Особенности эпидемиологии и клинико-иммунологической диагностики герпетической экземы у детей с атопическим дерматитом Стадникова Антонина Сергеевна

Содержание к диссертации

Введение

Глава 1. Обзор литературы 16

1.1. История 15

1.2. Этиология 17

1.3. Эпидемиология 18

1.4. Патогенез ГЭ при атопическом дерматите 21

1.5. Клиника и осложнения ГЭ 29

1.6. Диагностика ГЭ 34

1.7. Лечение ГЭ 37

1.8. Резюме 39

Глава 2. Материалы и методы исследования 41

2.1. Характеристика пациентов, вошедших в исследование 41

2.2. Методы обследования больных 43

2.3. Методы лабораторных исследований 45

2.4. Методы математической и статистической обработки результатов исследования 47

Глава 3. Клинические, демографические и эпидемиологические признаки герпетической экземы при атопическом дерматите у детей 48

3.1. Половозрастные и анамнестические особенности детей с атопическим дерматитом как факторы риска герпетической экземы 48

3.2. Эпидемиологические особенности атопического дерматита у детей как факторы риска герпетической экземы 50

3.3. Клинические особенности атопического дерматита у детей как факторы риска герпетической экземы 54

3.4. Оценка клинического значения сочетания факторов риска для течения герпетической экземы при атопическом дерматите у детей 56

3.5. Клинические примеры 67

Глава 4. Лабораторно-иммунологические признаки у детей с герпетической экземой в сочетании с атопическим дерматитом 78

4.1. Лабораторно-иммунологические признаки атопического дерматита при герпетической экземе разной степени риска 78

4.2. Цитокиновый профиль герпетической экземы с атопическим дерматитом при разной степени риска тяжелого течения 82

Глава 5. Лабораторные критерии прогнозирования герпетической экземы и ее тяжелого течения при атопическом дерматите у детей 88

5.1. Лабораторные критерии прогнозирования герпетической экземы при

атопическом дерматите у детей 88

5.2. Лабораторные критерии прогнозирования тяжести течения герпетической экземы при атопическом дерматите у детей 90

5.3. Диагностико-прогностический алгоритм мониторинга детей с атопическим дерматитом при наличии риска герпетической экземы 92

5.4. Клинический пример 95

Заключение и обсуждение 100

Перспективы дальнейшей разработки темы 104

Выводы 104

Практические рекомендации 106

Список используемой литературы 108

• Патогенез ГЭ при атопическом дерматите
• Эпидемиологические особенности атопического дерматита у детей как факторы риска герпетической экземы
• Лабораторно-иммунологические признаки атопического дерматита при герпетической экземе разной степени риска
• Клинический пример

Введение к работе

Актуальность темы исследования и степень ее разработанности. Герпетическая экзема (ГЭ) является проявлением генерализованной герпетической инфекции (инфекции, вызванной вирусом простого герпеса), осложняющей течение хронических дерматозов с эрозивно-язвенными поражениями кожи, среди которых ведущую роль играет атопический дерматит. В подавляющем большинстве случаев ГЭ вызывается вирусом простого герпеса I типа (ВПГ-1).

К началу исследования установлена причинная взаимосвязь атопического дерматита и первичной встречи с инфекцией ВПГ-1. Распространенность атопического дерматита в раннем детском возрасте в разных регионах России составляет от 46,2 до 65 %. По данным современных эпидемиологических исследований, к 15-летнему возрасту серопозитивны к ВПГ-1 около 75 % детей. Эпидемиология ГЭ в настоящее время неизвестна. Показатель распространенности ГЭ был определен лишь в одном исследовании, проведенном в США (4,03-7,30 на миллион госпитализированных детей в год), смертность среди детей составила 0,1 %. В России отсутствуют статистические данные.

Относительную редкость ГЭ можно объяснить тем, что герпетическая экзема является комплексным проявлением фенотипа при со-четанном воздействии множества негативных внешних и внутренних факторов, отражающем сложные взаимоотношения между кожей и иммунной системой (Beck et al., 2009). В настоящее время множество исследований посвящено установлению факторов риска развития герпетической экземы, где рассматривались тендерный, возрастные, анамнестические, эпидемиологические и генетические аспекты. Вместе с тем комплексного изучения проблемы не проводилось, полученные данные в ряде случаев носят противоречивый характер.

Вместе с тем определение предикторов развития ГЭ у пациентов с атопическим дерматитом (АД) будет способствовать прогнозу и ранней диагностике заболевания, значительно улучшит результаты неспецифической профилактики.

