Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 13
1.1. Эпидемиологические, социально-демографические и медико организационные аспекты заболеваемости сифилисом у детей на современном этапе 13
1.2. Клинические проявления приобретенного и врожденного сифилиса у детей .26
1.3 Специфическая терапия сифилитической инфекции 32
1.4. Лабораторная диагностика сифилиса 36
ГЛАВА 2. Материалы и методы .45
Глава 3. Анализ заболеваемости сифилисом в детской популяции на территории российской федерации, уральского федерального округа и Свердловской области 51
3.1. Динамика и тенденции заболеваемости сифилисом у детей 0–14 и 15–17 лет за период 2005–2015 гг. в Российской Федерации, Уральском Федеральном округе и Свердловской области .51
3.2. Сравнительный эпидемиологический анализ заболеваемости сифилисом детей 0–14 и 15–17 лет в разные фазы эпидемического процесса (1995–1999, 2004–2008, 2009–2013 гг.) на примере Свердловской области 60
ГЛАВА 4. Анализ социально-демографических и клинико-лабораторных особенностей течения сифилитической инфекции у детей различных возрастных групп с оценкой эффективности терапии .70
4.1. Социально-демографическая характеристика детей, больных
приобретенным сифилисом 70
4.2. Анализ путей инфицирования и сопутствующих ИППП у детей с
приобретенным сифилисом в разных возрастных группах 74
4.3. Анализ путей выявления детей, больных приобретенным сифилисом 79
4.4. Сравнительный анализ клинико-лабораторных проявлений сифилитической инфекции у детей с описанием клинических случаев 88
4.5.Оценка эффективности специфической терапии ранних форм приобретенного сифилиса у детей: ближайшие и отдаленные результаты 104
ГЛАВА 5. Сравнительная оценка серологических тестов для диагностики и скрининга сифилиса у детей 112
5.1. Исследование аналитических характеристик серологических тестов для диагностики и скрининга у детей разных возрастных групп 112
5.1.1. Сравнительный анализ серологических тестов для диагностики различных форм сифилитической инфекции у детей 112
5.1.2. Сравнительный анализ серологических тестов для скрининга сифилитической инфекции у детей с хроническими дерматозами 117
5.2. Изучение клинико-лабораторных особенностей, ассоциированных с ложноположительными реакциями на сифилис у детей 122
ГЛАВА 6. Научное обоснование оптимизации дифференциальной диагностики, своевременного выявления и профилактики сифилиса у детей 127
Заключение 140
Выводы 151
Практические рекомендации .153
Список сокращений и условных обозначений .155
Список литературы .
- Специфическая терапия сифилитической инфекции
- Сравнительный эпидемиологический анализ заболеваемости сифилисом детей 0–14 и 15–17 лет в разные фазы эпидемического процесса (1995–1999, 2004–2008, 2009–2013 гг.) на примере Свердловской области
- Сравнительный анализ клинико-лабораторных проявлений сифилитической инфекции у детей с описанием клинических случаев
- Сравнительный анализ серологических тестов для диагностики различных форм сифилитической инфекции у детей
Введение к работе
Актуальность темы исследования и степень ее разработанности. За период 2005– 2015 гг. заболеваемость сифилисом населения Российской Федерации (РФ) снизилась с 69,0 до 23,5 случаев на 100 тысяч населения. Однако в 2014–2015 гг. темпы снижения заболеваемости замедлились более чем в два раза, а в отдельных федеральных округах отмечается тенденция к росту заболеваемости сифилисом населения, в особенности поздними его формами, увеличение регистрации случаев нейросифилиса, поражения висцеральных органов на фоне преобладания скрытых форм инфекции (Кубанова А. А. и др., 2016).
Дети вовлекаются в эпидемический процесс вслед за взрослыми, являясь группой риска
в распространении сифилитической инфекции. Для эффективного планирования и проведения
мероприятий по контролю заболеваемости сифилисом среди детской популяции необходимым
является исследование факторов, способствующих распространению инфекции, выявлению
групп, подверженных инфицированию, мониторинг и определение тенденций
эпидемиологического процесса, как на уровне РФ, так и отдельных регионов, а так же изучение возрастных особенностей заболеваемости сифилисом в различные периоды эпидемического процесса (Торшина И. Е., 2010; Кунгуров Н.В. и др., 2013; Сырнева Т. А. и др., 2013). Источники отечественной и зарубежной литературы освещают в основном проблемы профилактики, изучения факторов риска заражения инфекциями, передаваемыми половым путем (ИППП), в том числе сифилисом, в подростковой среде (Артамонов К. В., 2010; Кузнецова Ю. Н., 2013; Рахматулина М. Р. и др., 2013), тогда как детям 0–14 лет посвящено лишь ограниченное число научных исследований (Малыгина Н. С., 2010; Новиков А.И. и др., 2010).
