Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 10
1.1 Этиопатогенетические аспекты атопического дерматита 10
1.1.1. Определение атопического дерматита 10
1.1.2 Этиология атопического дерматита 11
1.1.3. Патогенез атопического дерматита 17
1.1.4. Диагностика атопического дерматита 20
1.2 Атопический дерматит и грибковая инфекция 24
1.2.1. Дрожжеподобные грибы рода Malassezia 24
1.2.2. Роль грибов рода Malassezia в патогенезе атопического дерматита 29
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 32
2.1. Критерии включения и исключения больных 32
2.2. Общая характеристика больных атопическим дерматитом 34
2.3. Характеристика исследуемого препарата 42
ГЛАВА 3. СОБСТВЕННЫЕ КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ 45
3.1. Клиническая характеристика больных 45
3.2. Результаты лечения больных атопическим дерматитом 54
3.3. Показатели аллергологического исследования у больных в результате лечения 60
3.4. Показатели микробиологического исследования у больных в результате лечения 62
3.4. Показатели исследования кислотно-щелочного баланса кожи
у больных в результате лечения 66
3.5. Отдалённые результаты лечения больных атопическим дерматитом с выявленной сенсибилизацией к грибам рода Malassezia 67
ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ 70
ВЫВОДЫ 80
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 81
Список литературы 82
- Этиопатогенетические аспекты атопического дерматита
- Критерии включения и исключения больных
- Клиническая характеристика больных
Введение к работе
Актуальность проблемы
В последнее десятилетие во всем мире наблюдается рост числа заболеваний кожи, в том числе и атопического дерматита. Статистические данные позволили установить ряд новых тенденций в этой патологии: раннее начало заболевания, тяжелое течение (Ellis С, Luger Т. 2003)
У больных с хроническими аллергическими заболеваниями часто отмечается изменение иммунного ответа, что проявляется аллергическими реакциями к пищевым, пыльцевым антигенам, а у 97% больных и к бактериальным микробным агентам (Leung D.Y.M. et al., 1992; Schlievert P.M., 1993).
В фундаментальных работах отечественных и зарубежных дерматологов и иммунологов отмечено, что обсеменение кожи золотистым стафилококком и дрожжеподобными грибами и проявление их патогенных свойств у больных атопическим дерматитом значительно выше, чем у здоровых носителей (Ricci М., 1993; Romagnani S., 1991).
Частыми представителями условно-патогенной флоры, встречающихся на коже и слизистых оболочках у и здоровых лиц и больных аллергическими заболеваниями, являются дрожжеподобные грибы (Candida spp., Malassezia spp.). По данным многочисленных исследований, установлено, что антигены этих грибов у больных атопическим дерматитом индуцируют высокий уровень IgE-AT, что обуславливает хроническое рецидивирующее течение заболевания, способствует отягощению клинической картины заболевания, а также пролонгированию обострений атопического дерматита и необходимости постоянного лечения (Broberg A., Faergemann J., Johansson S. et al., 1992; Суворова K.H., Гукасян Д.А., 1992).
Особого внимания заслуживают грибы рода Malassezia, так как они являются единственными грибковыми агентами, которые постоянно присутствуют на коже человека, преимущественно в зонах, богатых сальными железами (Takashi Sugita 2001).
В настоящее время известно 7 видов липофильных грибов рода Malassezia. По данным микробиологических и ДНК исследований у больных атопическим дерматитом с локализацией высыпаний на коже головы, шеи и верхних конечностей грибы Malassezia spp. обнаруживаются у 40-90% больных, и у 25% здоровых лиц (Федоскова Т.Г., Ильина Н.И., 2004; Kieffer М., Bergbrant I.M., Faergemann J. et al., 1990; Aspres N. et al., 2004). Японскими микробиологами был обнаружен новый вид М. Dermatis, который высеивается только с кожи больных АД (Takashi Sugita et al., 2002).