Клинические проявления этого заболевания впервые в 1883 г. описал F. Juliusberg и в 1899 г. - Moriz Kaposi. Описанная клиническая картина легла в основу диагностики герпетической экземы в настоящее время. Однако, по данным литературы, нет исследований, посвященных особенностям течения различных клинических вариантов за-

болевания у детей групп риска, что в настоящий момент является ак-туальным.

Часть работ посвящена механизмам, являющимся причинными факторами повышенной восприимчивости лиц с атопическим дермати-том к развитию ГЭ. Однако к моменту проведения исследования не выявлено лабораторно-иммунологических признаков герпетической экземы у детей групп риска, не оценена их прогностическая значимость в отношении развития ГЭ и тяжести заболевания. Углубленный анализ критериев позволит прогнозировать развитие заболевания и тяжесть течения. В связи с этим разработка алгоритма мониторинга детей с атопическим дерматитом со стратификацией предикторов на современном этапе является актуальной.

Цель исследования. Стратификация предикторов развития герпетической экземы и разработка алгоритма мониторинга детей с атопическим дерматитом на основании изучения эпидемиологиче-ских, клинико-анамнестических данных, показателей гуморального звена иммунитета и цитокинового профиля.

Задачи исследования:

1. Провести комплексное изучение предрасполагающих фак-торов развития герпетической экземы у больных атопическим дерма-титом на основе клинико-демографических, анамнестических и эпи-демиологических данных и определить группу риска.

2. Оценить клиническую характеристику герпетической экземы у детей групп риска по заболеванию.

3. Оценить прогностическую значимость лабораторно-иммунологических признаков герпетической экземы у детей групп риска в отношении прогноза развития и степени тяжести заболевания.

4. Разработать лабораторный критерий прогнозирования раз-вития герпетической экземы у детей с атопическим дерматитом и тяжести ее течения.

5. На основании стратификации предикторов разработать алгоритм мониторинга детей с атопическим дерматитом по определению риска развития герпетической экземы и ее неблагоприятного течения.

Предмет исследования. Определение группы детей высокого риска по развитию ГЭ и тяжести ее течения на основе балльной оценки факторов риска заболевания и разработка алгоритма мониторинга детей группы риска.

Объект исследования. Дети с ГЭ, развившейся на фоне АД, в возрасте от 4 мес. до 18 лет и дети с атопическим дерматитом не сочетающимся с ГЭ, в возрасте от 4 мес. до 18 лет.

Методология и методы исследования. Теоретической предпосылкой проведенного исследования явилось представление о том, что прогноз реализации ГЭ и тяжести течения заболевания зависит от факторов риска развития герпетической экземы, стратификация которых может лечь в основу алгоритма мониторинга пациентов с АД.

Методологическим обоснованием цели исследования является представление о том, что прогнозирование развития ГЭ и тяжести те-чения заболевания является мультифакториальным, требующим ком-плексной оценки эпидемиологических, клинико-анамнестических данных, показателей гуморального звена иммунитета и цитокинового профиля.

Научная новизна исследования:

6. Впервые проведено эпидемиологическое исследование, ко-торое позволило установить распространенность ГЭ у детей, прожи-вающих в мегаполисе, и достоверную взаимосвязь герпетической эк-земы с атопическим дерматитом.

7. Впервые установлены возрастные особенности частоты и клинического течения ГЭ при АД у детей.

8. Впервые доказано, что тяжесть течения АД является предиктором риска ГЭ у детей, специфичность которого увеличивается с возрастом пациентов.

9. Впервые установлена эпидемиологическая особенность ГЭ при АД, характеризующаяся осенне-зимней сезонностью, как предик-тор заболевания.

10. Впервые были достоверно установлены клинические особенности течения герпетической экземы при атопическом дерматите с выделением признаков тяжелого течения заболевания.

11. Впервые стратифицированы предикторы риска ГЭ у детей с АД, позволяющие прогнозировать развитие заболевания, а также его тяжелое течение.

12. Впервые получено научное обоснование для выделения детей с высоким риском герпетической экземы в диспансерную группу наблюдения (дети с атопическим дерматитом с риском по ГЭ) с реко-мендациями для неспецифической профилактики.

8. Впервые разработан алгоритм мониторинга детей с атопиче-ским дерматитом групп риска ГЭ.

