Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 18
1.1 Хроническая спонтанная крапивница (ХСК): определение, качество жизни больных и современные представления об эпидемиологии заболевания 18
1.2 Этиология ХСК 21
1.3 Классификации крапивницы 25
1.4 Основные теории патогенеза ХСК 35
1.5 Аутоиммунная теория патогенеза ХСК
1.5.1 Роль IgG аутоантител 38
1.5.2 Значение IgE аутоантител и общего IgE 42
1.5.3 ХСК и аутоиммунный тиреоидит 46
1.5.4 Тест с аутологичной сывороткой в диагностике аутореактивной ХСК 48
1.5.5 Перспективные виды терапии аутореактивной крапивницы 49
1.5.6 Биомаркеры аутореактивности и аутоиммунитета 50
1.6 Активация каскада коагуляции у больных ХСК 51
1.6.1 Роль тканевого фактора, эозинофилов и тромбина 53
1.6.2 Активация коагуляции при других болезнях 56
1.6.3 Аутоиммунитет и коагуляция при ХСК 57
1.6.4 Коагуляция и система комплемента 59
1.6.5 Роль антикоагулянтов в лечении ХСК 59
1.6.6 Биомаркеры коагуляции при ХСК 60
1.7 Другие аспекты патогенеза ХСК 62
1.7.1 Роль эозинофилов и эозинофильного катионного белка 62
1.7.2 Биомаркеры системного воспаления 64
1.7.3 Роль витамина Д и железа 67
1.7.4 Патогенез реакций на нестероидные противовоспалительные средства у больных ХСК 68
1.8 Лечение ХСК. Значение антигистаминных препаратов 70
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 74
2.1 Методика проведения проспективного аналитического клинического исследования 75
2.1.1 Критерии включения в исследование 75
2.1.2 Критерии исключения из исследования 75
2.1.3 Дизайн исследования 75
2.1.4 Диагностика ХСК 77
2.1.5 Оценка тяжести крапивницы 78
2.1.6 Оценка длительности ХСК 79
2.1.7 Оценка качества жизни 80
2.1.8 Выявление психических расстройств 83
2.1.9 Оценка аутореактивности кожи
2.1.10 Выявление сопутствующей индуцированной крапивницы 87
2.1.11 Лабораторное обследование
2.1.11.1 Оценка уровня маркеров аллергии и активации эозинофилов 91
2.1.11.2 Оценка уровня маркеров системного воспаления и цитокинов 92
2.1.11.3 Оценка уровня маркеров активации коагуляционного каскада 93
2.1.11.4 Оценка функции щитовидной железы и гипофизарно-тиреоидной системы 93
2.1.11.5 Оценка уровня железа и витамина Д 93
2.2 Методика проведения одномоментного описательного кросс-секционного исследования 95
2.2.1 Дизайн исследования 95
2.2.2 Критерии включения анкет врачей в исследование 96
2.2.3 Критерии исключения анкет врачей из исследования 96
2.3 Методика разработки эндотипической классификации ХСК 97
2.3.1 Критерии включения больных в исследование 97 2.3.2 Критерии исключения больных из исследования 97
2.4 Методы статистической обработки данных 99
ГЛАВА 3. Собственные результаты 100
3.1 Анализ результатов проспективного аналитического клинического исследования 100
3.1.1 Общая характеристика больных ХСК 100
3.1.2 Сопутствующие заболевания 111
3.1.3 Качество жизни и тяжесть болезни 135
3.1.4 Психические расстройства и стресс у больных ХСК 139
3.1.5 Анемии у больных ХСК 144
3.1.6 Внутрикожный тест с аутологичной сывороткой крови как маркер аутореактивности и аутоиммунитета у больных ХСК 151
3.1.7 Биомаркеры аллергии 158
3.1.8 Биомаркеры системного воспаления и активации каскада коагуляции 163
3.1.9 Эффективность лечения больных ХСК 169
3.2 Анализ результатов одномоментного описательного кросс-секционного исследования 180
3.2.1 Общая характеристика опрошенных специалистов 180