Диагностика сифилиса у детей представляет сложную задачу в связи с отсутствием настороженности у врачей, сложностью и многообразием клинических проявлений, их схожестью с другими инфекциями и заболеваниями, ограниченностью поводов для скрининговых исследований, отсутствием данных о специфичности серологических тестов на сифилис, а так же о возможных механизмах формирования и причинах ложноположительных результатов серологических тестов у детей (Новиков А.И. и др., 2010; Woods C.R., 2005; Narang T., 2013). Исследования, посвященные сравнительному анализу возрастных особенностей клинико-лабораторных проявлений сифилитической инфекции, не проводились. Изучение и последующий учет возрастных аспектов может являться инструментом оптимизации адресной профилактики, повышения эффективности диагностики сифилиса и диспансерного клинико-лабораторного контроля после специфической терапии сифилиса у детей.
Проблема проведения дифференциальной диагностики врожденного и приобретенного сифилиса сохраняет свою актуальность в связи со схожестью клинических проявлений
некоторых манифестных заболевания и современными особенностями течения врожденного сифилиса (увеличение частоты его скрытых и моносимптомных форм, со «стертыми» кожными проявлениями и преобладающим поражением внутренних органов и костной системы) (Горланов И. А. и др., 2009; Чеботарев В. В., 2010; Прохоренков В. И. и др., 2014; Панкратов
0. В., 2014; Woods C. R., 2005; Christian W., 2005; Armangil D. et al., 2009; Young К. H. et al.,
2011; Onesimo R. et al., 2012). В связи с этим актуальным является разработка практических
рекомендаций по клинико-лабораторному обследованию детей, больных сифилисом,
направленных на снижение числа случаев с неустановленным путем инфицирования,
повышение результативности противоэпидемических и профилактических мероприятий.
Вышеизложенное определило цель исследования: на основании результатов комплексного изучения эпидемиологических, социально-демографических и клинико-лабораторных аспектов течения сифилитической инфекции у детей, разработать предложения и практические рекомендации, направленные на оптимизацию диагностики и профилактики сифилиса с учетом возрастных особенностей.
Задачи исследования:
-
Провести комплексный анализ уровня, динамики и тенденций заболеваемости сифилисом в общей и детской популяциях за 2005–2015 гг. на уровне Российской Федерации, Уральского Федерального округа и Свердловской области, а также особенностей эпидпроцесса у детей 0–14 и 15–17 лет в течение различных эпидемиологических периодов (подъема, снижения и начала роста заболеваемости).
-
Изучить социально-демографические, клинические и лабораторные особенности течения сифилитической инфекции у детей различных возрастных групп с оценкой эффективности специфической терапии.
-
Провести сравнительную оценку серологических тестов для скрининга сифилитической инфекции у детей с хроническими дерматозами, выявить особенности, ассоциированные с ложноположительными реакциями.
-
Научно обосновать предложения и разработать практические рекомендации по совершенствованию профилактики, оптимизации диагностики и мониторингу сифилиса у детей в различных возрастных группах для дерматовенерологов и врачей других специальностей.
Степень достоверности, апробация работы, личное участие автора. Достоверность результатов исследования обеспечена обоснованностью исходных теоретических позиций, достаточным количеством пациентов, разделением их на возрастные группы и формированием групп сравнения (взрослые, больные сифилисом), применением регламентированных серологических лабораторных методов и использованием сертифицированных наборов реагентов, лицензионных программ и методов статистической обработки полученных данных.
О достоверности полученных данных так же свидетельствует непротиворечивость ранее проведенным исследованиям и наблюдениям, опубликованным в научной литературе.
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на Евразийском Конгрессе с
международным участием «Медицина, фармация и общественное здоровье–2013»
(Екатеринбург, 2013 г.), на межрегиональных научно-практических конференциях
дерматовенерологов и косметологов УФО «Актуальные вопросы терапии и диагностики дерматозов и ИППП» (Екатеринбург, 2013 г., 2014 г., 2015 г., 2016 г.), юбилейном форуме «Национальные дни лабораторной медицины – 2016» (Москва, 2016 г.).