Практическая значимость работы. Комплексное клинико-демографическое, анамнестическое и эпидемиологическое обследование пациентов с герпетической экземой позволило выделить основные предикторы развития герпетической экземы у детей, страдающих ато-пическим дерматитом. Предложены научно обоснованные критерии прогноза ГЭ, что позволяет выделить детей в группу риска для диспансерного наблюдения.

Разработан алгоритм мониторинга детей групп риска по ГЭ с дифференцированным лечебным подходом к ведению детей при высоком риске тяжелого течения, характеризующегося высокой частотой наслоения вторичной инфекции (стафилодермий) и обострениями АД после регресса основных клинических симптомов герпетической экземы.

Дано обоснование необходимости неспецифической профилактики ГЭ в семейном очаге инфекции, вызванном вирусом простого герпеса.

Разработаны интегральные лабораторные индексы прогноза развития и тяжести ГЭ на основе оценки показателей гуморального звена иммунитета и цитокинового профиля.

Разработанный алгоритм ведения больных АД из группы высокого риска развития герпетической экземы с учетом выявленных иммунологических нарушений внедрен в практическую деятельность государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Московский научно-практический центр дерматовенерологии и косметологии» Департамента здравоохранения г. Москвы.

Результаты проведенного исследования внедрены в учебно-образовательный процесс кафедры дерматовенерологии и косметологии «Центральной государственной медицинской академии» Управления делами Президента РФ.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Основными предикторами развития герпетической экземы у пациентов с атопическим дерматитом являются: возраст до 1 года (в 3,5 раза чаще), ранняя манифестация атопического дерматита (достоверно в первые 3 месяца жизни, при наиболее высоком риске в первые 2 недели жизни, р< 0,001) и его среднетяжелое и тяжелое течение, осенне-зимний период года (в 2,5 раза чаще), наличие у родителей

атопического дерматита или поллиноза, что при сочетании не менее 3 признаков приводит к формированию группы детей с высоким риском по заболеванию и коррелирует с тяжестью его течения.

2. К лабораторно-иммунологическим признакам риска развития герпетической экземы у детей с атопическим дерматитом относятся: количество эозинофилов в сыворотке крови выше 3 х Ю⁹/л (р< 0,001); повышенный уровень ИЛ-8 при более чем 2-кратном отклонении у большинства пациентов от нормативной величины (р< 0,001).

3. К лабораторно-иммунологическим признакам тяжелого течения герпетической экземы относятся: повышение уровня общего IgE до 850 кЕ/л (р = 0,017); рост уровня ФНОа в сыворотке крови выше 2 пг/мл (р< 0,001).

4. При значении «индекса прогноза развития герпетической экземы» выше 5,0 и при наличии контакта с человеком, имеющим клинические проявления простого герпеса, высока вероятность развития герпетической экземы, детям с атопическим дерматитом рекомендовано проводить меры по неспецифической профилактике.

5. При значении «индекса прогноза тяжести герпетической экземы» меньше 400 высока вероятность тяжелого течения заболевания, детям с герпетической экземой рекомендована коррекция проводимой терапии.

Апробация работы. Состоялась 08.09.2017 на научной конференции сотрудников кафедры дерматовенерологии ФПК MP МИ РУДН.

Основные положения диссертации доложены на VIII Международном форуме дерматовенерологов и косметологов (Москва, 18-20 марта 2015 года); 1099-м заседании Московского общества дерматовенерологов и косметологов имени А. И. Поспелова (17 ноября 2015 года); IX Международном форуме дерматовенерологов и косметологов (Москва, 16-18 марта 2016 года); 1-й научно-практической конференции «Медицинская образовательная неделя: наука и практика -2017» ФПКМР МИ РУДН (Москва, 2 декабря 2017 года).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 научных работ, из них 7 в журналах, входящих в перечень рецензируемых научных изданий, рекомендованных ВАК при Министерстве образования и науки Российской Федерации.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 5 глав с изложением материалов

и результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы.

Диссертация содержит 121 страницу текста, 8 таблиц, 27 рисунков. В библиографический указатель включено 148 источников, из них 21 отечественный и 127 зарубежных.

Патогенез ГЭ при атопическом дерматите

Механизмы, являющиеся причинами повышенной восприимчивости лиц с атопическим дерматитом к развитию ГЭ, включают в себя системные иммунные дефекты, связанные как с клеточным, так и с гуморальным иммунитетом, а также нарушения местных кожных иммунных ответов, обусловленных снижение барьерных свойств пораженной кожи у лиц с атопией. Последние исследования показывают, что именно сочетание иммунологических и генетических детерминант выделяет небольшую подгруппу пациентов с атопическим дерматитом, особенно уязвимых к тяжелым вирусным инфекциям.