3.2.2 Следование национальным и международным клиническим рекомендациям по диагностике и терапии крапивницы 183
3.2.3 Подходы к диагностике и дифференциальной диагностике ХСК 187
3.2.4 Подходы к лечению ХСК 194
3.3 Разработка эндотипической классификации ХСК 205
ГЛАВА 4. Заключение и обсуждение результатов исследования 214
Выводы 242
Практические рекомендации 245
Список литературы
- Перспективные виды терапии аутореактивной крапивницы
- Критерии исключения из исследования
- Методика проведения одномоментного описательного кросс-секционного исследования
- Внутрикожный тест с аутологичной сывороткой крови как маркер аутореактивности и аутоиммунитета у больных ХСК
Перспективные виды терапии аутореактивной крапивницы
ХСК может быть симптомом аутовоспалительных синдромов, например, синдрома Шницлер (СШ). Клиническими и лабораторными проявлениями СШ являются уртикарная сыпь, боль в костях, лихорадка, гепато- и спленомегалия, увеличение лимфатических узлов, лейкоцитоз, повышение СОЭ, артралгия/артрит и моноклональная IgM-гаммапатия [357]. Синдром был впервые описан французским дерматологом Liliane Schnitzler в 1972 г. [347]. К настоящему времени известно о 250 случаях заболевания [357]. Заболевание, как правило, начинается в возрасте около 50 лет. Большинство пациентов, страдающих синдромом Шницлер, – выходцы из Восточной Европы, и только несколько случаев зарегистрировано в Японии [126, 355]. Для диагностики СШ рекомендуется использовать критерии Lipsker и соавт. [249]: наличие хронической крапивницы, моноклональной IgM или IgG гаммапатии и, как минимум, двух из дополнительных критериев (лихорадка, артралгия или артрит, костная боль, увеличение лимфатических узлов, печени или селезенки, повышение СОЭ, лейкоцитоз, патологические находки при морфологическом исследовании костей) позволяет выставить диагноз. В лечении синдрома применяются антигистаминные, противовоспалительные и иммуносупрессивные препараты. Тем не менее, во многих случаях перечисленные лекарства оказываются неэффективными и дают серьезные побочные эффекты. Препаратом выбора является антагонист рецепторов интерлейкина-1 (ИЛ-1) – анакинра, который показал свою эффективность в достижении контроля над всеми проявлениями данного синдрома [59, 348, 398]. Примерно у 15-20% больных СШ через 10-20 лет развивается лимфопролиферативное заболевание [235, 357], а также АА-амилоидоз.
До настоящего времени в научной литературе отсутствовало описание наблюдений СШ у больных в России. Это может быть связано с недостаточными знаниями врачей об этом заболевании, а также с его поздним диагностированием (в среднем 5 лет от появления первых симптомов) и особенностями лечения [357]. Клинические наблюдения больных с СШ в России впервые приводятся в данной работе и опубликованы в зарубежной печати.
Когда крапивница опосредована отложением иммунных комплексов в посткапиллярных венулах, то она классифицируется как уртикарный васкулит/ангиит (УВ). УВ — заболевание, характеризующееся появлением волдырей, папул и бляшек, сохраняющихся более 24 ч и обычно разрешающихся с сохранением остаточной пурпуры или резидуальной гиперпигментации. При УВ волдыри чаще сопровождаются жжением, напряжением кожи, чем зудом. Заболевание сопровождается гистопатологическими изменениями в капиллярах и посткапиллярных венулах кожи, характерными для лейкоцитокластического васкулита [9, 317]. У 1/3 пациентов с УВ наблюдается гипокомплементемия [333].
