Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Современные представления об этилогии, патогенезе и терапии генитального склероатрофического лихена у мужчин (обзор литературы) 13
1.1. Нозологическая принадлежность склероатрофического лихена 13
1.2. Эпидемиологические данные по генитальному склероатрофическому лихену 15
1.3. Современные представления об этиологии и патогенезе склероатрофического лихена 17
1.3.1. Аутоиммунные факторы 17
1.3.2. Генетические факторы 20
1.3.3. Влияние инфекций 20
1.3.4. Этиопатогенетическая роль контакта с мочой у мужчин с генитальным склероатрофическим лихеном 21
1.3.5. Эпителиально-мезенхимальная трансформация при развитии фиброзных изменений 22
1.3.6. Другие факторы в патогенезе генитального склероатрофического лихена 26
1.3.7. Ассоциация склероатрофического лихена с другими заболеваниями 27
1.3.8. Клинические проявления генитального склероатрофического лихена 28
1.4. Диагностика генитального склероатрофического лихена 31
1.5. Современные методы лечения генитального склероатрофического лихена 32
Резюме 36
Глава 2. Материалы и методы исследования 38
2.1. Общая характеристика больных, включенных в исследование 38
2.2. Дизайн исследования 39
2.3. Методы исследования пациентов 42
2.3.1. Клинико-лабораторное исследование 42
2.3.2. Патоморфологическое исследование 42
2.4. Статистическая обработка полученных данных 45
Глава 3. Клинико-морфологическая характеристика мужчин, страдающих генитальным склероатрофическим лихеном (ГСАЛ) 46
3.1. Клиническая характеристика мужчин, больных генитальным склероатрофическим лихеном. Оценка возможных провоцирующих факторов риска развития ГСАЛ 46
3.2. Сравнительный анализ морфологических проявлений в пораженной коже мужчин с ГСАЛ и рубцовым фимозом 59
3.3. Результаты иммуногистохимических исследований 63
3.3.1. Экспрессия панцитокератина 64
3.3.2. Экспрессия бета-катенина 67
3.3.3. Экспрессия виментина 69
Глава 4. Лечение мужчин, больных генитальным склероатрофичеким лихеном 73
4.1. Метод комплексного лечения мужского генитального склероатрофического лихена у больных с различными формами заболевания. Прогноз заболевания 73
4.2. Анализ полученных результатов у пациентов с ГСАЛ неосложненным 74
4.3. Анализ полученных результатов у пациентов с ГСАЛ, осложненным рубцовым фимозом, и ГСАЛ после циркумцизии 82
Заключение 85
Выводы 91
Практические рекомендации 93
Перспективы дальнейшей разработки темы 94
Список сокращений и условных обозначений 95
Список литературы 96
- Аутоиммунные факторы
- Современные методы лечения генитального склероатрофического лихена
- Экспрессия виментина
- Анализ полученных результатов у пациентов с ГСАЛ, осложненным рубцовым фимозом, и ГСАЛ после циркумцизии
Аутоиммунные факторы
Как и в случае других аутоиммунных заболеваний, склероатрофический лихен часто наблюдается у лиц женского пола. В масштабном исследовании, в котором приняли участие 350 женщин, больных склероатрофическим лихеном, было показано, что у 21,5% пациенток было диагностировано одно или несколько сопутствующих заболеваний, опосредованных аутоиммунными механизмами. В 21% случаев у больных склероатрофическим лихеном выявлялись случаи аутоиммунных заболеваний среди близких родственников [Meyrick T. R. H. et al., 1988].
Чаще всего среди больных склероатрофическим лихеном встречаются следующие аутоиммунные заболевания: аутоиммунный тиреоидит (12%), очаговая алопеция (9%), витилиго (6%), пернициозная анемия (2%). В связи с этим некоторые авторы рекомендуют проводить тщательное обследование больных склероатрофическим лихеном на наличие указанных состояний [R. Murphy, 2010].