Содержащиеся в работе данные получены при личном участии автора на всех этапах
исследования: научно-информационный поиск и анализ литературы по проблеме
сифилитической инфекции у детей, составление плана исследования, выбор методов, анализ
данных статистических форм отчетности, курация больных сифилисом, разработка и
заполнение оригинальных стандартизованных анкет, отбор и создание банка биологических
образцов пациентов, выполнение лабораторных серологических и иммунологических
исследований (проспективное исследование 80%). Статистический анализ и оценка
результатов исследования, разработка диагностических алгоритмов, оформление
диссертационной работы выполнена автором лично, публикации по материалам диссертации подготовлены в соавторстве.
Положения, выносимые на защиту:
-
В возрастных группах 0–14 и 15–17 лет наблюдаются различия структурных изменений заболеваемости сифилисом в зависимости от периода эпидемического процесса (подъема, снижения заболеваемости, начала роста заболеваемости).
-
Существуют возрастные отличия механизмов выявления заболевания, структуры путей заражения, гендерного состава, клинических проявлений, эффективности терапии у детей разного возраста, больных сифилисом.
3. У детей имеются иммунобиологические особенности, обусловливающие отличную от
взрослых специфичность лабораторных тестов при скрининговом обследовании на сифилис.
Научная новизна исследования.
Выявлены современные эпидемиологические особенности заболеваемости сифилисом в детской популяции: нестабильная разнонаправленная динамика заболеваемости детей до 14 лет, отсутствие тенденции к снижению удельного веса в структуре общей заболеваемости, наличие зависимости клинической, гендерной структуры и ведущего пути инфицирования от периода эпидемического процесса. Заболеваемость сифилисом и удельный вес подростков 15–17 среди всех больных сифилисом стабильно снижались во все периоды эпидемического процесса при преобладании женского пола и манифестных форм инфекции.
Выявлены возрастные отличия значимости путей выявления детей, больных сифилисом, заключающиеся в более частом выявлении инфекции у детей до 7 лет при обследовании их в качестве бытовых контактов, а у детей 8–17 лет – при скрининге и обращении к врачам различного профиля.
Впервые установлены особенности клинических проявлений вторичного сифилиса у детей младшего возраста, заключающиеся в повышенной частоте мономорфных и ограниченных высыпаний, располагающихся в перианальной области и ротовой полости и выявляемых только при целенаправленном осмотре. По мере увеличения возраста пациентов повышается распространенность и количество высыпаний, появляется истинный полиморфизм сифилидов.
Впервые показано отсутствие статистически значимых отличий диагностической значимости качественных вариантов трепонемных (РПГА, ИФА IgG и IgM, РСКт) и нетрепонемных (РМП, РСКк) тестов в разных возрастных группах детей и взрослых, больных сифилисом. В количественных вариантах нетрепонемных тестов (РМП, РСКк) у детей в сравнении с взрослыми пациентами наблюдается более высокий уровень реагиновых антител.
Впервые продемонстрирована достоверно более высокая вероятность получения ложноположительных реакций при скрининге на сифилис детей с хроническими дерматозами при использовании ИФА. Выявлена ассоциация ложноположительных реакций с возрастом 0–7 лет, экзематозными процессами, определенным антительным профилем, и установлен преобладающий антигенный компонент неспецифической реакции (TmpA).
Впервые у детей установлена частота формирования состояния серорезистентности после полноценного курса лечения ранних форм приобретенного сифилиса с применением различных схем терапии, показано более частое выявление серорезистентности в возрасте 0–14 лет и при скрытых формах заболевания.
Определены и научно обоснованы объем и этапность клинико-лабораторного обследования (патент РФ № 100454), систематизированы анамнестические и клинико-лабораторные критерии дифференциальной диагностики приобретенного и врожденного сифилиса для случаев с неустановленным путем инфицирования у детей до 2 лет (патент РФ № 100453).
Теоретическая и практическая значимость работы.
Проведенные исследования позволили выявить неоднородность течения эпидемического
процесса, социально-демографических характеристик, клинических проявлений
сифилитической инфекции в разных возрастных группах детей, что позволило разработать рекомендации по противоэпидемическим мероприятиям в различные фазы эпидпроцесса среди детей 0–14 и 15–17 лет с учетом установленных особенностей.
