцитарными невусами). Использовали клинические,
инструментальные (дерматоскопия), иммуногистохимические методы диагностики и статистическую обработку материала.
Положения, выносимые на защиту:
1. Рецидивы меланоцитарных невусов после удаления являются частым явлением в клинической практике (20,1%), нередко бывают повторными (1/3 случаев). Вероятность развития рецидива определяется клинико-эпидемиологическими
факторами риска, такими как пол, возраст, анатомическая локализация, срок его удаления.
-
Радикальность удаления невуса зависит от метода, определяется глубиной вмешательства, связана с возрастным фактором и наличием жестких или длинных пушковых волос в зоне невуса, особенно у молодых пациентов. Одним из клинических критериев, свидетельствующих в пользу рецидива доброкачественного образования, являются ранние сроки его появления после удаления.
-
Дерматоскопическая картина рецидивных меланоцитарных невусов не зависит от типа удаленного невуса и к ней не применимо правило АВСД дерматоскопии, используемое для диагностики меланоцитарных новообразований.
-
Расхождение клинического и гистологического диагнозов РМН имеет место в 94% случаев. Предложена классификация гистологических вариантов рецидивных меланоцитарных невусов, включающая пять разновидностей микроструктуры. В рецидивных невусах выявляется пролиферация атипичных меланоцитов на фоне рубца, что приводит к необходимости дифференциальной диагностики с злокачественной меланомой с признаками регресса, или ее рецидивом, особенно в тех случаях, когда гистологическая верификация первоначального невуса не проводилась.
-
Комплексное иммуногистохимическое исследование биоптатов кожи рецидивных невусов с использованием антигенов HMB45 и SOX10, маркеров пролиферации Ki-67 и PPH3 позволяет проводить дифференциальную диагностику с злокачественной меланомой кожи и способствует визуализации остаточных комплексов доброкачественного невуса в соседних участках дермы.
Степень достоверности и апробация материалов диссертации. Достоверность результатов работы обусловлена достаточной ретроспективной выборкой больных РМН по амбулаторным картам в Главном военном клиническом госпитале им. Н.Н.Бурденко и ФГБМУ «Медицинский центр при Спецстрое России», личным обследованием 39 больных в ЛПУ г.Москвы, использованием современных адекватных методов диагностики и статистической обработки материала.
Оснoвные материалы исслeдовaния доложены и oбсуждены на III Мoскoвском
Фoруме «Дерматовенерология и кoсметoлогия: синтез науки и практики» (Москва, 2013);
VI Междунарoднoм Форуме дерматовенерoлoгoв и косметoлoгoв (Москвa, 2013); XXX
научно-прaктической конференции с междунaродным учaстиeм «Рaхмaновским чтениям –
30 лет: достижения и перспективы в дерматовенерологии» (Москвa, 2013); I
Междисциплинарном конгрессе по заболеваниям органов головы и шеи (Москва, 2013); XXXI научно-прaктической конференции с междунaродным учaстиeм «Рaхмaновские
чтения: иммунозависимые дермaтoзы» (Москвa, 2014); Заседании Московского общества дерматовенерологов и косметологов им.А.И.Поспелова 15 апреля 2014 г.; II Всероссийском конгрессе по дерматоскопии (Москва, 2014); IV Мoскoвском Фoруме «Дерматовенерология и кoсметoлогия: синтез науки и практики» (Москва, 2014); VIII Международном форуме дерматовенерологов и косметологов IFDC 2015 (Москва, 2015).
Апробация диссертационной работы состоялась на заседании совета кожных и венерических болезней факультета МИУВ ВПО ФГБОУ «Московский государственный университет пищевых производств» Министерства образования и науки РФ 8 сентября 2015 года..
Внедрение результатов исследования в практическое здравоохранение.