При сравнительном изучении чувствительности грибов рода Malassezia к различным группам противогрибковых препаратов были получены положительные результаты при использовании как производных азолов, так и тербинафина, однако, достоверно значимые результаты были зарегистрированы в исследованиях, где применялся тербинафин (Maejima Н., Tokunaga С, Kaneko S., 2004).
Очевидно, что одной из актуальных сторон развития хронической аллергической патологии является проблема особенностей иммунного ответа на присутствие микроорганизмов, колонизирующих кожу больных атопическим дерматитом (Мокроносова М.А., 1999).
Высокая распространенность, хроническое течение и резистентность к стандартным методам терапии у больных атопическим дерматитом, обусловленные высоким уровнем обсеменения кожи условно-патогенной флорой являются актуальной проблемой дерматологии.
Цель исследования
Целью настоящего исследования явилось изучение клинической эффективности тербинафина в комплексной терапии больных атопическим дерматитом.
Задачи исследованияОпределить особенности течения атопического дерматита у больных с преимущественной локализацией высыпаний на коже волосистой части головы, лица, шеи, верхних конечностей и верхней трети туловища.
1. Изучить видовой состав дрожжеподобных грибов рода Malassezia и уровень сенсибилизации к ним у больных атопическим дерматозом.
2. Разработать метод комплексной терапии с применением тербинафина и оценит его эффективность у больных атопичским дерматитом с выявленной сенсибилизацией к грибам рода Malassezia.
3. На основании отдалённых результатов лечения оценить противорецидивный эффект комплексной терапии с тербинафином у больных АД с выявленной сенсибилизацией к грибам рода Malassezia в сравнении со стандартной терапией.
Научная новизна исследования
Впервые проведена комплексная терапия больных атопическим дерматитом с выявленной сенсибилизацией к грибам рода Malassezia с использованием системной и наружной формы тербинафина.
Практическая значимость исследования
Настоящая работа представляет практический интерес для анализа клинической значимости биоценоза кожи и уровня микогенной сенсибилизации у больных атопическим дерматитом с преимущественной локализацией высыпаний на коже волосистой части головы, лица, шеи, верхних конечностей и верхней трети туловища. При оценке клинического течения, эффективности лечения, определена целесообразность применения и эффективность тербинафина в комплексной терапии больных атопическим дерматитом с выявленной сенсибилизацией к грибам рода Malassezia. Констатирован противорецидивный эффект разработанного комплексного метода терапии у больных АД.
Апробация работы
Материалы диссертации доложены на конференции памяти Шахтмейстера И.Я. в ММА им. Сеченова, сентябрь 2007 г., на окружной научно-практической конференции дерматовенерологов, г. Воронеж, ноябрь 2007 г., на окружной научно-практической конференции дерматовенерологов, г. Ижевск, февраль 2008 г.
Апробация диссертации проведена на научной конференции сотрудников кафедры кожных и венерических заболеваний Московского государственного медико-стоматологического университета и КВКД №7, 29 февраля 2008 года.
Публикации По материалам диссертации опубликовано 3 научные работы.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 95 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора данных литературы, главы «Материалы и методы исследования», главы с изложением собственных результатов исследований, обсуждения полученных данных, выводов и указателя литературы. Диссертация иллюстрирована 12 таблицами и 17 рисунками. Библиографический указатель включает 52 отечественных наименований и 78 иностранных источников.
Положения, выносимые на защиту
1. У больных атопическим дерматитом с преимущественной локализацией высыпаний на коже волосистой части головы, лица, шеи, верхних конечностей и верхней трети туловища наблюдается среднетяжёлое и тяжёлое течение, сопровождающееся интенсивным зудом, резистентностью к стандартным методам терапии и гиперколонизацией кожи грибами рода Malassezia.
2. Тяжесть течения атопического дерматита с преимущественной локализацией высыпаний на коже лица, волосистой части головы, шеи верхних конечностей и верхней трети туловища прямо пропорциональна показателям уровня специфического IgE-AT к грибам рода Malassezia.
3. Выраженная положительная динамика клинической картины доказывает эффективность и хорошую переносимость комбинированной терапии с применением тербинафина у больных АД с выявленной сенсибилизацией к грибам рода Malassezia.