По данным ранних исследований ХСК сочетается с другими аллергическими заболеваниями в 24,9% случаев, а с состояниями неаллергического генеза – в 31,7% (болезни ЖКТ – 27,4%, патология верхних и нижних дыхательных путей – 12,8%, болезни щитовидной железы – 6,6%, беременность – 1,3%) [17]. У пациентов с другими кожными заболеваниями крапивница регистрируется в 0,8–4,4% случаев [2].
Индуцированная крапивница, т.е. связанная с действием внешних физических факторов, наблюдается у 12–57% среди всех пациентов с крапивницей. В сочетании с ХСК она встречается у взрослых пациентов в 10–17% [333, 346, 356] и в 31-33% случаев [230, 355], у детей – в 6,2-25,5% [209, 397] и в 80% случаев [71]. Заболевание преимущественно развивается в молодом возрасте (пик приходится на 10–40 лет), чаще у женщин [333]. Наиболее часто выявляются три вида индуцированной крапивницы: дермографическая, холинергическая и холодовая [71]. В свою очередь, в 10–50% случаев ХСК протекает в сочетании с дермографической и отсроченной крапивницей от давления [184, 231, 234, 355, 374]. Интересно, что при такой ассоциации длительность индуцированной крапивницы больше, чем ХСК [231, 389], также как общая продолжительность обоих болезней по сравнению с изолированной ХСК [231].
Многие пациенты считают, что эмоциональные факторы могут быть причиной крапивницы или вызывать ее обострение; серьезный эмоциональный стресс также может быть следствием самого заболевания [269, 309]. Замечено, что у пациентов с ХСК обострение на фоне стресса чаще возникает в командировках, во время экзаменов и других значимых жизненных событий [173].
У каждого второго-третьего пациента с ХСК отмечается развитие психических расстройств [320, 368, 388], среди которых наиболее часто встречаются беспокойство, тревожность, депрессия и соматоформные нарушения. Эти расстройства можно охарактеризовать как нарушение функции автономной нервной системы [174]. Это подтверждают эксперименты на животных, в которых было обнаружено увеличение секреции протеаз из слюнных тучных клеток в ответ на визуальные стимулы [258], что предполагает функциональную связь между ЦНС и тучными клетками (ТК). Кроме того, существуют убедительные доказательства участия психологических факторов в иммунных ответах у людей. Например, сдвиг в кривой «доза–ответ» в отношении реакции Прауснитца—Кюстнера (перенос сенсибилизирующих антител сыворотки пациента-аллергика путем ее внутрикожной инъекции реципиенту-неаллергику, что опосредует у последнего развитие реакции гиперчувствительности немедленного типа на соответствующий аллерген) может быть вызван прямым внушением под гипнозом [61]. Часть больных считает, что крапивница у них может быть вызвана более тяжелым первичным заболеванием, что приводит к появлению тревоги [299]. Тем не менее, пока нет прямых научных доказательств, указывающих на связь между психическими расстройствами, длительностью и тяжестью ХСК. Считается, что существует связь между эмоциональным стрессом (острым или хроническим), психическими заболеваниями, дерматозами (например, крапивницей, атопическим дерматитом [АтД], псориазом, витилиго) и различными цитокинами и медиаторами, образующимися в коже и участвующие в патогенезе этих дерматозов [254]. Если стресс определять как фактор, провоцирующий обострение ХСК, то таким пациентам может помочь проведение долгосрочной поведенческой терапии и посещение курсов по управлению стрессом [220]. У тех лиц, у кого эмоциональные расстройства есть скорее следствие крапивницы, чем причина ее обострений, важно определить характер этих нарушений: тревожность или депрессия, либо и то и другое [272]. В этом случае может потребоваться консультация и наблюдение у психиатра, терапия анксиолитическими препаратами или антидепрессантами.
На необходимость изучения роли стресса при ХСК было указано в недавнем согласительном документе Глобальной Европейской Сети по Аллергии и Астме (GA2LEN) [269].