Результаты диссертационной работы используются в работе лечебно-профилактической
сети клиник «Астери-Мед», а также в образовательном процессе курсов
усовершенствования врачей на кафедре кожных и венерических болезней с курсом
косметологии Медицинского института усовершенствования врачей ФГБОУ ВПО «Московский государственный университет пищевых производств» Минобрнауки РФ
Личный вклад автора. Автором подготовлен обзор литературы по теме
исследования с использованием данных отечественных и зарубежных авторов. Проведено ретроспективное исследование 296 амбулаторных карт больных с рецидивными меланоцитарными невусами. Клинически, дерматоскопически и иммуногистохимически обследовано 39 пациентов. Автором разработан дизайн исследования, выбраны методики обследования больных. Проведена статистическая обработка и детальный анализ полученных данных. Подготовлены научные публикации и презентации на научные форумы различного уровня. Написана настоящая диссертация и предложены практические рекомендации.
Публикации. Результаты диссeртационной работы отражены в 11 пeчатных работах, 3 из которых опубликованы в нaучных журналах, рeкомeндовaнных ВАК Минобрнауки РФ.
Структурa и объeм диcceртaции. Рaбота изложенa нa 124 страницах машинописного текста. Сoстoит из ввeдeния, обзора отечественной и зарубежной литературы, главы мaтeриaлы и мeтoды исследoвaния, 3 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов и практичeских рeкомeндaций. Диссертaция иллюстрирована 6 тaблицaми, 45 рисунками и фотографиями. Списoк литерaтуры включaет 228 истoчников (103 отeчeствeнных и 125 зaрубeжных).
Соответствие диссертации паспорту научной специальности Диссертация соответствует шифру научной специальности: 14.01.10 - кожные и венерические болезни и формуле специальности.
Кожные и венерические болезни - область медицинской науки, изучающая кожный покров и видимые слизистые оболочки в норме и патологии. Основное внимание уделяется этиологии, эпидемиологии, патогенезу, диагностике, лечению и профилактике дерматозов и инфекций, передаваемых половым путем. Также соответствует области исследований: пункты 3,4
Классификация и клинико-морфологические проявления меланоцитарных невусов кожи
Изучая статистические данные, мы наблюдаем ежегодный рост обращений больных по поводу новообразований кожи [45; 50]. По данным Никоновой С.М., Ключаревой С.В. (2007), первое место принадлежит новообразованиям, имеющим эпителиальное происхождение, а четвертое место занимают пигментные опухоли. Меланоцитарные невусы по данным литературы встечаются не менее чем у 75 % представителей европеоидной расы [22; 28; 29; 63].
Меланоцитарные невусы – это врожденные или приобретенные новообразования из невусных клеток. [20; 73; 126]. Этиология и патогенез не выяснены. Причину возникновения невусов долгое время связывали с неправильным развитием нейроэктодермы [102; 186; 11; 83]. В настоящее время доказан факт соматических мутаций с активацией онкогенов B-RAF, N-RAS и H-RAS в большинстве (не менее 82%) исследованных меланоцитарных невусов [149; 224]
Ранее считалось, что, невусы являются не истинными опухолями, а пороками развития, т.е. гамартомами. [102.]. Однако с современной точки зрения представляется наиболее целесообразным определять меланоцитарные опухоли как пролиферативные образования. Невусные клетки в обычных невусах отличаются от нормальных клеток меланоцитов тем, что у них отсутствуют отростки. Кроме того, невомеланоциты способны размножаться, а также мигрировать в пределах эпидермиса и в дерму [80].
Клиническая картина невусов обычно определяется их гистологическим строением [1; 17; 11; 83]. В своем формировании обычный невус проходит 3 стадии своего развития, которые характеризуются изменением локализации невусных клеток, а классификация в свою очередь основана на гистологической локализации скоплений этих клеток [96; 64; 58]. Некоторые особые виды невусов не имеют пограничного компонента (голубой невус, плексиформный веретеноклеточный невус), а диспластический невус, по определению, всегда имеет внутриэпидермальную часть [120].