Наиболее достоверным фактором риска для развития ГЭ является структурные и функциональные нарушения эпидермального барьера кожи [41], которые способствуют более легкому проникновению вируса в кожу и связыванию с их клеточными рецепторами. Возникновение нарушений функционирования эпидермального барьера у пациентов с ГЭ обусловлены рядом факторов:

1) Десмосомальный белок nectin-1, как один из основных рецепторов в коже человека, определяющего сродство клеток к ВПГ. Нектин-1 представляет собой молекулу межклеточной адгезии, которая предпочтительно экспрессируется в кератиноцитах. Было предложено, что нектин-1, заключенный в адгезионных контактах эпителиальных клеток, плохо восприимчив к ВПГ, в то время как распад клеточных соединений, наблюдающийся при атопическом дерматите, способствует тому, что данный белок выступает в качестве рецептора проникновения вируса [33, 150].

2) Нарушение нормального функционирования рогового слоя, который во многом связан с мутацией в гене, кодирующего филаггрин - белок, участвующий в агрегации кератинов в роговом слое кожи и поддерживающий барьерную функцию (Irvine, etal. 2011). Филаггрин - мутации достоверно ассоциированы с риском развития дерматита и другими атопическими состояниями: астмой, сенной лихорадкой, риноконъюнктивитом и продукцией высокого уровня аллерген-специфическогоIgE [99]. Продукты распада филаггрина (уроканиновая кислота (UCA) и пироглутаминовая кислота (PCA)) играют важную роль в поддержании кислой среды кожи (O Reganetal., 2008; Kezicetal., 2012). КислаяpH кожи препятствует проникновению ВПГ в клетки, блокируя объединение вирусной оболочки с клеточной мембраной (Rosenthaletal., 1989). Кроме того, было показано, что UCA и PCA подавляют рост на коже колоний золотистого стафилококка (Miajlovicetal., 2010). Некоторые исследователи предположили, что наружное использование уроканиновой и пироглутаминовой кислоты может быть использовано в качестве профилактики развития герпесвирусной инфекции кожи у пациентов с АД [45, 89].

Общее снижение выработки компонентов натурального увлажняющего фактора, наблюдаемого при дефиците филаггрина [70] также приводит к ксерозу кожных покровов, появлению микротрещин («входных ворот» для инфекции) и нарушает выработку антимикробных пептидов. На фоне ксероза повышается проникновение аллергена через кожу и увеличивается уровень сывороточного IgE, который также подавляет способность кожи контролировать вирусную репликацию (Oyoshi, etal. 2009). Данные, полученные в результате исследований, предполагают, что определенные мутации филаггрина, особенно R501X, придают значительный риск развития герпетической экземы у пациентов с АД [70].

3) Генетические вариации Клаудина-1. Он относится к группе мембранных белков, являющихся наиболее важным компонентом плотных (замыкающих) контактов. Последние контролируют проницаемость эпителиальных клеток для воды и других растворимых компонентов. Эпидермис пациентов с атопическим дерматитом имеет биоэлектрические нарушения, указывающий на дефект плотного соединения, который является следствием сниженного уровня данного белка [56, 99].

4) Функциональные особенности кератиноцитов. Доказано, что у пациентов с АД отмечается недостаток жизненно важных компонентов рогового слоя кожи и нарушение дифференцировки кератиноцитов в эпидермисе, что приводит к снижению выработки мембранных белков и основных групп эпидермальных липидов кожи. Однако, к повышению вирусной восприимчивости у пациентов с атопическим дерматитом способствует значительное снижение экспрессиитранскрипционного фактора специфического белка 1 (Sp1), относящегося к семейству SP/XKLF (специфический белок/Круппель-подобный фактор), что было доказано в исследовании в двух параллельных группах пациентов с ЭК и без наличия ЭК в анамнезе [37]. Исследователями было отмечено, что дефицит Sp1 приводит к аномально высокой активности сериновых протеаз в кератиноцитах и может способствовать Th2 иммунному ответу в коже, в результате стимулировании тимусного стромального лимфопоэтипа (TSLP) [38, 107].

5) Дисбаланс основных групп эпидермальных липидов, представленный у пациентов с АД дефицитом содержания церамидов (1 и 3 субклассов) и свободных липидов. Вследствие этого повышается уровень трансэпидермальной потери воды, изменяется проницаемость кожного барьера, а также снижается бактерицидность эпидермиса (за счет снижения цитотоксического действия липидов на микроорганизмы, колонизирующие кожу) [54, 55].

