Введение к работе
Актуальность исследования. Актуальность проблемы псориаза
обусловлена его широкой распространенностью, склонностью к
рецидивирующему течению и ростом заболеваемости в последние годы. Псориаз
рассматривается как системное заболевание, при котором, помимо
патологических изменений в кожных покровах, регистрируются функциональные
и морфологические изменения внутренних органов, нервной системы и опорно-
двигательного аппарата [Кунгуров Н.В, Филимонкова Н.Н., Тузанкина И.А, 2002; Короткий
Н.Г., 2005; Gudjonsson J.E., Jonhnson A., 2004]. Для уточнения патогенетических
механизмов псориаза активно изучаются изменения цитокинового профиля,
ведется поиск специфических аутоантител и генетических маркеров, поскольку
мультифакторность и системность процесса, поражение значительной площади
кожной поверхности не может не отражаться на общих обменных процессах,
происходящих в организме [Довжанский С.И., Пинсон И.Я., 2006; Павлова О.В., 2006;
Пинегин Б.В., Иванов О.Л. и соавт., 2012; Короткий Н.Г., 2013; Pietrzak A.T., Zolewska A.et al.,
2008; Wolk.K., Haugen H.S.,Xu W. et al., 2009]. Перспективным является изучение
полифункциональных факторов врожденного иммунитета, как синтезируемых
локально, участвующих в осуществлении защитных функций кожи и слизистых
(лактоферрин), так и системных (а2-макроглобулин, а1-антитрипсин),
модулирующих синтез цитокинов и осуществляющих транспорт гормонов, липидов, а также протеиназ и других веществ, способных приводить к нарушению целостности кожных покровов и других тканей [Legrand D., et al., 2005; Зорин Н.А.,2004]. Необходимо отметить, что роль регуляторно-транспортных белков в патогенезе, диагностике и прогнозе псориаза остается практически не изученной.
Несмотря на большой выбор лекарственных препаратов для лечения псориаза, применяемая терапия не всегда оказывается эффективной, ее выбор зависит от субъективной оценки клинической картины и финансовых возможностей пациента, заболевание часто рецидивирует. В последнее время все
чаще применяются препараты для иммунокоррекции, позволяющие подавить избыточный синтез цитокинов и провоспалительных реактантов, но их комплексное влияние на организм недостаточно изучено. Остается открытым и вопрос о профилактических мероприятиях, направленных на удлинение периода ремиссии, снижение частоты рецидивов и, как следствие, — на предотвращение осложнений.
Мультифакториальная природа заболевания, различная скорость его прогрессирования, отсутствие комплексного подхода к изучению взаимосвязи тяжести кожного процесса и системных показателей состояния организма, а также малоизученное влияние применяемого лечения, значительно усложняют лечение пациентов и прогнозирование течения псориаза. В этой связи актуальным является поиск новых диагностических и прогностических критериев, позволяющих объективно оценить состояние пациента и оптимизировать лечение.
Цель работы: Оптимизировать терапию различных форм псориаза с учетом клинико-иммунологичесских особенностей течения, изменений регуляторно-транспортных белков и цитокинов.
Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие
задачи исследования:
-
Проанализировать динамику болезненности и заболеваемости, особенности формирования и клинического течения псориаза в зависимости от степени тяжести процесса в условиях крупного промышленного города.
-
Изучить влияние тяжести течения псориаза на уровни иммунорегуляторных белков, иммуноглобулинов, компонентов комплемента и цитокинов до и после терапии.
-
Определить функциональную активность клеток периферической крови у больных псориазом в стадии обострения, используя оценку спонтанного и митоген-индуцированного синтеза цитокинов и ЛФ для оптимизации имму-нокорригирующей терапии.
-
Оценить клиническую эффективность комплексной терапии с применением L – изолейцил –L – глутамил – L – триптофана натриевой соли и ее влияние
на выявленные изменения иммунологических показателей у больных тяжелой формой течения псориаза.
Научная новизна работы. Впервые проведена оценка динамики показателей болезненности и заболеваемости псориаза за 12 лет в различных возрастных группах населения крупного промышленного города Сибири и его место в структуре патологии кожи и подкожной клетчатки. Установлено, что, показатели распространенности с 2002 по 2014гг. постепенно снижались и не превышали среднероссийские показатели. Выявлено увеличение болезненности псориатическим артритом и его раннее формирование.