Анализ эпидемиологических исследований выявил, что число меланоцитарных невусов на теле человека прямо пропорционально риску возможного формирования меланомы кожи [36; 41; 89; 5; 130; 221]. Меланоцитарные невусы являются не только маркерами повышенного риска, но в ряде случаев могут стать непосредственными предшественниками меланомы, что подтверждается выявлением примерно в 30% случаев остатков доброкачественных меланоцитарных новообразований в гистологических препаратах с меланомой [210].
Ранняя диагностика меланомы нередко сводится к распознаванию отличий от меланоцитарного невуса с тяжелой дисплазией или других гистологических симуляторов меланомы, что обычно является довольно сложной задачей [49; 58; 63; 81; 107; 60; 61; 15; 32; 62; 74; 103].
В связи с этим, учитывая распространенность меланоцитарных новообразований кожи среди населения, очень важным является раннее диагностирование злокачественную меланомы, что во многом зависит от квалификации клинициста и доступности специальных методов диагностики. В этом плане также важно проведение дифференциального диагноза разнообразных атипичных проявлений меланоцитарных образований кожи, которые не являются признаками злокачественного процесса. Несмотря на то, что гипердиагностика меланомы не приводит к таким фатальным последствиям для пациента, как гиподиагностика, максимальная точность преоперативной диагностики во всем мире считается показателем доброкачественной клинической практики [137]. По данным Л.В. Червонной (2007, 2010), при диагностике доброкачественных невусов врачи обычно ограничиваются диагнозом «невус», это в дальнейшем приводит к ошибкам в их дифференциальной диагностике и терапии. По мнению автора, полный диагноз должен указывать не только на общую нозологическую терминологию этого невуса, но и его форму (вариант).
Ранее отечественными дерматологами было предложено разделить все невусы кожи на 2 основные группы: меланомонеопасные и меланомоопасные невусы [92; 100]. Такой подход базировался на устаревших к настоящему времени представлениях. Согласно современным представлениям в клинической практике необходимо четкое разграничение и адекватная диагностика предшественников и симуляторов злокачественной меланомы. К потенциальным предшественникам злокачественной меланомы в настоящее время относят диспластические невусы с тяжелой дисплазией, врожденные невусы (большие и гигантские) и злокачественное лентиго. Симуляторами меланомы могут выступать различные пигментированные образования как меланоцитарной (веретеноклеточные невусы, диспластические невусы и др.), так и эпителиальной природы (меланоакантома, пигментированная базалиома, пигментированный плоскоклеточный рак и др). В группу симуляторов меланомы относят и рецидивные невусы. [163; 185; 145].
Рецидивные меланоцитарные невусы (или рецидивы невусов) в 2006 г. были включены в международную классификацию меланоцитарных новообразований [69]. Данные новообразования представляют для диагностики существенные трудности, так как по клинической картине рецидива невозможно выявить признаки, характерные для предшествующего невуса. Кроме этого, при дефиците анамнеза (клинического описания, фотографий, гистологической картины первоначального образования) появляются проблемы дифференциальной диагностики с меланомой кожи. В связи с этим, дерматопатоморфологи определили рецидивный невус как «псевдомеланому» [170].
В зарубежной литературе данные о частоте возникновения рецидивов после удаления меланоцитарных невусов колеблются в пределах от 6 до 41% [154; 168; 213; 148, 181]. В отечественных источниках такие сведения практически не описаны, и приводятся в единственном доступном исследовании по амбулаторному лечению пигментных новообразований кожи СО2-лазером, где частота рецидивов невусов составила 20% [43].
Таким образом, многообразие клинических типов меланоцитарных невусов с широким спектром гистологических проявлений обусловливает возможность диагностических ошибок. Особенно в случае редких или нетипичных проявлений, способных симулировать злокачественную меланому кожи. Поэтому изучение и систематизация симуляторов меланомы кожи является наиболее актуальным в плане повышения точности диагностики и профилактики нежелательных последствий в результате гиподиагностики [61,184].