6) Снижение выработки антимикробных пептидов, включая основные белки: противовирусный кателицидин и антибактериальный бета-дефенсин [67]. Вырабатываемые кератиноцитами антимикробные пептиды являются неотъемлемым компонентом врожденной иммунной системы, которая проявляет активность против бактериальных, грибковых и вирусных патогенов [117]. В исследованиях была обнаружена обратная зависимость между экспрессией кателицидина (LL-37) и уровнем сывороточного IgE у пациентов с атопическим дерматитом и у пациентов с ГЭ [101], что дает возможность прогнозировать развитие генерализованного вирусного заболевания у пациентов с атопией при выявленном дефиците кателицидина [67, 117, 145].

7) Значимым лабораторным маркером нарушения эпидермального барьера, легко воспроизводимым в клинической практике, может служить повышенная колонизация кожи золотистым стафилококком. Частота колонизации кожи золотистым стафилококком значительно выше у пациентов с атопическим дерматитом, чем у здоровых людей и составляет по данным исследователей: 75%-100% у больных с атопическим дерматитом в стадии обострения, в то время как у здоровых индивидуумов частота выявления патогенных бактерий отмечается на уровне 5%-30% [43, 75]. Наличие пиогенных очагов на коже или колонизация золотистым стафилококком может усиливать предрасположенность к вирусным инфекциям кожи [99]. В одном исследовании было отмечено, что пациенты с ГЭ имеют более высокую распространенность кожной инфекции золотистого стафилококка, токсины которого увеличивают вирусную репликацию в клетках кожи [36].

Сублитический стафилококковый -токсин повышает вирусную нагрузку в кератиноцитах путем стимулирования проникновения ВПГ в эпителиальные клетки хозяина [44].

8) Сниженным количеством плазмоцитоидных дендритных клеток (ПДК) в пораженной коже пациентов, страдающих атопическим дерматитом [147].

ПДК являются субпопуляцией дендритных клеток, циркулирующих в крови и играющих важную роль в противовирусном иммунном ответе хозяина. В ответ на вирусный раздражитель они вырабатывают большое количество противовирусных интерферонов I типа (ИФН-альфа и ИФН-бета), а также цитокины IL4 и IL10, которые повышают дифференцировку дочерних Т-клеток в Th-2 клетки [48, 129]. Наличие данных клеток в коже является важным фактором, характеризующим восприимчивость пациентов с атопическим дерматитом к вирусным инфекциям кожи [147].

9) Полиморфизмом паттернраспознающих рецепторов, особенно Толл-подобных рецепторов (TLR2 и TLR6). Данным рецепторам придается большое значение в защите макроорганизма от микробной и вирусной инфекции. Они являются частью врожденного иммунитета, распознающего молекулярные паттерны различных микроорганизмов (бактерий, дрожжеподобных грибов или вирусов) и обеспечивающего проведение внутриклеточного активационного сигнала, что приводит к освобождению антимикробных пептидов и цитокинов [20]. Наблюдающийся у пациентов с АД полиморфизм TLR2 и TLR6 приводит к повышенной экспрессии цитокина IL6, миграции миелоидных супрессорных клеток (MDSC) в коже, которые в свою очередь подавляют пролиферацию Т-клеток и секрецию ИФН, что способствует повышенному риску развития вирусной инфекции кожи [135]. Также было отмечено, что у пациентов с полиморфизмом TLR2 отмечается более тяжелое, чем в популяции течение АД [99].

Эпидемиологические особенности атопического дерматита у детей как факторы риска герпетической экземы

В числе эпидемиологически значимых факторов, способных повлиять на развитие герпетической экземы у детей грудного и более старшего возраста с атопическим дерматитом нами будут рассмотрены: сезонность атопического дерматита, наличие наследственной предрасположенности, характер аллергических проявлений у родителей, пусковой аллерген у ребенка. При анализе этих факторов, не связанных с демографическими признаками детей, возраст пациента не учитывался.

Результаты исследования влияния эпидемиологических признаков на развитие герпетической экземы при атопическом дерматите при сравнении с группой атопического дерматита представлены в таблица 3, рисунках 3-4.