Для практического здравоохранения разработано и внедрено пособие для врачей по дифференциальной диагностике врожденного и приобретенного сифилиса для случаев с неустановленным путем инфицирования у детей до 2 лет, структурирующее процесс клинико-лабораторного обследования и постановки окончательного диагноза.
Для практического здравоохранения разработаны и внедрены методические рекомендации по междисциплинарному взаимодействию дерматовенерологов и врачей различных специальностей по раннему выявлению больных поздними формами сифилиса.
На основании полученных данных об аналитических характеристиках диагностических тестов разработаны рекомендации по выбору метода и объема серологического обследования при диагностике сифилиса и скрининговых мероприятиях у детей.
Проведено типирование диагностических ошибок на ранних этапах клинико-лабораторного обследования детей, больных сифилисом, при обращении к врачам различных специальностей.
Внедрение результатов в практику: Результаты диссертационной работы внедрены в практику работы ГБУЗ Пермского края «Краевой кожно-венерологический диспансер», ГБУ «Курганский областной кожно-венерологический диспансер», ГБУЗ «Кожно-венерологический диспансер Псковской области».
Результаты работы включены в лекционный курс образовательной программы подготовки кадров высшей квалификации в ординатуре, цикла повышения квалификации и профессиональной переподготовки по специальности «Дерматовенерология» ГБУ СО «Уральский научно-исследовательский институт дерматовенерологии и иммунопатологии», в лекционный курс кафедры кожных и венерических болезней с курсом косметологии ФГБОУ ВО «Тюменский государственный медицинский университет» Минздрава России, лекционный курс кафедры дерматовенерологии факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов ФГБОУ ВО «Иркутский государственный медицинский университет» Минздрава России.
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 10 печатных работ, из них 5 статей в научных изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ для публикации материалов диссертационного исследования, 2 патента РФ (№ 100454 и №100543), 1 пособие для врачей и 1 методические рекомендации.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 182 страницах машинописного текста, содержит 38 таблиц, 5 рисунков и 7 фотографий. Работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, четырех глав, собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 253 источника, в том числе 152 отечественных и 101 зарубежных.
Специфическая терапия сифилитической инфекции
Заболеваемость сифилисом, как в России, так и за рубежом, является одной из актуальных социально-значимых проблем дерматовенерологии [29, 41, 42, 54, 55, 57, 80, 82, 93, 104,114, 116, 117, 120, 141, 148].
Федеральным законом Российской Федерации от 21 ноября 2011 г. № 323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации», ст. 7 «Приоритет охраны здоровья детей», государство определяет охрану здоровья детей как одно из важнейших и необходимых условий физического и психического развития детей. Дети имеют приоритетные права при оказании медицинской помощи и подлежат особой охране, включая заботу об их здоровье и надлежащую правовую защиту в сфере охраны здоровья [135].
В 90-х годах в России наступила эпидемия сифилиса, не имеющая аналогов в XX веке ни в нашей стране, ни за рубежом [51]. Уровень заболеваемости сифилисом населения, в том числе детского, достиг своего максимума в Российской Федерации в 1997 г. (277,3 случая на 100 тыс. всего населения и 11,6 на 100 тыс. детского населения). Тяжелые социально-экономические изменения в стране привели к тому, что венерические заболевания стали регистрироваться не только среди подростков 1517 лет, но и в группе младших детей до 14 лет [78]. Таким образом, неблагоприятная ситуация по заболеваемости ИППП, прежде всего по сифилису, отразилась в первую очередь на наиболее уязвимых группах населения, к которым относятся дети и беременные женщины [28]. Дети вовлекаются в эпидемический процесс непосредственно вслед за взрослыми, а показатель заболеваемости сифилисом детского населения условно принято считать маркером эпидемиологического неблагополучия в регионе [79].
Российские исследователи отмечают, что с ростом заболеваемости сифилисом отмечается «омоложение» этой болезни, причем в период эпидемии темпы роста заболеваемости в детской популяции значительно опережают аналогичный показатель у взрослых [1, 50, 127, 128]. В связи с этим врачи-дерматовенерологи все чаще сталкиваются с приобретенным сифилисом у детей [40, 163].