Критерии исключения из исследования
Обследование и терапия больных ХСК состояли из 3 этапов (Рисунок 13), соответствующих 3 визитам больного. На первой консультации больным ХСК отменяли ранее получаемое лечение по поводу крапивницы на 3-5 дней, и в течение этого периода наблюдения пациент заполнял дневник самоконтроля для оценки тяжести течения крапивницы (шкала UAS). Во время второго визита (на 3-5 день) проводили оценку тяжести течения ХСК (усредненные значения по шкале UAS за 3-5 дней), КЖ (шкалы CU-Q2oL, DLQI), выявляли психические расстройства (опросники BDI, HADS, PHQ); производили однократный забор крови для проведения общеклинических анализов и на биомаркеры аллергии (общий IgE, эозинофильный катионный белок), аутоиммунитета (внутрикожный тест с аутологичной сывороткой, антитела к тиреоглобулину, антитела к тиреопероксидазе), системного воспаления (СРБ, СОЭ, ФНО, ИЛ-6), коагуляции (фибриноген, Д-димер), микроэлементы (железо, ферритин); 182 (91%) из 200 больных назначали АГП 2 поколения в стандартных суточных дозах на срок 5-7 дней, даже если ранее применялись высокие суточные дозы. В случае эффективности АГП 2 поколения до включения в исследование больной продолжал его прием в стандартной суточной дозе. Если ранее лечение не назначалось, пациенту предлагали на выбор один из АГП 2 поколения (фексофенадин 180 мг, левоцетиризин 5 мг, дезлоратадин 5 мг, рупатадин 10 мг, эбастин 10 мг, цетиризин 10 мг, лоратадин 10 мг). При неэффективности терапии в течение 2-3 дней пациент мог самостоятельно заменить препарат на другой АГП 2 поколения в эквивалентных дозах согласно инструкции от производителя (список АГП выдавался на руки). При неэффективности терапии в течение 5-7 дней дозу АГП 2 поколения увеличивали в два-четыре раза, согласно национальным и международным рекомендациям [2, 424]. У 18 (9%) из 200 больных эффективность лечения АГП 2 поколения не изучали в связи с выраженным обострением заболевания, требующего назначения ГКС. На третьей консультации (5-7 день от начала лечения АГП 2 поколения) оценивали эффективность проводимой терапии путем опроса и осмотра больного. Пациентов разделяли на группы в зависимости от эффективности АГП [28]:
Клиническая ремиссия: полный контроль симптомов болезни (исчезновение волдырей, зуда, АО); Значительное улучшение: хороший контроль болезни (выраженное уменьшение проявлений крапивницы); Улучшение: слабый/умеренный контроль проявлений болезни (умеренное уменьшение всех симптомов, только зуда или только высыпаний); Отсутствие эффекта при применении как минимум 2-х разных АГП 2 поколения в стандартных суточных дозах в разные временные периоды, что требовало увеличение дозы АГП 2 поколения, добавления к лечению препаратов 3-й линии (омализумаб, циклоспорин, монтелукаст) или альтернативного лечения (например, плазмаферез, дапсон) [422]. Рисунок 13. Алгоритм обследования и лечения больных ХСК
Примечание: ТАС: тест с аутологичной сывороткой крови; АГП: антигистаминные препараты; UAS: шкала активности крапивницы; КЖ: качество жизни; CU-Q2oL: опросник для оценки качества жизни больных хронической крапивницей; DLQI: дерматологический индекс качества жизни; BDI: шкала оценки депрессии Бека; HADS: госпитальная шкала тревоги и депрессии; ПА: панические атаки В дальнейшем выявляли статистически значимые различия между показателями в группах больных с разной эффективностью лечения, оценивали корреляционные связи между уровнем биомаркеров в сыворотке крови, значениями тяжести и длительности заболевания и психических расстройств.