Из всех анализируемых эпидемиологических факторов достоверные различия между группами сравнения были выявлены только по признакам сезонности, спектру аллергических заболеваний у родственников и наличию контакта с людьми, имеющими клинические проявления простого герпеса. Для того, чтобы выяснить характер выявленных достоверных различий и их значение как факторов риска развития герпетической экземы на фоне аллергического дерматита, проведен графический анализ на рисунках 3-4.

Из рисунка 3 следует, что в осенне-зимний период года частота заболеваемости герпетической экземой в сочетании с атопическим дерматитом была в 2,5 раз выше, чем просто атопического дерматита. Этот факт позволяет рассматривать осенне-зимний сезон года как предиктор риска развития ГЭ у больных атопическим дерматитом.Судя по данным рисунка 4, статистические различия по проявлениям аллергических реакций у родственников существуют. Так, у детей с герпетической экземой она развивается чаще при наличии у родственников атопического дерматита (в 1,7 раза) или поллиноза (в 2,5 раза), что можно включить в число факторов риска развития герпетической экземы на фоне существующего у ребенка атопического дерматита. Остальные проявления аллергических реакций у родственников при атопическом дерматите регистрируются с той же частотой или даже чаще (например, аллергический ринит, крапивница), чем при развитии герпетической экземы.

Анамнестически также было установлено, что триггерными факторами возникновения атопического дерматита в грудном возрасте в большинстве случаев явились пищевые аллергены, реже - прием медикаментов по поводу того или иного сопутствующего заболевания, среди которых на первом месте стоят антибиотики пенициллинового ряда, а также профилактические прививки. Однако достоверности различий между группой с сочетанием герпетической экземы и атопического дерматита и группой атопического дерматита по этим показателям отмечено не было.

Наконец, необходимо отметить, что все дети с сочетанием герпетической экземой и атопическим дерматитом имели контакт с лицами, имеющими клинические проявления простого герпеса, то есть с простым герпесом в стадию обострения. У детей с атопическим дерматитом без герпетической экземы такие контакты установлены не были. Учитывая абсолютность этого признака в наших исследованиях, он рассматривался нами как причинный фактор, а не в качестве фактора риска.

Лабораторно-иммунологические признаки атопического дерматита при герпетической экземе разной степени риска

Анализ лабораторных признаков герпетической экземы при атопическом дерматите включал статистическую обработку данных в группе риска ГЭ в сопоставлении с остальными детьми с данным заболеванием.

Лабораторные особенности атопического дерматита у детей с герпетической экземой указанных групп оценивались по уровню общего IgE и количеству эозинофилов в сыворотке крови (таблица 7, рисунок 18).

Из анализируемых факторов достоверные различия между группами сравнения были выявлены только в отношении уровня IgE в сыворотке крови. Уровень IgE в группе риска неожиданно оказался значительно (в 6,7 раза) ниже, чем в группе сравнения, в то время как число эозинофилов в группе риска имело тенденцию к более высоким цифрам.

По числу эозинофилов оба показателя достоверно отличались от данных по этому параметру в группе больных атопическим дерматитом без явлений герпетической экземы (для группы риска р 0,001 , для остальных детей - р = 0,019 ). По уровню IgE достоверность различий было получена только при сравнении показателя у больных детей ГЭ+АД, не принадлежащих к группе риска, и у больных АД (p = 0,045 ), а для группы риска ГЭ+АД и больных АД различия не были значимыми (p = 0,089). Процент отклонения медианы этих показателей от медианы у больных АД представлены на рисунке 14.

Таким образом, лабораторные признаки, относящиеся к рутинным тестам при диагностике атопического дерматита - число эозинофилов и уровень IgE -имеют несомненное прогностическое значение, но различное для каждого теста. Для уточнения характера этих различий для разных групп исследования оба показателя были проанализированы далее по 95% доверительным интервалам, чтобы определить диапазон значений этих показателей при прогнозировании развития герпетической экземы на фоне атопического дерматита в целом и при прогнозировании степени тяжести герпетической экземы в сочетании с атопическим дерматитом (рисунок 15 и 17). Для подтверждения прогностической точности показателей было выполнено построение ROC-кривых с расчетом AUROC (рисунок 16 и 18).