4. Нормализация показателей грибкового биоциноза кожи у больных АД с выявленной сенсибилизацией к грибам рода Malassezia на фоне значительного снижения индекса SCORAD констатирует эффективность методов комплексной терапии с применением тербинафина в сравнении со стандартной терапией.
5. Снижение сроков и интенсивности обострений при отдалённых сроках наблюдения свидетельствуют о противорецидивной активности комплексной терапии с использованием противогрибкового тербинафина у больных атопическим дерматитом с выявленной сенсибилизацией к грибам Malassezia spp.
Этиопатогенетические аспекты атопического дерматита
Атопический дерматит (АД) - одно из наиболее часто встречающихся аллергических заболеваний, который на сегодняшний день остается важной медико-социальной проблемой. Значимость актуальности исследований течения этого дерматоза определяется неуклонным ростом заболеваемости АД, поражающим 10-28% детей младше 14 лет в развитых странах (Kemp A.S., 1999; Ellis С, Luger Т., 2003). По данным отечественных и зарубежных авторов, заболеваемость АД среди взрослого населения составляет до 1,5-2% от общей популяции, варьируя в различных странах в зависимости от уровня урбанизации и состояния экологической чистоты жизненного пространства (Торопова Н.П. с соавт., 1997; Кунгуров Н.В. Герасимова Н.М., Кохан М.М., 2000; Schultz-Larsen F., Hanifinn J.M., 2002). В структуре аллергических заболеваний атопический дерматит занимает 50-60%, причем эта цифра неуклонно растет. В последние годы наблюдается тенденция к увеличению тяжёлых и торпидных форм АД, а также повышается количество осложнённого течения атопического дерматита с активизацией патогенной и облигатной флоры кожи человека (Балаболкин И.И., Гребенюк В.Н., 1999; Williams Н.С. et al., 1994).
Впервые в 1882 году Бенье было описано хроническое заболевание с полиморфными изменениями кожи, сопровождающееся сильным зудом. В заболевании под названием «диатезическое пруриго» Бенье соединил в зависимости от возраста различные клинико-морфологические проявления (от «детских сыпей» до лихенифицированных состояний кожи). В конце XIX века Брок и Жаке ввели термин «нейродермит». Под этим термином они понимали заболевание с сухими лихеноидными высыпаниями, развивающееся на невротической основе. Сегодня ясно, что в работе Брока и Жаке изложена одна из разновидностей атопического дерматита (Host А., 1989; Бухарович М.Н., 1989; Глухенький Б.Т., Грандо С.А., 1990; Гольдштейн Л.М., 1989; Задорожный Б.А., 1989; Зверькова Ф.А., Горланов И. А., 1984).
Термин «атопия» в 1923 году Кока и Кук предложили, для обозначения группы заболеваний, проявляющихся спонтанным повышением чувствительности. Наследственное предрасположение они считали одной из характерных черт этого феномена. Кроме того, было отмечено что «нейродермит» часто наследуется от родственников и связан с повышенной чувствительностью организма к внешним раздражителям. Термин «атопический дерматит» был предложен в 30-е годы XX века (Hill L.M., Sulzberger М.В., 1935). На сегодняшний день термин атопический дерматит широко используется в отечественной, западной, европейской медицинской литературе (Гольдштейн Л.М., 1989; Задорожный Б.А., 1989; Каламкарян А.А., Самсонов В.А., 1988).
В настоящее время атопический дерматит рассматривается как аллергическое заболевание кожи, возникающее, как правило, в раннем детском возрасте, у лиц с наследственной предрасположенностью к атопическим заболеваниям, имеющее хроническое рецидивирующее течение, возрастные особенности локализации и морфологии очагов воспаления, характеризующееся кожным зудом и обусловленное гиперчувствительностью, как к аллергенам, так и к неспецифическим раздражителям (Российский национальный согласительный документ по атопическому дерматиту, 2004).