Диагноз ХСК выставляли на основании жалоб, данных анамнеза, клинической картины и физикального осмотра. Крапивницу определяли как спонтанную с известной или неизвестной причиной (идиопатическая) при длительности заболевания более 6 недель и исключения изолированной индуцированной крапивницы и гистологически подтвержденного уртикарного васкулита [422, 423].
Протокол обследования больных ХСК, включенных в исследование, состоял из сбора и оценки жалоб, анамнеза, физикального осмотра, оценки тяжести/активности крапивницы, изучения данных алллергологического анамнеза; выявления сочетания ХСК и индуцированной крапивницы.
Для подробного сбора анамнеза применяли модицифированный вариант анкеты, разработанной сотрудниками отделения дерматологии Академического Медицинского центра Университета г. Амстердам, Нидерланды [4, 273]. Больные заполняли анкету, состоящую из 49 вопросов (Приложение 1). Вопросы позволяли получить характеристику симптомов, изучить особенности течения ХСК, выявить провоцирующие факторы, оценить аллергологический анамнез, узнать проводимые ранее исследования и эффективность предшествующего лечения. Наша модификация состояла в добавлении вопросов №17, 24, 25, 34, 35 для оценки важности выявления причины крапивницы для пациента, влияния стресса на течение болезни и изучения частоты посещения различных специалистов по поводу ХСК.
Физикальный осмотр включал оценку дермографизма, выявление сопутствующих дерматологических заболеваний (например, псориаз, акне, себорейный дерматит, контактный дерматит, АтД и др.) и признаков системной патологии.
По показаниям у части больных ХСК для исключения/подтверждения аллерргических реакций выполняли аллергологическое обследование: кожное тестирование и выявление специфических IgE в сыворотке крови. Кожные тесты проводили вне обострения ХСК неинфекционными бытовыми, эпидермальными, пищевыми (АООТ «Биомед» им. И.И. Мечникова, г.Москва), а также пыльцевыми аллергенами (ФГУП «Аллерген», г.Ставрополь). При противопоказаниях к кожному тестированию (например, уртикарный дермографизм, обострение ХСК) определяли уровень специфических IgE антител к бытовым, пищевым, пыльцевым, грибковым и эпидермальным аллергенам с помощью радиоаллергосорбентного теста.
Тяжесть заболевания измеряли у 138 (69%) из 200 больных по шкале оценки тяжести/активности течения крапивницы (UAS, Urticaria Activity Score) согласно установленным критериям в международном и национальном согласительных документах [281, 423, 426]. Этот тест включал оценку интенсивности ключевых симптомов крапивницы (зуд и волдыри) по 4-х балльной шкале на визитах у врача и с помощью самостоятельного ведения дневников самоконтроля в течение 3-5 дней между 1 и 2 консультациями (Таблица 9). Больные ежедневно (утром и вечером) отмечали интенсивность зуда, выраженность сыпи и ангиоотеков.
Методика проведения одномоментного описательного кросс-секционного исследования
Больной И., русский, 50 лет, история болезни №19798/2013. Диагноз синдрома Шницлер был установлен в феврале 2013 г. при обращении в амбулаторное отделение клиники кожных и венерических болезней им. В.А. Рахманова ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова. С 2007 г. пациент жаловался на уртикарные высыпания на коже, сопровождающиеся зудом (Рисунок 28а, б), боль в костях предплечий, плеч и голеней, слабость, повышение температуры тела, потливость и увеличение лимфатических узлов.
Больной консультировался у дерматологов, выставлялись диагнозы: «крапивница» и «аллергический дерматит». Пациент принимал АГП и антибиотиками, положительного эффекта не отмечал. С другой стороны, он обратил внимание, что высыпания полностью разрешались на фоне соблюдения строгой элиминационной диеты в течение 1-2 нед. Диета заключалась в исключении острого и жареного, а также фруктов и продуктов, содержащих различные пищевые добавки.