По данным Cooper et al., у 28% женщин, страдающих склероатрофическим лихеном, выявляется одно и более аутоиммунных заболеваний по сравнению с 9% пациентов контрольной группы. Как и в исследовании Meyrick et al., наиболее частыми аутоиммунными заболеваниями являлись патология щитовидной железы (16% по сравнению с 8% у пациентов из контрольной когорты) [Cooper S. M. et al., 2008]. У женщин с патоморфологически подтвержденным диагнозом склероатрофического лихена аутоиммунная патология щитовидной железы встречалась в 30% случаев, тогда как в общей популяции – в 3,8% случаев [Birenbaum D. L., Young R. C., 2007].
Однако среди мужчин, больных склероатрофическим лихеном, связь с аутоиммунной патологией выражена меньше, чем среди женщин. В исследовании, включавшем 35 больных мужского пола, лишь 6% пациентов страдали ассоциированными аутоиммунными заболеваниями, а у 19% пациентов отмечены случаи аутоиммунных заболеваний среди близких родственников [T. Lipscombe et al., 1997]. В подобной работе R. Azurdia et al., у 3% мужчин из 58 были выявлены сопутствующие аутоиммунные заболевания. При этом у 10% больных аутоиммунная патология обнаруживалась у ближайших родственников первого порядка, что значительно ниже, чем среди больных женского пола [R. Azurdia et al., 1999].
Тем не менее, в исследовании 73 мужчин, страдавших склероатрофическим лихеном, и 219 здоровых добровольцев было диагностировано витилиго (из них, у больных склероатрофическим лихеном – 12% случаев и ни одного случая витилиго у здоровых лиц) и очаговая алопеция (12% у больных дерматозом при 1% у здоровых лиц). Это указывает на большую встречаемость аутоиммунной патологии у больных склероатрофическим лихеном по сравнению со здоровыми мужчинами. Считается, что случаи сахарного диабета, витилиго, очаговой алопеции, аутоиммунного тиреоидита и других аутоиммунных состояний в семье служат факторами риска развития заболевания у мужчин [M. Bjeki, S. ipeti, J. Marinkovi, 2011].
Некоторые авторы подчеркивают возможное различие в аутоиммунном механизме развития ГСАЛ у мужчин и у женщин с большим значением аутореактивности у последних. Это предположение обосновывается различным содержанием CD4+ и FOXP3+ лимфоцитов в образцах кожи из очагов поражения, полученных у мужчин и женщин, страдающих ГСАЛ [T. Gambichler et al., 2013; A. Kreuter et al., 2013].
По мнению авторов, одним из возможных факторов развития ГСАЛ являются циркулирующие аутоантитела IgG против белков внеклеточного матрикса 1 типа (ECM1, extracellular matrix 1), уровень которых значительно повышен у больных ГСАЛ обоего пола по сравнению со здоровыми людьми. Биологическая роль ECM1 в эпидермисе заключается в его участии в регуляции дифференцировки кератиноцитов, а в дерме выполняет структурную роль, участвует в организации фибрилл коллагена, а также стимулирует ангиогенез. Считается, что хроническое раздражение кожи различными агентами увеличивает риск повышения местного образования аутоантител против ECM1 [I. Chan, 2004; E. Edmonds et al., 2011b].
Современные методы лечения генитального склероатрофического лихена
Целью терапии ГСАЛ является облегчение симптомов заболевания, предотвращение дальнейших структурных повреждений органа, а также снижение риска возможной злокачественной трансформации [Powell J. J., Wojnarowska F., 1999; Funaro D., 2004].
Многие авторы подчеркивают важность гигиенических мероприятий в лечение ГСАЛ. Пациентам следует избегать контактов пораженных участков с раздражающими косметическими веществами и мочой. В качестве базового ухода при ГСАЛ необходимо использовать эмолиенты [Jin C.R., 2016]. Так, при ГСАЛ вульвы у женщин в 70% случаев наблюдается облегчение симптомов различной степени при применении увлажняющих средств [T. Simonart et al., 2008]. Согласно T. Tausch, агрессивная топическая терапия ГСАЛ на ранних стадиях заболевания в сочетании с малоинвазивным хирургическим лечением снижает риск прогрессирования заболевания и развития осложнений [Tausch T. J., Peterson A. C., 2012].