По данным Шуваловой Т.М. и соавторов (1998), в возрастной группе детей до 14 лет за 1987–1996 гг. произошел рост заболеваемости в 146,2 раза, а у подростков 15–17 лет – в 217 раз. Темпы роста в других возрастных группах менее выражены: 18–19 лет в 125,9 раза; 20–29 лет 51,4 раза; 30–39 и старше 40 лет 46,7 и 44,4 раза соответственно [32].
В исследовании Шакурова (2002) установлено, что в Самарской области за период 1991–2001 г. доля лиц 17–19 лет увеличилась с 2,8% до 10,6%, а детей до 17 лет – с 4,9% до 8,6% [146].
Интенсивные показатели заболеваемости сифилитической инфекцией подростков 1517 лет в 1996–1997 г. в Челябинской области превышали средние показатели заболеваемости всей популяции в 2,2–1,2 раза [36].
Особую тревогу вызывает здоровье девушек-подростков, которые болеют ИППП значительно чаще, чем юноши. За 10 лет в 1990-е гг. резко возросло число заболевших сифилисом девочек в возрасте до 14 лет. Показатель заболеваемости среди них увеличился в 112 раз [28]. Эта же закономерность отмечена в исследовании Шуваловой Т.В и соавторов (1998): за период 1987–1996 гг. среди лиц мужского пола 15–17 лет заболеваемость сифилисом возросла в 104,1 раза, а среди женского – в 330,2 раза [32].
По данным Сырневой Т.А. (2002), среди пациентов, страдающих ИППП, в возрастной группе 15–19 лет, доля девушек составляет 70,0%, тогда как в старших возрастных когортах доля мужчин и женщин практически одинакова [121]. В 2000 г. на фоне снижения общей заболеваемости сифилисом в 2 раза по сравнению с 1997 г. доля детей составила 1,3% [110].
По данным Лосевой О.К. и соавторов (2010), на фоне продолжающегося постепенного снижения заболеваемости сифилисом всего населения в 2003–2008 гг., происходило снижение заболеваемости детей, причем более выраженными темпами (на 50,8% в отличие от населения в целом – 36,0%). В структуре приобретенного сифилиса также произошли изменения: снизилась доля первичного (с 7,5% в 2003г. до 6,1% в 2008 г.) и вторичного сифилиса (с 42,5% до 35,2%), выросла скрытого раннего (с 50% до 58,7%). За истекшие 6 лет (2003– 2008 гг.) отмечена благоприятная тенденция снижения заболеваемости детей сифилисом – как врожденным, так и приобретенным [69].
Заславский Д.В и соавт. (2012), при изучении различных аспектов заболеваемости сифилисом подростков в 1991–2009 г. в Ленинградской области, установили преобладание девушек: в 1991 г. – 61,5 %, максимум в 2007 г. (92, 3%), а начиная с 2008 г. удельный вес девушек в гендерной структуре заболеваемости вновь стал сокращаться, достигнув в 2009 г. 66,7 %. В нозологической структуре наблюдается замещение активных форм инфекции ранним скрытым сифилисом, который часто формируется вследствие неполноценного лечения, самолечения, отсутствия клинико-серологического контроля. Данная ситуация, по мнению авторов, является косвенным подтверждением существования скрытой от органов здравоохранения, неучтенной, а, следовательно, и нелеченной заболеваемости сифилисом подростков [34]. В 2009 г. заболеваемость сифилисом в Российской Федерации в возрастной группе 0–14 лет снизилась по сравнению с предыдущим годом на 18,9%, составив 3,0 случая на 100 000 населения соответствующего возраста, а в возрастной группе 15–17 лет – на 18,6%, составив 39,4 случаев на 100 000 соответствующего населения. При этом в ряде федеральных округов и субъектов Российской Федерации зарегистрирован рост заболеваемости ИППП среди несовершеннолетних. Эпидемиологическая ситуация продолжает сохраняться напряженной в Сибирском и Дальневосточном федеральных округах, в которых уровень заболеваемости сифилисом среди детей в возрасте 15–17 лет составлял соответственно 85,9 и 95,4 случаев на 100 000 населения, превышая в 2 раза средний показатель по России. Также обращает на себя внимание, что уровень заболеваемости ИППП у подростков практически не отличается от такового у взрослого населения, а в некоторых субъектах Российской Федерации превосходит его [134].