Клинические проявления рецидивных невусов
Гистологический метод. Изучено 26 гистологических препаратов, приготовленных из биопсийного материала рецидивов невусов. Из них на ротационном микротоме Leica RM2125RT (Германия) изготавливали срезы толщиной 5 мкм и растягивали их на предметных стеклах. Стандартную окраску гематоксилином и эозином проводили в автоматическом устройстве Leica Autostainer XL ST5010 (Германия). Готовые препараты изучали с помощью светового микроскопа «Nikon Eclipse E 600». Изображения фотографировали цифровой камерой «Nikon D100».
Для сопоставления соответствия клинического и гистологического диагнозов проанализирован архив гистологических протоколов по удаленным невусам за 3-летний период (N=764).
Иммуногистохимический метод. Иммуногистохимия – это метод микроскопического выявления и точной локализации того или иного клеточного или тканевого компонента (антигена) с помощью иммунологических и гистохимических реакций. В основе любой иммунологической реакции лежит взаимодействие антигена с антителом, которое приводит к формированию комплекса «антиген-антитело”. Важным этапом любого иммуногистохимического метода является визуализация результатов реакции «антиген-антитело». Выявить антитела, связавшиеся с антигеном, можно, используя различные метки, связанные с Fc-фрагментом антител.
Для иммуногистохимического исследования из архива были взяты доступные блоки биоптатов рецидивных невусов (п=11). Для контроля использовали блоки обычных меланоцитарных невусов (п=10) и злокачественной меланомы кожи (п=5). Из готовых парафиновых блоков делали полутонкие срезы толщиной 4 мкм на ротационном микротоме Leica RM2125RT (Германия), и растягивали их на предметных стеклах со специальным покрытием Vision biosystems plus slides (Великобритания). Часть срезов окрашивали гематоксилином и эозином по стандартной методике изготовления гистологических препаратов. Иммуногистохимическое исследование проводили непрямым иммунопероксидазным методом с использованием готовых кроличьих моноклональных антител в рабочих разведениях производства фирмы CellMarque (США) и готовой универсальной системы детекции N-Histofine MAX PO (Nichirei Bioscienses Inc., Япония). Постановку иммуногистохимической реакции осуществляли по стандартной методике согласно протоколам, прилагаемым к используемым антителам. Готовые иммуногистохимические препараты заключали под покровное стекло и изучали с помощью светового микроскопа «Nikon Eclipse E 600». Изображения фотографировали цифровой камерой «Nikon D100». Всего было изучено 56- иммуногистохимическихпрепаратов.
Статистическую обработку полученных результатов проводили с помощью пакета прикладных программ “STASTICA 6.0» и программы Excel для персонального компьютера. Описательная статистика количественных признаков представлена средними и среднеквадратическими отклонениями (в формате M±). Для анализа нормально распределенных признаков применялись параметрические методы (t-критерий Стьюдента). При проведении множественных сравнений был использован дисперсионный анализ Уилкоксона- Манна-Уитни. Различия считали статистически значимыми при р 0,05.
Сравнение числа положительно окрашенных клеток при исследовании маркеров пролиферации Ki-67 и pph3 проводили на основании подсчета положительно окрашенных ядер из 100 клеток в смежных полях зрения при высоком увеличении (х400). Экспрессия меланоцитарных маркеров оценивались полуколичественным методом согласно K. S. Clarkson et al. (2001).
Как видно на рисунке 6, достоверных отличий по полу в распределении больных с РМН и с удаленными невусами без рецидивов не выявлено (p 0,05). Женщин было 65,4% и 68,4%, а мужчин 34,6% и 31,6%, соответственно. Анализ клинических случаев. Данные ретроспективного анализа 296 амбулаторных карт позволили изучить причины, побудившие больных обратиться в лечебное учреждение для удаления невусов (рисунок 7).
Почти в половине случаев больные удаляли невусы по эстетическим соображениям (142 больных или 48%). Более (79 или 26,7%) были обеспокоены травматизацией образований в зонах постоянного трения или по иным причинам. Реже причинами обращения к врачу были увеличение образования на коже в размерах или изменение его цвета (41 или 13,8%), а так же онкологическая настороженность пациента или его родственников (34 или 11,5%).