В настоящее время основным средством местной терапии ГСАЛ остаются топические глюкокортикостероиды (ГКС). Препараты данной группы подавляют хронический воспалительный процесс, приводят к уменьшению основных симптомов и предотвращают дальнейшее развитие заболевания. Согласно рекомендациям Британской Ассоциации Дерматологов (British Association of Dermatologists), средствами терапии первой линии при ГСАЛ у мужчин служат препараты бетаметазона дипропионата 0,05% или клобетазола пропионата 0,05%, применяющиеся курсами под наблюдением врача. Некоторые авторы рекомендуют наносить препараты на головку и крайнюю плоть полового члена 1 раз в день мужчинам, не подвергшимся обрезанию, и 2 раза в день мужчинам, которым была проведена циркумцизия. Согласно D. Clouston et al., после 6–8 недель лечения следует снизить частоту нанесения препарата до 1 раза в 2 дня, а затем оценить ответ на терапию через 12–16 недель. При адекватном ответе на терапию возможна замена сильнодействующего ГКС на препарат с меньшей силой действия [D. Clouston et al., 2011].
Эффективность монотерапии сильнодействующими ГКС достигает 60% в кратковременной перспективе, снижаясь до 50% при длительном периоде наблюдения [E. Edmonds et al., 2012].
Сравнительный анализ различных режимов лечения топическими ГКС с учетом частоты и длительности применения, а также сравнение препаратов сильного и очень сильного действия не проводились [R. Murphy, 2010].
Стоит отметить, что монотерапия ГСАЛ топическими ГКС имеет ряд недостатков. Описаны случаи оппортунистической активации вируса простого герпеса, вируса папилломы человека на фоне длительного применения ГКС [G. Krogh, K. Dahlman-Ghozlan, S. Syrjnen, 2002]. Кроме того, часто отмечается низкая комплаентность пациентов к терапии ГКС вследствие предубеждения против данной группы препаратов [Neill S.M. et al., 2010].
Согласно K. Becker, местная терапия препаратом клобетазола эффективна лишь при начальных стадиях заболевания [K. Becker, 2011].
В связи с указанными ограничениями в применении топических ГКС некоторые авторы предлагают использовать антибактериальные препараты, в частности, в случаях резистентности заболевания к терапии ГКС. Так, в исследовании W. B. Shelley et al. во всех случаях ГСАЛ у мужчин и женщин при терапии пенициллином и цефалоспорином (внутримышечно или перорально) в течение нескольких недель наблюдалось выраженное уменьшение симптомов (боли, зуда, жжения). У 4 из 14 больных высыпания регрессировали, у остальных пациентов отмечалось значительное уменьшение площади высыпаний [Shelley W. B., Shelley E. D., Amurao C. V., 2006].
Эффективность препаратов пенициллина и цефалоспорина при резистентном течении ГСАЛ может быть объяснена эрадикацией очагов хронической инфекции, а также противовоспалительным действием антибактериальных препаратов [M. Fritzsche, 2005].
В качестве альтернативной терапии ГСАЛ предложены препараты топического ингибитора кальциневрина: пимекролимус и такролимус. Так, в исследовании, включавшем 84 пациента с ГСАЛ, была показана эффективность такролимуса [Hengge U. R. et al., 2006]. Однако некоторые другие авторы не рекомендуют их применение вследствие повышения риска развития ПКК. Долговременная эффективность и безопасность препаратов данной группы при ГСАЛ к настоящему времени не изучены, поэтому препараты ингибитора кальциневрина не предложены в качестве терапии первой линии [S. Boms et al., 2004; Bunker C. B., Neill S., Staughton R. C. D., 2004; Ormerod A. D., 2005; Pugliese J. M., Morey A. F., Peterson A. C., 2007]
Несмотря на широкое применение местных препаратов тестостерона и прогестерона при ГСАЛ в прошлом, их использование не имеет под собой доказательной базы [Jasionowski E. A., Jasionowski P. A., 1979; M. Sideri et al., 1994; A. Cattaneo et al., 1996; J. Bornstein et al., 1998].