Сравнительный эпидемиологический анализ заболеваемости сифилисом детей 0–14 и 15–17 лет в разные фазы эпидемического процесса (1995–1999, 2004–2008, 2009–2013 гг.) на примере Свердловской области
Для изучения клинико-лабораторных особенностей детей в зависимости от результата терапии был проведен сравнительный анализ таких признаков как пол, возраст, клиническая форма сифилиса, применяемый антибактериальный препарат и схема терапии, исходные титры РМП у 29 детей с серорезистентностью (11 пациентов состоявших на КСК и 18 пациентов, госпитализированных в УрНИИДВиИ для лечения СР после терапии ранних форм сифилиса в 2001–2011 г.) и 44 детей с полной негативацией серологических тестов в установленные сроки.
Для решения третьей задачи была изучена специфичность серологических тестов (нетрепонемных и трепонемных) на примере детей из отделения хронических дерматозов без установленного диагноза сифилис. Исследование проводилось в два этапа. На первом этапе был проведен ретроспективный анализ результатов скринингового обследования детей, поступавших на стационарное лечение в отделение хронических дерматозов: 200 детей при использовании иммуноферментного анализа (ИФА) и 636 детей при использовании реакции пассивной гемагглютинации (РПГА). В качестве группы сравнения были использованы результаты обследования взрослых пациентов с хроническими дерматозами (739 и 1186 человек, соответственно). Процедура обследования после выявления положительного результата предусматривала повторный забор крови с выполнением расширенного комплекса трепонемных и нетрепонемных тестов и клиническое обследование пациента.
На втором этапе было проведено проспективное исследование специфичности серологических тестов у детей. Для оценки специфичности набрана группа детей без сифилитической инфекции среди пациентов отделения хронических дерматозов ФГБУ УрНИИДВиИ МЗ РФ за период с апреля 2013 по июнь 2015 года. Исследовано 362 сыворотки детей, которые были разделены на 4 возрастные группы: до 3 лет– n=62, 4–7 лет – n=82, 8 – 14 лет –n= 145, 15–17 лет – n=73.
У 362 детей с хроническими дерматозами образцы крови были исследованы при помощи комплекса лабораторных тестов: реакция микропреципитации (РМП) (НПО «Диагностические системы», Россия), реакция связывания комплемента (РСК) с кардиолипиновым и трепонемным антигенами, реакция пассивной гемагглютинации (РПГА) (BIO-RAD, Франция), иммуноферментный анализ с определением противотрепонемных антител класса G и M (ИФАIgG и IgM) (ЗАО «Вектор-Бест», Россия). Проведено дополнительное исследование ложноположительных сывороток методом иммуноблоттинга (ИБ) с дифференцированным определением трепонемоспецифических антител класса M и G к четырем специфическим белкам Tr. pallidum (Tpn15, Tpn17, Tpn45, Tpn47) и неспецифическому белку р22 (Euroimmun AG, Германия). Оценка результатов исследования сывороток в ИБ проводилась согласно инструкции по применению: отрицательный (отсутствие полосы специфических антител на стрипе = отсутствие антител), сомнительный (выявление анттел в следовых количествах) и положительный (четкая полоса специфических антител на стрипе = выявление антител в значимых количествах). Остатки образцов сыворотки крови были аликвотированы для хранения при температуре –80С. При получении позитивного результата выполнялся повторный забор крови, повторное исследование, и клинико-анамнестическое обследование ребенка и родителей. После завершения набора, замороженные образцы были подвергнуты углубленному исследованию показателей иммунитета: общие иммуноглобулины M, G, A, E; маркеры стрептококковой инфекции (антитела к стептолизину-О Р-гемолитического стрептококка группы А (АСЛ-О); ревматоидный фактор (антитела к Fc-фрагменту иммуноглобулина G человека (РФ); антитела к лимфотропным вирусам: маркеры вируса Эпштейн-Барра (IgМ к капсидному ангитену VCA, IgGк ядерному ангитену NA и раннему ангитену ЕА) и вируса герпеса 8 типа (IgG к герпес-вирусу человека 8 типа) (ЗАО «Вектор-Бест», Россия).
Для иммуноглобулинов определялась среднее и ошибка среднего (M+m), медиана и 25 и 75 квартили (Mе(Q25;Q75)), удельный вес (%) показателей в пределах нормы, выше или ниже нормы. У остальных показателей определялся удельный вес (%) выше и ниже нормы.
Для статистического анализа данных, полученных при проведении исследований, использовалась лицензионной программы Medcalc 12.2 (MedCalcSoftwarebvba, Бельгия). Для статистической обработки анкет использовалась специальная версия программы компьютерной обработки и анализа социологической информации VORTEX -6.0.