Критерии включения и исключения больных
Критерии включения
1. Мужчины и женщины в возрасте от 12 до 45 лет, больные атопическим дерматитом, с локализацией патологического кожного процесса на голове, шее, верхней части туловища и верхних конечностях.
2. Психическое здоровье.
3. Письменное согласие пациентов на участие в исследовании (16-18 лет — согласие родителей).
4. Больные атопическим дерматитом в стадии обострения, сопровождающаяся следующими признаками:
- клинические симптомы атопического дерматита;
- локализация высыпаний на коже волосистой части головы, лица, шеи, верхних конечностей и верхней трети туловища;
- положительный результат культурального исследования для выявления грибов рода Malassezia spp.;
- выявление высокого уровня IgE-AT к дрожжеподобным грибам Malassezia spp. (3-6 класс PACT);
- длительная терапия стандартными методами лечения без выраженного положительного результата. Критерии исключения
Наличие следующих заболеваний:
1. Сифилис, ВИЧ, гепатиты В и С.
2. Сахарный диабет.
3. Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки.
4. Психические заболевания. Наличие следующих состояний:
5. Женщины беременные, кормящие или планирующие беременность в период исследования.
6. Клинически подтвержденное наличие сопутствующих хронических заболеваний внутренних органов в стадии обострения или в стадии декомпенсации.
7. Пациенты с иными состояниями здоровья, которые будут препятствовать участию в исследовании.
Прием следующих препаратов:
8. Пациенты, которые принимали ГКС перорально в течение последних 2-х месяцев.
9. Пациенты, получающие антибактериальные препараты в момент исследования (системные и/или местные).
10. Пациенты, получавшие в течение последнего года или получающие в данный момент системную антимикотическую терапию.
11. Пациенты, которые принимали местно в течение последних 2-х месяцев или получающие в данный момент местную антимикотическую терапию.
12. Пациенты, получавшие в течение последних 3-х месяцев или получающие в данный момент ингибиторы МАО.
13. Наличие данных о внутривенном применении наркотических препаратов в данный момент или в прошлом.
Наличие аллергических реакций:
14. Наличие в анамнезе аллергической реакции на тербинафинцев,
15. Пациенты, получавшие лечение тербинафином в течение 3 месяцев, предшествующих данному исследованию, или участвовавшие в маркетинговом исследовании другого препарата за месяц до данного исследования.
16. Невозможность или нежелание следовать порядку протокола.
В результате скринингового обследования в исследование вошло 90 больных (78 женщин (86,7%) и 12 мужчин (13,3%)) АД с преимущественной локализацией высыпаний на коже волосистой части головы, лица, шеи верхних конечностей и верхней трети туловища, имеющих хронически рецидивирующее течение.
Возраст исследуемых больных колебался от 12 до 42 лет. Распределение больных по возрастным группам представлено в таблице №1.
Как видно из таблицы, большинство больных АД находились в возрасте от 12 до 25 лет-67,78%.
Дерматологический анамнез
При сборе дерматологического анамнеза выяснялась длительность течения заболевания, подробно рассматривалась связь обострений и характера течения со стрессом, сезонными изменениями, лекарственными препаратами, применением косметических средств, а также наличие проявлений атопии или микотической инфекции у ближайших родственников.
-Л погрешность в диете
м вирусные и бактериальные инфекции, их лечение
смена климата
л косметические средства
Перед началом лечения у 90 пациентов, вошедших в исследование, был собран подробный анамнез заболевания, в результате чего были определены основные триггеры обострения АД.
Клиническая характеристика больных
Больные предъявляли жалобы на высыпания и зуд различной степени интенсивности: 47 пациентов (52,22%) характеризовали зуд как постоянный, 24 больных (26,67%) - ночной интенсивный, 19 больных (21,11%) - ночной умеренный (диаграмма №4).
Из диаграммы №4 видно, что у абсолютного большинства зуд носил (52,22%) постоянный характер, что значительно снижало качество жизни пациентов. Среди жалоб также отмечались повышенная утомляемость - 49 (54,44%), вспыльчивость - 78 (86,67%), расстройство сна - 76 (84,44%) (диаграмма №5).