При анализе 296 амбулаторных карт пациентов с удаленными невусами за 2013-2014 гг. установлено, что им удалено 1048 невусов, в среднем 3,5±0,7 на одного больного. РМН среди них было 211 (20,1%). Иными словами, каждый пятый невус рецидивировал после удаления. При этом в 1/3 (70 больных или 33,2%) рецидивы были повторными. У части пациентов наблюдалось сразу несколько рецидивов после одновременного или последовательного удаления множественных элементов (от 2 до 9).
Среди 39 больных, находящихся под личным наблюдением автора, РМН выявлено 78. Число РМН на больных колебалось от 1 до 3, в среднем 1,3±0,2. В дальнейшем анализ особенностей течения и клинических особенностей РМН проведен на выборке 211+78=289 случаев.
Рецидивы невусов встречались на любых участках кожного покрова, но наиболее часто – в области спины (36,3%) и на коже головы и шеи (29,1%). В области головы и шеи достоверных отличий в зависимости от пола не выявлено: 30,7% у мужчин, 28,2% у женщин (p 0,05). Однако на спине рецидивы у женщин регистрировались в 1,6 раза чаще (42% против 25,7%) (p 0,01), а у мужчин – в 9 раз чаще на верхних конечностях (9,9% против 1,1%) (p 0,01).
Сопоставление клинического и гистологического диагнозов
Гистологический диагноз подтвержден только для 23 (8%) невусов. Они были представлены следующими видами: обычный внутридермальный невус (4,2%), диспластический невус (2,4%), голубой невус (1%), невус Рида (0,4%).
Для удаления меланоцитарных невусов до 1,5 см в диаметре визуально в пределах здоровых тканей применяли СО2-лазер (173 рецидива или 60%) или радиоволновой аппарат Сургитрон (78 рецидивов или 27%). Для послойного удаления меланоцитарных невусов до подкожной жировой клетчатки при размерах невуса более 1,5 см использовали так же СО2-лазер (19 рецидивов или 6,5%), аппарат Сургитрон (10 рецидивов или 3,5%) и дополнительно хирургическое иссечение (9 рецидивов или 3%). Полученные данные свидетельствует о более частом использовании для удаления меланоцитарных невусов в практической дерматоонкологии СО2-лазера (66,5%), в 2,9 раза реже – аппарата Сургитрон (30,5%). Хирургическое иссечение зарегистрировано у единичных пациентов (3%) (рисунок 8).
Частота возникновения рецидивов в зависимости от возраста пациентов и способа удаления невуса представлены в таблице 4. Для удаления невусов визуально в пределах здоровых тканей выявлена закономерность уменьшения числа рецидивов, как при использовании СО2-лазера, так и аппарата Сургитрон по мере нарастания возраста пациентов. В первом случае показатель уменьшался от 55% (14-19 лет) до 5% (50-54 года), во втором случае – от 50% (25-29 лет) до 12% (40-44 года) (p 0,05). При использовании перечисленных методов и хирургического иссечения меланоцитарных невусов послойно до подкожной клетчатки рецидивы были единичными. Отмечено, что вероятность рецидива зависела от наличия в зоне невуса жестких или длинных пушковых волос, особенно у пациентов молодого возраста Таблица 4
Клинически рецидивные невусы выглядели как участок гиперпигментации различной интенсивности (от бледно-коричневого до черно-коричневого цвета) в области послеоперационного рубца. Наиболее часто зона гиперпигментации располагалась эксцентрично, но иногда занимала центральную часть рубца (рис 9 - 12). Размеры гиперпигментации были в пределах от 3 мм до 6 мм. У ряда больных при одновременном удалении нескольких невусов наблюдались множественные рецидивы (от 2 до 7) на разных участках тела (рис 13). У одной из наблюдавшихся нами пациенток рецидив невуса за 10-летний период трансформировался во внутридемальный невус. Длинный жесткий волос в центре невуса подтверждает источник рецидивирования невуса в данном клиническом случае (рис.14).