Обработку полученных данных проводили с использованием методов описательной статистики с описанием центральной тенденции, при описании групп пациентов использовались такие характеристики выборки, как среднее значение, стандартная ошибка (М+т). Данные количественных признаков приведены в виде медианы и границ межквартильного интервала (25-75 перцентиль). Для качественных признаков приведены абсолютное количество и доля с 95% доверительным интервалом (95%ДИ).
Сравнительный анализ качественных признаков проводилось критерием Хи-квадрат (2) и точным критерием Фишера (Fisher s exact тест). Сравнительный анализ количественных признаков выполнено с помощью критерия Краскела-Уоллиса. Для тестирования внутригрупповых различий между частотами различных критериев применялся Кохран (Cochran) Qтест.
Для всех статистических критериев ошибка первого рода устанавливалась раной 0,05. Нулевая гипотеза (отсутствие различий) отвергалась, если вероятность (p) не превышала ошибку первого рода.
Сравнительный анализ клинико-лабораторных проявлений сифилитической инфекции у детей с описанием клинических случаев
Для организации целенаправленной и эффективной противоэпидемической работы важно иметь представление не только о тенденциях и динамике распространения сифилиса, но и о возрастной и половой структуре, путях заражения, а также о динамике и структуре клинических форм инфекции в Свердловской области в зависимости от возраста.
Заболеваемость сифилитической инфекцией характеризуется цикличностью и волнообразным течением, где периоды подъемы заболеваемости чередуются с последующим постепенным снижением и фазой стабилизации процесса. Для сравнительного эпидемиологического анализа нами были выбраны три 5-летних периода, отражающие эпидемиологическую ситуацию, как в РФ, так и в Свердловской области: 1995-1999 гг. - период эпидемиологического подъема заболеваемости сифилисом, 2004-2008 гг.- период снижения заболеваемости и 2009-2013 гг. - начала роста заболеваемости.
При сравнительном анализе динамики удельного веса детей 0-14 и 15-17 лет, обращает на себя внимание высокий удельный вес подростков (9,5%-1,3%) -рисунок 3.1.
Максимальное значение удельного веса подростков наблюдалось в период подъема заболеваемости (1995-1999 годы), при снижении заболеваемости -тенденция к уменьшению доли этих детей. За 1995-2013 гг. удельный вес подростков снизился в 5,3 раза, однако впервые в 2013 году доля детей 15-17 лет в возрастной структуре больных сифилисом увеличилась от 1,3% до 1,8%.
Удельный вес детей 0-14 лет был более постоянной величиной, варьировал в пределах 0,7%-1,4%. Отмечено, что практически отсутствовала тенденция к снижению доли детей до 14 лет и колебания показателя не совпадали с динамикой заболеваемости сифилисом всего населения области. Так, в период максимального пика заболеваемости сифилисом населения (1997 г.) его удельный вес в среднем составил 0,8%, а максимальные значения зарегистрированы в период снижения заболеваемости (1,4% – в 2004 и 2006 году).
При анализе полового состава заболевших сифилисом установлен ряд особенности в группе у детей 0-14 лет в зависимости от фазы эпидемического процесса. Период подъёма заболеваемости сифилисом характеризовался максимальным удельным весом и доминированием девочек (63,8%) по сравнению с последующими периодами (49,0% в 2004-2009 и 58,8% в 2009-2013 г-р=0,0003 и р=0,000 1соответственно).
При снижении заболеваемости (2004-2009 гг.) доля девочек и мальчиков практически сравнялась (51,0% и 49,0%), в периоде роста заболеваемости вновь возросла доля девочек (58,8%).Среди подростков, больных сифилисом, женский пол стабильно преобладает (73,3%) вне зависимости от фазы эпидемического процесса.
Таким образом, девочки являются наиболее значимой группой в распространении инфекции, следовательно, прежде всего на них должны быть направлены профилактические мероприятия. Проведён анализ данных о путях заражения сифилисом детей до 14 лет за 1995-2013 гг. (таблица 3.9).
Анализируя пути инфицирования сифилисом детей, нами установлено, что в 1995 1999 гг. превалировал половой путь инфицирования (в среднем - 62,9%), удельный вес бытового пути составил 23,3% (р 0,0001).