Результаты лабораторных исследований показали: лейкоцитоз, повышение СОЭ (25 мм/ч), СРБ (25мг/л), общего IgM (5,1 г/л), общего IgA (277 ЕД/мл), ревматоидного фактора (436 ЕД/мл), фибриногена (7,85 г/л) и наличие моноклональной гаммапатии -цепи IgM (5,7 г/л). Криоглобулины и аутоантитела (антитела к 2-хспиральной ДНК, антинуклеарные антитела, антинейтрофильные цитоплазматические антитела, анти-кардиолипин, анти-C1q) не обнаружены. Концентрации сывороточных компонентов комплемента С3, С4 также были в пределах нормы. Внутрикожный тест с аутологичной сывороткой был отрицательным.
С 2011 по 2013 г. у пациента постоянно наблюдался высокий уровень общего IgE. Среднее значение показателя составило 2000 ЕД/мл с тенденцией к постепенному снижению. При этом аллергологический анамнез отягощен не был и уровень специфических IgE к разным аллергенам был в пределах нормы. Пациенту была проведена биопсия кожи и микроскопическое исследование показало характерные признаки нейтрофильного дерматоза (Рисунок 29). Компьютерная томография и УЗИ позволили обнаружить лимфаденопатию и гепатомегалию. Выполнив различные исследования (гастроскопию, биопсию костного мозга, рентгенографию), мы исключили распространенные аутоиммунные, инфекционные, гематологические заболевания, ассоциированные с крапивницей. Больному был поставлен диагноз синдрома Шницлер.
Тот же больной. Гистоморфология кожи. Фрагмент кожи с гиперкератозом, неравномерным акантозом. В верхних отделах дермы - рыхлая периваскулярная инфильтрация из мелких лимфоидных клеток с примесью плазмоцитов, гистиоцитов, нейтрофильных гранулоцитов. Картина нейтрофильного дерматоза. Окраска гематоксилином и эозином. Увеличение х200.
С самого начала заболевания больной применял различные лекарства, включая АГП, НПВП, антибиотики без положительного эффекта. Более того, применение НПВП приводило к обострению крапивницы.
В июне 2013 г. нами было начато лечение: элиминационная диета, прегабалин 300 мг в день и пефлоксацин 800 мг в день в течение 3 нед. Такая терапия привела к почти полному исчезновению кожных симптомов, значительному снижению боли в костях и разрешению лихорадки. Абсолютное количество нейтрофилов перед началом лечения было равно 9,5 х 109/л. Прегабалин был назначен неврологом в связи с клинической картиной и данными электромиографии, указывающими на полинейропатию с поражением сенсорных волокон.
Больная Б., 49 лет, русская, история болезни №59929/2013. Диагноз синдрома Шницлер был установлен в ноябре 2013 г. при нахождении в стационаре во 2-м кожно-венерологическом отделении клиники кожных и венерических болезней ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова. С 2000 г. пациентка жаловалась на появление уртикарных высыпаний, зуда, отеков горла, век, губ, а также болей в области мелких суставов кистей и стоп (Рисунок 30). Патологический процесс обострялся на фоне погрешностей в диете. Больная наблюдалась у дерматолога с диагнозом «хроническая крапивница». В апреле 2013 г. началось выраженное обострение болезни, высыпания стали появляться ежедневно в местах длительного сдавления ремешком сумки или обувью, ангиоотеки усилились. Отягощенности по аллергии выявлено не было.
Результаты лабораторных исследований, проведенных в течение 2013 г., показали повышение СОЭ до 35 мм/ч, РФ до 43 ЕД/мл, глюкозы до 6,6 мкмоль/л, гликированного гемоглобина до 6,3%, Д-димера до 3,36 мкг/мл, фибриногена до 6,7 г/л, снижение гемоглобина до 116,4 г/л.