Впервые проведено комплексное исследование влияния степени тяжести псориаза на уровни а2-МГ, ЛФ и а1-АТ в сыворотке крови, до и после терапии. Выявлено статистически значимое накопление а1-АТ, ЛФ в циркуляции при псориазе вне зависимости от тяжести заболевания, снижение уровня а2-МГ в крови у больных тяжелой формой псориаза по сравнению со здоровыми донорами. Впервые определено содержание специфических иммунокомплексов а2-МГ-IgG в крови при псориазе, обнаружено их статистически значимое повышение при тяжелой форме заболевания. Впервые проанализированы корреляционные взаимосвязи между уровнями а2-МГ, ЛФ, а1-АТ и содержанием взаимосвязанных с их синтезом цитокинов, а также других изученных показателей при псориазе, выявившие различия между легкой и тяжелой формами заболевания.
Впервые обнаружено, что при кратковременной инкубации клеток периферической крови больных псориазом, в супернатантах обнаруживается значимое увеличение содержания цитокинов и ЛФ при спонтанной пролиферации, а также повышена продукция ЛФ и IL-8 при митоген-индуцированной пролиферации.
Установлено, что использование в комплексной терапии псориаза иммуномодулятора L – изолейцил – L- глутамил – L – триптофана натриевой соли способствует значительному регрессу кожного процесса с отсутствием рецидивов у 69% через 3 и 6 месяцев.
Практическая значимость. Установленные в результате проведенного исследования показатели болезненности и заболеваемости псориаза в условиях
крупного промышленного центра и выявленные особенности формирования клинического течения различной степени тяжести данного дерматоза обосновывают необходимость включения пациентов с подросткового возраста в группу диспансерного наблюдения. Определение уровней ЛФ, а2-МГ, гаптоглобина, IL-8, IL-6, TNF-, IgG, позволяет объективно оценить тяжесть процесса, эффективность проводимого лечения и прогнозировать дальнейшее течение заболевания. Разработаны практические рекомендации по применению иммуномодулятора L – изолейцил –L – глутамил – L – триптофана натриевой соли в комплексной терапии тяжелых форм псориаза, для повышения клинического эффекта и увеличения длительности межрецидивного периода.
Впервые использованный при псориазе метод оценки спонтанной и индуцированной синтетической активности в кратковременных культурах клеток крови позволяет оценить необходимость применения и оптимизировать использование иммунокорригирующих препаратов. Предложен алгоритм ведения больных, направленный на лечение и профилактику развития тяжелых форм и рецидивов псориаза.
Основные положения, выносимые на защиту:
-
Показатели заболеваемости и болезненности псориаза среди жителей крупного промышленного города Сибири за 12 лет имели тенденцию к снижению. Псориатический артрит, показывающий значимый рост болезненности за период наблюдения, выявлялся у пациентов с 18 лет. При этом стресс являлся провоцирующим фактором обострения при тяжелой форме псориаза, а течение процесса часто определялось длительностью заболевания.
-
Значимое увеличение содержания ЛФ, IL-6, IL-8, TNF-, С4 компонента комплемента и IgM, снижение уровня гаптоглобина в сыворотке крови больных, активизация спонтанного синтеза ЛФ, TNF-, IL-1, IL-6, IFN- в суточных культурах наблюдается при различной степени тяжести псориаза. При тяжелой форме псориаза дополнительно повышено содержание а2-МГ-IgG, а также IgG, снижен уровень а2-МГ, активирован спонтанный и мито-ген-индуцированный синтез IL-8 в культуре клеток.
3. Выявленные иммунологические изменения у пациентов с псориазом, объе-
диненные в алгоритм, позволяют оптимизировать тактику ведения больных и обосновывают использование иммуномодулятора L – изолейцил –L – глу-тамил – L – триптофана натриевой соли у пациентов с тяжелой формой дерматоза и рецидивирующим течением для достижения выраженного и стойкого клинического эффекта.
Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на областных научно-практических конференциях «Актуальные вопросы дерматовенерологии и косметологии» (г. Новокузнецк, 2012, 2013, 2014); V межрегиональной Научно-практической конференции «Современные методы диагностики, лечения кожных заболеваний и инфекций, передаваемых половым путем» (г. Казань, 2012); II и III Межрегиональных научно-практических конференциях молодых ученых (г. Новокузнецк, 2012, 2013).
Публикации: По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, из них 4 - в рецензируемых журналах ВАК.
Внедрение: Результаты исследования и клинические рекомендации
внедрены в практику здравоохранения Новокузнецка, а также используются в
работе врачей - дерматовенерологов Медицинского бюджетного лечебно-
профилактического учреждения «Детская городская клиническая больница №3» и
Медицинского лечебно-диагностического центра ООО «Медиа Сервис» (г.
Новокузнецк), и применяются в учебном процессе на кафедре
дерматовенерологии ГБОУ ДПО НГИУВ Минздрава России.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 137 страницах машинописного текста, содержит 26 таблиц и 16 рисунков, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждению, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений и указателя использованной литературы, который содержит 269 источников, из них 136 на русском языке,133 - на иностранных языках.