Ряд отечественных авторов рекомендуют применение пенициллина в комбинации с ферментными препаратами, в частности, лидазой, в терапии склероатрофического лихена [Гребенюк В. Н., 1998; Галлямова Ю. А., 2008; Юсупова Л. А., Филатова М. А., 2014]. По данным В. Г. Панкратова и др., комплексное лечение больных склероатрофическим лихеном с использованием антибиотиков пенициллинового ряда, ферментных препаратов (лидаза, трипсин, химотрипсин, лонгидаза, вобензим), ангиопротекторов (пентоксифиллин, ксантинола никотинат), препаратов, улучшающих микроциркуляцию и обладающих репаративными свойствами (актовегин, троксерутин, диавитол, солкосерил), физиотерапевтических процедур (ультразвук, фонофорез лидазы, ронидазы, химотрипсина; квантовая гемотерапия, магнитотерапия, низкоинтенсивная лазеротерапия), наружной терапии с использованием стероидных мазей и кремов в конечном итоге приводит к положительному клиническому результату [Панкратов В. Г. и др., 2014]. Ряд других авторов также подчеркивают важность комплексного лечения ГСАЛ [Снарская Е. С., Ромашкина А. С., 2012; Молочков В. А. и др., 2015].
Хирургическое лечение ГСАЛ включает циркумцизию для верификации диагноза и облегчения симптомов заболевания. Предшествующая топическая терапия в отдельных случаях снижает необходимость циркумцизии, однако при развитии фимоза данная хирургическая операция является необходимой. В исследовании I. Depasquale et al., у 92% из 287 больных циркумцизия привела к смягчению симптомов [I. Depasquale, Park A. J., A. Bracka, 2000].
В лечении ГСАЛ полная циркумцизия является более предпочтительным методом, чем частичная, так как сопровождается более стойким клиническим эффектом. По данным K. Becker, неполное удаление крайней плоти приводит к рецидиву заболевания в 50% случаев, тогда как тотальная циркумцизия делает риск рецидива минимальным [K. Becker, 2011]. Стоит принять во внимание, что, несмотря на высокую эффективность циркумцизии в лечении ГСАЛ, данные об эффективности метода в долговременной перспективе при длительном периоде наблюдения отсутствуют [E. Edmonds et al., 2012].
При вовлечении в патологический процесс уретры могут поражаться ее наружное отверстие, ладьевидная ямка, а также передний и задний отделы. При развитии стриктур наружного отверстия уретры проводятся вентральная меатотомия или дорсальная меатопластика. В тяжелых случаях ГСАЛ с вовлечением в патологический процесс головки полового члена рекомендуются реконструктивные операции с возможной пересадкой участков кожи [Steffens J. A. et al., 2010; Garaffa G. et al., 2011; Malone P. R., Thomas J. S., C. Blick, 2011].
Сложность лечения стриктур передней уретры, вызванных ГСАЛ, заключается в том, что при реконструктивной уретропластике не могут использоваться местные ткани из-за их вовлечения в патологический процесс [Гвасалия Б. Р., 2012].
При поражениях бульбарной уретры оптимальным пластическим материалом являются трансплантаты слизистой ротовой полости с эффективностью лечения более 85% [Гвасалия Б. Р., 2012].
Экспрессия виментина
Виментин представляет собой белок промежуточных филаментов клеток соединительнотканного и мезодермального происхождения, является маркером мезенхимальных клеток и тканей.
В коже здоровых мужчин виментин экспрессировался на отросчатых клетках, локализованных в эпидермисе (клетки Лангерганса и меланоциты), на эндотелии сосудов (Рисунок 19).
По сравнению с кожей здоровых мужчин, у пациентов с ГСАЛ – в эпидермисе отмечено увеличение количества отросчатых клеток, экспрессирующих виментин, при этом также наблюдается экспрессия виментина на клетках воспалительного инфильтрата (Рисунок 20).
У пациентов с рубцовым фимозом дополнительно к признакам, которые наблюдаются при ГСАЛ – выявляется очаговая экспрессия виментина кератиноцитами базального и супрабазального слоев эпидермиса (Рисунок 21).
При сравнительном анализе морфометрических показателей экспрессии виментина установлено достоверное (Р 0,05) увеличение уровня экспрессии виментина у пациентов с ГСАЛ по сравнению со здоровыми мужчинами и между пациентами с рубцовым фимозом по сравнению со здоровыми мужчинами. При этом достоверной разницы при сравнении этого показателя у пациентов с ГСАЛ и пациентов с рубцовым фимозом выявлено не было (Таблица 11).
Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том, что для пациентов с ГСАЛ и пациентов с рубцовым фимозом характерна экспрессия виментина в эпидермисе.
В нашей работе было показано, что в пораженной коже больных ГСАЛ и больных рубцовым фимозом выявлены изменения, характеризующиеся нарушением процесса дифференцировки кератиноцитов с частичной потерей эпителиального фенотипа и приобретением мезенхимального фенотипа в базальных и супрабазальных слоях эпидермиса. Полученные результаты свидетельствуют об участии механизмов эпителиально-мезенхимальной трансформации в патогенезе ГСАЛ.
Анализ полученных результатов у пациентов с ГСАЛ, осложненным рубцовым фимозом, и ГСАЛ после циркумцизии
Также в ходе исследования был проведен анализ эффективности комплексной терапии у пациентов с тяжелыми формами ГСАЛ (ГСАЛ, осложненный рубцовым фимозом и ГСАЛ после циркумцизии).
Так, у больных с ГСАЛ, осложненным рубцовым фимозом, после 1-го курса терапии улучшение отмечалось у 27 (96,4%) пациентов, у 1 (3,6%) пациента эффекта от терапии не наблюдалось. После 2-го курса терапии у 10 (35,7%) пациентов регистрировалось значительное улучшение и у 18 (64,3%) пациентов – улучшение.
После 2-го курса терапии у 10 (35,7%) пациентов со значительным улучшением была проведена циркумцизия. Все 28 (100%) пациентов продолжили консервативное лечение. После 3-го курса терапии клиническое выздоровление наблюдалось у 10 (35,7%) пациентов, значительное улучшение – у 18 (64,3%) больных.
После 3-го курса терапии 18(64,3%) пациентам со значительным улучшением проведена циркумцизия; в дальнейшем, все 18 больных продолжили консервативное лечение (4-й курс терапии). После завершения 4-го курса терапии клиническое выздоровление было достигнуто у 15 (53,6%) пациентов и у 3 (10,7%) – значительное улучшение (Рисунок 30).
Таким образом, общая эффективность терапии после 4-х курсов терапии составила: клиническое выздоровление наблюдалось у 25/28 (89,3%), значительное улучшение – у 3/28 (10,7%) пациентов.
У пациентов третьей группы (ГСАЛ после циркумцизии) эффективность от проведенной терапии распределялась следующим образом: после 1 курса терапии улучшение отмечалось у 25 (92,6%) пациентов, у 2 (7,4%) пациентов эффекта от проводимой терапии не наблюдалось. После 2 курса терапии улучшение от комплексной терапии наблюдалось у 16 (59,3%) пациентов и значительное улучшение у 11 (40,7%) пациентов. После 3 курса терапии у 9 (33,3%) пациентов было определено клиническое выздоровление и у 18 (66,7%) пациентов – значительное улучшение. Четвертый курс терапии завершили 18 пациентов из них у 8 (44,4%) наблюдалось клиническое выздоровление и у 10 (55,6%) пациентов – значительное улучшение (Рисунок 31).
Таким образом, общая эффективность терапии после 4-х курсов терапии составила: клиническое выздоровление наблюдалось у 17/27(62,9%), значительное улучшение – у 10/27 (37,0%) пациентов.
Отдаленные результаты были прослежены у всех пациентов в группе ГСАЛ, осложненный рубцовым фимозом, и ГСАЛ после циркумцизии. Достигнутый терапевтический эффект сохранялся в обеих группах на протяжении первого года после окончания терапии, после 2-го года наблюдения у 1 пациента в группе ГСАЛ, осложненный рубцовым фимозом и 2-ух пациентов в группе ГСАЛ после циркумцизии отмечалось обострение заболевания.
Таким образом, предложенный комплексный метод терапии для пациентов с тяжелыми формами ГСАЛ (ГСАЛ, осложненный рубцовым фимозом, и ГСАЛ после циркумцизии) показал достаточно убедительные данные по эффективности методики для данной категории пациентов.