С 2002 г. у пациентки наблюдался высокий уровень общего IgE (64 ME/мл в 2002 г., 58,4 ME/мл в 2011 г. при норме 44-55 МЕ/мл, 178 и 540 МЕ/мл в 2013 г. при норме 0-100 МЕ/мл) и IgM (3,92 г/л в 2002 г., 3,2 г/л в 2011 г при норме 0,5-1,9 г/л). В ноябре 2013 г. уровень общего IgM составил 10,6 г/л (при норме 0,4-2,3 г/л), по поводу чего больная была направлена на иммуноэлектрофорез белков сыворотки. Результаты исследования показали повышение СРБ до 18,4 мг/л, РФ до 27,7 МЕ/мл, 2-микроглобулина до 3,16 мг/л, общего IgM до 861 МЕ/мл. Был выявлен М-градиент, образованный парапротеином IgМ, составляющий 5,9% от общего белка сыворотки крови, или 4 г/л.
По результатам исследования пунктата костного мозга от 27.11.13 была исключена миеломная болезнь. У больной проведена биопсия кожи из мест высыпаний. Описание микропрепарата дано на рисунке 31. Внутрикожный тест с аутологичной сывороткой был отрицательным.
В начале заболевания пациентка отмечала хороший эффект от АГП, в том числе в высоких дозах, который в последующем исчез. Больная прошла несколько курсов плазмафереза с положительным эффектом. С февраля 2013 г. до момента госпитализации в клинику кожных и венерических болезней в ноябре 2013 г. больная самостоятельно делала инъекции преднизолона 25 мг и дексаметазона 4 мг 1 раз в 2 дня в связи с тяжестью высыпаний с положительным эффектом в виде временного регресса высыпаний. Во время пребывания в стационаре клиники в ноябре 2013 г. больной была назначена строгая элиминационная диета и высокие дозы лоратадина и рупатадина, а также 4 процедуры плазмафереза. На фоне терапии больная отметила уменьшение количества высыпаний, зуда и выраженности ангиоотеков.
Пациентка была выписана в удовлетворительном состоянии под наблюдение врача ревматолога и аллерголога по месту жительства. В декабре 2014 года больная снова связалась с персоналом клиники кожных и венерических болезней им. В.А. Рахманова в связи с выраженным обострением заболевания. По месту жительства пацинтке планируется терапия ритуксимабом. При ее неэффективности будет рассматриваться госпитализация больной для проведения специфической анти-IgE терапии (омализумаб).
Внутрикожный тест с аутологичной сывороткой крови как маркер аутореактивности и аутоиммунитета у больных ХСК
О российском национальном согласительном документе «Крапивница и ангиоотек» [2] знали 81,7% аллергологов, 30,6% дерматологов, 26,2% педиатров и 15,5% терапевтов. О рекомендациях EAACI/GA2LEN/EDF/WAO (2009) по определению, классификации и диагностике крапивницы [423] были осведомлены 30% аллергологов, 3,7% дерматологов, 3,3% педиатров и 1,4% терапевтов.
Современная классификация крапивницы, приведенная в согласительных документах, подразумевает разделение крапивницы по длительности течения на острую (менее 6 недель) и хроническую (более 6 недель). Таким образом, длительность течения является основной отличительной особенностью ОК от ХСК, что правильно определили 110 (50%) врачей из 220, ответивших на вопрос: 73,5% аллергологов, 48,8% дерматологов, 41% педиатров и 28,2% терапевтов (21=21,766, p 0,001, V=0,315). Не знали этого или давали неполный/неточный ответ 26,7% аллергологов, 51,2% дерматологов, 59% педиатров и 71,8% терапевтов. Количество врачей, правильно примененяющих классификацию крапивницы, в зависимости от знания и следования клиническим рекомендациям представлено на рисунке 69.
Сравнение количества врачей, правильно примененяющих классификацию крапивницы, в зависимости от знания и следования клиническим рекомендациям
На рисунке 69 видно, что врачи, следующие рекомендациям, почти в 2 раза чаще применяли классификацию правильно (64,2 против 36,9%, 21=16,376, p 0,001, V=0,273).