У всех пациентов кожный процесс соответствовал клинической картине АД и носил преимущественно распространённый характер с локализацией на коже верхней трети туловища (грудь, межлопаточная зона), лица и волосистой части головы, а также на верхних конечностях. Важно отметить, что высыпания располагались как на сгибательной, так и на разгибательной поверхности верхних конечностей. У 18 пациентов (20%) очаги атопического дерматита имелись и на коже нижних конечностей.
Высыпания носили преимущественно эритематозно-сквамозный или папулёзный характер, с выраженной инфильтрацией и лихенизацией, множественными экскориациями, эрозиями линейного характера, покрытыми геморрагическими корочками.
Осложнение пиогенной инфекцией наблюдалось у 1 пациента (1,11%), папилломавирусной инфекцией — 9 (10%), которая была представлена преимущественно плоскими бородавками - 7 (7,77%) и верруциформная эпидермодисплазия Левандовского-Лютца - 2 (2,22%). Помимо типичных проявлений АД на коже, у 78 больных (86,67%) регистрировались явления диффузного ксероза, которые сохранялись длительно, независимо от выраженности проявлений дерматоза и наблюдались на протяжении всей ремиссии.
При осмотре пациентов для достоверности оценки тяжести течения АД производилось определение значений индекса SCORAD (принцип подсчёта индекса SCORAD описан в подглаве 23.). Среднетяжёлое течение заболевания отмечалось у 71,1% (64 человека) - средние значения индекса SCORAD составляли 32,1±0,2, и тяжёлое - у 28,89% (26 больных) среднее значение SCORAD 67,8±2,5 (диаграмма №6). Течение заболевания: В среднетяжёлое U тяжёлое
Подсчет коэффициента ранговой корреляции между возрастом, возрастом и индексом SCORAD выявил положительную достоверную взаимосвязь (г=0,58, р=0,003). Чем старше были больные, тем тяжелее протекал атопический дерматит. Из анамнеза больных, находившихся под наблюдением, выявлено, что они неоднократно проходили лечение в амбулаторных и стационарных условиях, где назначалась стандартная терапия: антигистаминные средства, десенсибилизирующая терапия, препараты, нормализующие деятельность пищеварительного тракта, витамины и наружные кортикостероидные и индифферентные мази. Из 90 больных, находившихся под наблюдением, цитостатики получало 7 пациентов (7,78%), системные глюкокортикостероиды - 48 (53,33%), ПУВА-терапию - 12 (13,33%), СФТ -4 (4,44%), неспецифическую иммунотерапию - 17 (18,89%), специфическую иммунотерапию- 1 (1,11%) (диаграмма№7).
Все пациенты, вошедшие в исследование, при опросе отмечали, что ранее проводимая терапия либо не оказывала ожидаемого эффекта - 56 (62,22%), либо оказывала кратковременный положительный эффект — 28 (31,11%). Только у 6 больных ранее проводимая терапия приводила к стойкой клинической ремиссии, однако, локализация высыпаний и результаты микробиологического исследования позволили их включить в общую группу больных. Необходимо отметить, что 5 пациенток с тяжёлым течением были выписаны из стационара по собственному желанию, без положительной динамики клинической картины АД от проводимой терапии. Один пациент с тяжёлым течением АД и выявленной микогенной сенсибилизацией к дрожжеподобным грибам рода Candida в прошлом получал терапию итраконазолом, которая оказала выраженный клинический эффект на три месяца, после чего атопический дерматит опять приобрел тяжёлое течение.
Уровень специфических IgE-AT к Maiassezia spp. определяли у всех больных, вошедших в исследование. Положительные результаты регистрировались только при наличии реакций 1 -4 классов PACT.
При анализе данных среднего уровня специфических IgE-AT к Maiassezia spp. до лечения у больных атопическим дерматитом с локализацией кожного процесса на коже лица, волосистой части головы