На рисунке 15 видно, что при значениях уровня IgE меньше 850 кЕ/л можно прогнозировать, что у больного ребенка с сочетанием герпетической экземы и атопического дерматита первый будет протекать в более тяжелой форме. Рисунок 16 показывает, что прогностическая значимость этого теста очень высока и близка к абсолютной (AUROC = 1,0). Однако определять риск развития герпетической экземы с помощью этого параметра невозможно (AUROC = 0,317).Число эозинофилов проявляло иные тенденции. На рисунках 17-18 видно, что у больных атопическим дерматитом при числе эозинофилов выше 3% можно предполагать развитие герпетической экземы при очень высокой прогностической значимости теста (AUROC = 0,964). В то же время дифференцировать между собой группы с герпетической экземой разной степени риска тяжелого течения по числу эозинофилов невозможно при сниженном прогностическом значении теста (AUROC = 0,528).

Клинический пример

Клинический пример 3. Пациент К., возраст 11 месяцев, поступил в 1 инфекционное отделение Детской городской клинической больницы имени З.А. Башляевой 20.10.2016 г. с жалобами мамы на повышение температуры тела ребенка до 38,0С, беспокойство, появление высыпаний на коже лица, туловища, сопровождающиеся умеренной болезненностью.

Из анамнеза жизни: ребенок от первой нормально протекавшей беременности, первых срочных родов. При рождении масса тела составляла 3100 г, рост 49 см. Рост и развитие ребенка по возрасту, прививки в срок. С трех месяцев ребенок находится на искусственном вскармливании. В настоящий момент получает белковый гидролизат Фрисопеп. Со слов мамы в трехмесячном возрасте после перевода мальчика на искусственное вскармливание манифестировали явления атопического дерматита. Пациент наблюдался и лечился у педиатра по месту жительства с диагнозом «Атопический дерматит», получал антигистаминные препараты, пробиотики, топические стероидные препараты, эмоленты с положительным эффектом. Кожный процесс носил рецидивирующий характер с чередованием периодов ремиссий и обострений, одна из возможных причин обострений - погрешность в диете.

Аллергологический анамнез. Острая крапивница (в анамнезе).

Лекарственная непереносимость (Нурофен).

У отца диагностирован аллергический ринит.

Из анамнеза заболевания: 17.06.2016 г. общее состояние мальчика резко ухудшилось, ребенок стал беспокойным вследствие появления зуда, усиления интенсивности окраски высыпаний. 18.06.2016 г. повышение температуры тела ребенка до 37,8С. Мама обратилась к дерматологу амбулаторно-поликлинического отделения Московского научно-практического центра дерматовенерологии и косметологии Департамента здравоохранения Москвы, ребенку был выставлен диагноз: «Распространенный атопический дерматит в стадии обострения. Вторичное инфицирование». Было рекомендовано следующее лечение: гипоаллергенная диета, антигистаминная и десенсибилизирующая терапия, наружное использование растворов анилиновых красителей и комбинированных глюкортикостероидных средств с антибактериальным и противогрибковым компонентом без положительного эффекта. На третий день болезни бригадой скорой медицинской помощи ребенок был госпитализирован в инфекционное отделение Детской городской клинической больницы имени З.А.Башляевой.

При уточнении анамнеза у мамы ребенка 14.06.2016 манифестировала инфекция, вызванная ВПГ, локализованная на губах.

Объективный статус: при поступлении общее состояние ребенка средней степени тяжести. Температура тела 38,0С. Сознание ясное. Ребенок вяловат. Аппетит снижен. Пальпируются единичные шейные лимфоузлы от 07, до 1,0 см в диаметре, безболезненные при пальпации. Носовое дыхание затруднено, отделяемое скудное. Зев умеренно гиперемирован, миндалины увеличены до 1 степени, налетов нет. На слизистой неба, щек отмечаются эрозии овальной формы, размером до 0, 4 мм в диаметре, покрытые фибринозным серовато-белым налетом. В легких дыхание пуэрильное, хрипы не выслушиваются, частота дыхания 26 в минуту. Границы относительной сердечной тупости соответствовали возрастной норме. Тоны сердца ритмичные, систолический шум на верхушке, частота сердечных сокращений 113 ударов в минуту. Живот мягкий, безболезненный. Печень пальпировалась у края реберной дуги. Стул и мочеиспускание в норме. Очаговых и менингеальных симптомов не отмечалось. При осмотре у матери ребенка были обнаружены остаточные проявления простого герпеса, локализованного на губах (рисунок 27).