На следующем этапе оценивали связь между применением клинических рекомендаций и частотой направления пациентов с ХСК на консультации других специалистов (аллергологов, дерматологов, педиатров, терапевтов) при первом посещении.
Была обнаружена статистически значимая связь умеренной силы среди врачей, следующих рекомендациям, и частотой направления пациентов с ХСК на консультации других врачей (21=14,583, p=0,002, V=0,338, Рисунок 70).
Сравнение количества врачей, следующих клиническим рекомендациям и посылающих больных ХСК на консультации к другим врачам на первом приеме На рисунке 70 видно, что аллергологи в 2 раза реже посылали больных к другим врачам (29,6%) по сравнению с дерматологами (61,9%), педиатрами (68,4%) и терапевтами (61,5%). Врачи, не знакомые с согласительными документами, в 2 раза чаще направляли пациентов на консультации к смежным специалистам (п=30,516, p 0,001, V=0,403).
Врачи аллергологи в 7,7 раз чаще, чем врачи других специальностей, консультируют больных ХСК в амбулатории (p 0,001) и в 5 раз чаще - в условиях стационара (p=0,011). 42,7% врачей применяют клинические рекомендации по диагностике и лечению крапивницы в повседневной клинической практике (Л=76,110, p 0,001, V=0,504): аллергологи (90%) чаще, чем дерматологи (38,9%), педиатры (31,1%) и терапевты (18,3%). 50% врачей знают классификацию крапивницы по длительности: 73,5% аллергологов, 48,8% дерматологов, 41% педиатров, 28,2% терапевтов (p 0,001). Врачи, следующие рекомендациям, почти в 2 раза чаще применяют ее правильно (p 0,001). Врачи, не знакомые с согласительными документами, в 2 раза чаще направляют пациентов на консультации к смежным специалистам (p 0,001).
Согласно рекомендациям EAACI/GA2LEN/EDF/WAO (2009) [423] рутинной диагностикой при ХСК является исследование общего анализа крови, а также скорости оседания эритроцитов (СОЭ) или С-реактивного белка (СРБ); при подозрении на индуцированний характер – провокационные тесты. Расширенный спектр исследований, назначаемый по показаниям для выявления причинных факторов и дифференциальной диагностики, включает: тесты на инфекционные заболевания (например, Helicobacter pylori), аллергологическое обследование (кожные пробы с аллергенами, обнаружение аллерген-специфических IgE в крови), тиреотропный гормон (ТТГ), антитела к тиреоглобулину (ТГ) и тиреопероксидазе (ТПО), а также биопсию кожи из мест высыпаний и тест с аутологичной сывороткой крови (ТАС) для выявления аутореактивности.
Была отмечена статистически значимая связь между знанием рекомендаций среди всех врачей и назначением перечисленных выше анализов больным ХСК (Таблица 59).
Примечание: ТТГ – тиреотропный гормон, СРБ – С-реактивный белок, АТ – антитела, ТГ – тиреоглобулин, ТПО – тиреопероксидаза, 21 – критерий хи-квадрат Пирсона, р – уровень значимости, V – коэффициент Крамера (сила связи).
Из таблицы 59 следует, что врачи, знакомые с рекомендациями, в 2,3 раза чаще проводили исследования на Helicobacter pylori, в 1,4 раза чаще – на СРБ, в 3,2 раза чаще – на антитела к ТГ и ТПО, в 3,1 раза чаще – на ТТГ и в 1,5 раз чаще – на маркеры гепатитов и ВИЧ-инфекции, чем те, кто не был знаком с согласительными документами.
Выявлены статистически достоверные связи между знанием рекомендаций среди врачей разных специальностей и назначением исследований больным ХСК (Таблица 60). В анализ было включено 128 анкет (54 аллергологов, 42 дерматологов, 19 педиатров и 13 терапевтов).