Множественные рецидивы после удаления невусов на коже спины Рисунок14 - Рецидив после удаления невуса на коже шеи 10 лет назад: внутридермальный невус на фоне рубца с длинным волосом в центре
Дерматоскопические параметры рецидивных невусов При дерматоскопическом исследовании рецидивные невусы характеризовались однообразной дерматоскопической картиной, заключающейся в сочетании гиперпигментированных глобул и феномена «радиальной лучистости». Рубцовая ткань по периферии рецидивного невуса позволяет отличить его от невуса Рида, также имеющего «звездную лучистость». Важно, что при рецидивах меланомы, в отличие от первичных опухолей, обычно не наблюдается радиальной лучистости и пигментация как правило выходит за пределы рубца. Силуэт рецидивного невуса при дерматоскопии в большинстве случаев не имел четкой симметрии (рис. 15-17). Рисунок 15 - Рецидивный невус. Дерматоскопия
В результате анализа корреляции клинических проявлений и результатов дерматоскопического исследования установлено, что дерматоскопическая картина рецидивов не зависит от типа удаленного невуса (рис.18,19).
При дерматоскопическом исследовании рецидивные невусы напоминают пигментированный веретеноклеточный невус (невус Рида). Для обоих образований характерна дерматоскопическая картина, заключающаяся в наличии гиперпигментированных глобул и феномена «радиальной лучистости». Рубцовая ткань по периферии рецидивного невуса и отсутствие общей симметрии образования позволяет различить оба образования. Однако, по данному признаку не представляется возможным дифференцировать персистирующий невус и рецидив злокачественной меланомы. Что касается злокачественной меланомы, то при ее рецидиве пигментация обычно выходит за пределы рубца. При рецидивах невусов пигментация остается в пределах рубцовой зоны. Важно, что при рецидивах меланомы, в отличие от первичных опухолей, обычно не наблюдается «радиальной лучистости». Необходимо подчеркнуть, что феномен «звездной лучистости» при дерматоскопии возможен только в этих трех клинических ситуациях- рецидивный невус, первичная меланома, невус Рида. Дифференциально-диагностические параметры данных клинических ситуаций представлены на рисунке 20.
Результаты сравнительного иммуногистохимического исследования рецидивных невусов с расширенной панелью антител
В исследовании R. King с соавт. (2009) больше половины невусов (64%) также рецидивировали в первые 6 месяцев после удаления. Авторы указывают на преобладание женщин в возрасте до 40 лет среди пациентов с рецидивами (72%). Наиболее частой локализацией рецидивов была кожа спины, живота и конечностей. L.L.Sommer с соавт. (2011) проанализировали 205 случаев рецидивных невусов (185 пациентов). В выборке также преобладали женщины молодого возраста с локализацией рецидивных невусов на коже спины.
Логично предположить, что тип удаленного невуса и радикальность удаления являются одними из определяющих факторов риска рецидива. Выявлено, что рецидивирование меланоцитарных невусов при их удалении как СО-2 лазером, так и аппаратом Сургитрон визуально в пределах здоровых тканей было достаточно высоким, но закономерно уменьшалось по мере нарастания возраста пациентов. При удалении их послойно до подкожной клетчатки рецидивы были единичными. Вероятность рецидива зависела от наличия в зоне невуса жестких или длинных пушковых волос, особенно у молодых пациентов. В зарубежных исследованиях подчеркивают преимущество хирургического удаления над деструктивными методами, так как он позволяет проводить гистологическую верификацию диагноза (Kruk-Jeromin J, Lewandowicz E, Rykaa J, 1999; Abello-Poblete MV, Correa-Selm LM, Giambrone D et al., 2014). Однако и при хирургическом удалении возможны рецидивы, особенно пи поверхностном срезании невусов бритвой. По данным MV Abello-Poblete и соавт. (2014) частота рецидивов после удаления невусов с помощью пробойника составила 4,4%,аспомощьюбритвы – 14%. В другом исследовании частота рецидивов после удаления бритвой 204 обычных невусов составила 19,6% (Ferrandiz , Moreno-Ramirez D, Camacho FM, 2005).