Локальный статус: патологический кожный процесс носил распространенный характер. Локализовался на коже лица в области лба, щек туловища в области шеи, тыльной поверхности кистей. Представлен множественными везикулами и пустулами (размером от 1 до 3 мм в диаметре) куполообразной формы с пупкообразным западением в центре и воспалительным валиком по периферии. Данные элементы сливались в обширные очаги со сгущением на коже щек, шеи, тыльной поверхности кистей с участками мокнутия и гнойно-геморрагических корочек в местах вскрывшихся элементов. Отмечалась выраженная сухость кожных покровов, на коже шеи, щек, тыльной поверхности кистей, запястий – очаги эритемы розового цвета, умеренно-инфильтрированные с поверхностным мелкопластинчатым шелушением и избыточной складчатостью. Дермографизм белый стойкий.

Ребенок осмотрен консилиумом в составе педиатров, инфекциониста, дерматолога. Пациенту был выставлен диагноз: «Экзема Капоши. Атопический дерматит, распространенная форма, непрерывно-рецидивирующее течения, в стадии обострения». Рекомендовано: ПЦР и ИФА на ВПГ, системная этиотропная терапия с учетом предполагаемого возбудителя (ацикловир), системная и местная антибактериальная и антигистаминная терапия.

Данные лабораторных исследований: Общий анализ крови (от 21.10.16): эритроциты — 4,38 x 1012/л, гемоглобин — 122 г/л, лейкоциты — 16,1 x 109/л, палочкоядерные — 2%, сегментоядерные — 21%, моноциты — 8%, лимфоциты — 49%, тромбоциты — 327 x 109/л, эозинофилы - 5 x 109/л СОЭ 10 мм/ч.

Общий анализ мочи (от 21.10.16): без изменений. Мазок с поверхности высыпаний на флору (от 21.10.16): выявлен S. aureus.

Иммунологические исследования (от 21.10.16): общий IgE — 582 МЕ/мл [норма 0—60 МЕ/мл]. ДНК ВПГ-1 методом ПЦР — результат положительный, ДНК ВПГ-2 методом ПЦР — результат отрицательный (от 23.10.16); антитела IgM к ВПГ-1,2 — 1,22 ОЕд/мл [норма 0—0,8 ОЕд/мл], IgG к ВПГ-1,2 — отрицательные (от 26.10.16). ИЛ-8 - 10,43 пг/мл; ФНО - 2,53 пг/мл.

Проведена терапия: таблетки Ацикловир 150 мг. 4 раза в сутки 7 дней, раствор Хлоропирамин (раствор Супрастин) 0,4 мл в/м 2 раза в сутки 7 дней, раствор Цефазолин 600 мг в/м 3 раза в сутки 7 дней, рекомбинантный интерферон альфа-2b 150 000 МЕ (ВИФЕРОН) по 1 суппозиторию 2 раза в сутки 10 дней. Наружно: 1% раствор бриллиантового зеленого, дегтесодержащие и заживляющие мази 2 раза в день в течение 7 дней.

На фоне проводимого лечения состояние ребенка значительно улучшилось. Были купированы лихорадка (длительность составила 2 дня), кожный и слизистый синдромы, нормализовались лабораторные показатели (общий анализ крови от 27.10.16: эритроциты — 4,75 x 1012/л, гемоглобин — 117 г/л, лейкоциты — 9,7 x 109/л, палочкоядерные — 1%, сегментоядерные — 14%, моноциты — 5%, лимфоциты — 47,5%, тромбоциты — 327 x 109/л, эозинофилы — 7 x 109/л 1%, СОЭ 3 мм/ч).

Мальчик был выписан из стационара через 7 дней от начала заболевания. При выписке состояние удовлетворительное. Самочувствие хорошее. У ребенка наблюдалось обострение атопического дерматита: усиление сухости кожи, интенсивности окраски высыпаний, появление зуда

Заключение: в данном клиническом примере у ребенка наблюдается совокупность таких факторов риска развития герпетической экземы как возраст до 1 года, осенне-зимний период года, диагностированный аллергический ринит у отца, средне-тяжелое течение атопического дерматита. Данная совокупность факторов соответствует 4 баллам оценки риска развития герпетической экземы у пациентов с атопическим дерматитом. ИПГЭ = 7,2, что соответствовало высокому риску развития герпетической экземы ( 5,0).

ИТГЭ = 222,2, что предполагало риск неблагоприятного течения герпетической экземы ( 400) и сопровождалось развитием у ребенка первичной формы ГЭ, наличием обострения АД, длительностью заболевания около 7 дней, обнаружением в мазке с поверхности высыпаний S.aureus. Однако своевременное начало противовирусной терапии, антигистаминной терапии и применение антибиотика из группы цефалоспоринов позволили быстро купировать лихорадку, уменьшить проявления аллергического дерматита и избежать нагноения высыпных элементов.