Существенным ограничением нашего исследования было отсутствие гистологической верификации первоначального диагноза и заключения гистолога о радикальности удаления в подавляющем большинстве случаев. Данные зарубежных исследований по данному вопросу противоречивы. R. King с соавт. исследовали 357 рецидивных невусов, для которых во всех случаях имелись гистологические подтверждения диагноза первоначального меланоцитарного новообразования (в 3 случаях при пересмотре стекол была выявлена злокачественная меланома(!). Представляет интерес тот факт, что в 80 случаях (23%) согласно заключению гистолога образования были удалены радикально, что не предотвратило развития рецидива. Более половины образований, которые рецидивировали, были обычными невусами (64%), при этом пограничные невусы составляли 5%, внутридермальные – 16% и смешанные – 79%. Треть всех рецидивировавших невусов были диспластическими.
L.L.Sommer с соавт. (2011) проанализировали 205 случаев рецидивных невусов (185 пациентов) с наличием первоначальных гистологических препаратов в 108 случаях. Полученные авторами результаты свидетельствуют о том, что вероятность рецидива в случае неполного удаления существенно выше для диспластических невусов. Возможно это связано с тем, что для обычных меланоцитарных невусов характерен феномен «старения», или инволюции, который сопровождается переходом невомеланоцитов из эпидермиса в дерму с потерей способности к размножению (Ross AL, Sanchez MI, Grichnik JM.,2011). Инволюция невусов начинается в среднем возрасте человека и заканчивается в старости. Поэтому чем моложе пациент, тем больше вероятности сохранения в меланоцитарных невусах эпидермального компонента. Для диспластических же невусов характерна персистенция пролиферирующих меланоцитов в эпидермисе на протяжении жизни человека. Молодой возраст пациента и/или наличие дисплазии как предрасполагающие факторы к развитию рецидива при неполном удалении невуса, возможно, отражают факт существования определенного пролиферативного потенциала в клетках удаленного новообразования. С другой стороны, A.G. Goodson с соавт. ( 2010 ) проверили края резекции 168 диспластических и 59 обычных приобретенных невусов, после удаления которых рецидивов не было. Оказалось, что в 38% диспластических невусов и в 90% обычных невусов края резекции по данным гистологического исследования были положительными. Согласно результатам исследования, на риск рецидива диспластических невусов достоверно не влияла ни степень дисплазии, ни тип невуса (пограничный, смешанный), ни наличие признаков врожденного невуса, ни наличие невусных клеток в краях препарата. Однако выявлена достоверная корреляция между поверхностным хирургическим удалением и риском рецидивирования. Для обычных невусов (внутридермальных и смешанных) не было выявлено достоверной корреляции ни с одним из выше перечисленных признаков. Отсутствие достоверной корреляции между риском рецидива и неполным удалением невуса в данном исследовании нельзя считать окончательно установленным. Сами авторы предполагают, что число оставшихся невусных клеток в этих случаях было или слишком мало, или клетки в условиях заживления раны не были способны к размножению и синтезу пигмента. Наоборот, в тех случаях, когда рецидивировали полностью удаленные невусы, предполагается что резидуальные невусные клетки не попали в срез или остались незамеченными патоморфологом.
В результате дерматоскопического исследования нами было показано, что для рецидивных невусов характерна однообразная дерматоскопическая картина, заключающаяся в сочетании гиперпигментированных глобул и феномена «радиальной лучистости». Согласно нашим наблюдениям, дерматоскопическая картина рецидива достаточно однообразна вне зависимости от клинико-морфологического типа первоначального невуса, и к ней не применимы основные критерии доброкачественного образования по принципу ABCD (симметрия, границы, цвет, микроархитектоника).