Межгрупповое сравнения %2 р1-2 0,0001; р1-3=0,8; р2-3=0,0002 – 2011 г. 1 случай с неустановленным путем инфицирования – 2013 г. 5 случаев с неустановленным путем инфицирования Период снижения остроты эпидемического процесса (2005–2008 гг.) характеризуется следующими особенностями: доля полового пути заражения снизилась в 2 раза и составила 31,0%; а бытового пути возросла в 1,8 раза до 42,1% (р 0,0001). Обращает на себя внимание, что удельный вес случаев полового заражения детей при сексуальном насилии увеличился в 2,1 раза, при этом в отдельные годы он составлял 20% (2008 г.), а в другие случаи заражения в результате сексуального насилия не регистрировались (2005 г.).
По нашему мнению, это может быть связано не столько с реальным снижением случаев сифилиса у детей с половым путем заражения, сколько с недостаточным уровнем организации эпидемиологического расследования при выявлении сифилиса у детей.
В период роста заболеваемости (2009–2013 гг.) преобладал бытовой путь инфицирования детей сифилисом (54,4%). Удельный вес полового и трансплацентарного пути заражения практически сравнялся (24,1% и 21,5% соответственно, р=0,8). Случаи заражения при сексуальном насилии регистрировались лишь в 2013 году. Неблагоприятной тенденцией, затрудняющей проведение противоэпидемических мероприятий, является регистрация в последние годы случаев детского сифилиса с невыясненным путем инфицирования. Так, в 2011 г. зарегистрирован 1 случай сифилиса у детей с неустановленным путём инфицирования из 15 (6,7%), в 2013 г. – 5 из 12 (42%). Это может свидетельствовать о том, что врачи все чаще испытывают затруднение в установлении пути инфицирования, отсутствует эффективная система экспертного эпидемиологического расследования каждого случая детского сифилиса. В нашем исследовании установлено, что структура клинических форм сифилиса у детей до 14 лет значительно варьировала в исследуемые периоды эпидемического процесса – таблица 3.10.
В период подъема заболеваемости вторичный сифилис кожи и слизистых превалировал (57,2%), ранний скрытый сифилис регистрировался в 24,6%, первичный сифилис – у каждого пятого ребенка до 14 лет (18,2%). В период снижения заболеваемости (2004–2009 гг.), по сравнению с предыдущим периодом, преобладали больные с ранним скрытым сифилисом (54,5%; р 0,0001), вторичный сифилис регистрировался достоверно реже – в 34,6% случаев (р 0,0001), первичный – лишь в 7,1% случаев (р=0,0003). Случаи позднего сифилиса регистрировались достоверно чаще, но их удельный вес был значительно ниже, чем других форм (3,8%; р=0,0003).
Сравнительный анализ серологических тестов для диагностики различных форм сифилитической инфекции у детей
Тогда как у детей старше 7 лет и взрослых достоверно чаще выявлялся распространённый процесс, захватывающий сразу 3–4 и более локализаций (р 0,000). При этом у них чаще выявлялись полиморфные (р=0,0011) и множественные специфические высыпания (р 0,000).При анализе частоты вовлеченности в патологический процесс различных локализаций также были установлены возрастные отличия. В перианальной области высыпания локализовались достоверно чаще у детей до 14 лет (р=0,000). Половые органы, туловище и шея, конечности и волосистая часть головы достоверно чаще поражались у детей старше 7 лет и взрослых (р 0,001; р 0,001; р=0,02 и р=0,05 соответственно). Локализация высыпаний на коже ладоней и подошв и в ротовой полости наблюдались с одинаковой частотой во всех возрастах.
Проведен анализ основных проявлений вторичного сифилиса у детей и взрослых. Преобладающим типом высыпаний во всех возрастных группах являлся папулезный сифилид (74,4–77,3%), который встречался с одинаковой частотой во всех возрастных периодах. Также одинаково часто отмечались папулезные сифилиды ладоней и подошв. Частота выявления вегетирующих папул (широких кондилом) с возрастом снижалась. Широкие кондиломы встречались у половины детей до 14 лет (р 0,000), реже – у подростков (22%)(р=0,01), и еще реже – у взрослых (11%) (р 0,000).
Сифилитические «заеды» (папулы углов рта) чаще наблюдались у детей до 7 лет (р 0,000). Сифилитическая ангина (папулезная) достоверно чаще выявлялась у детей 4–14 лет, чем у подростков и взрослых (р=0,03). Сифилитический ларингит наблюдался в единичных случаях одинаково часто во всех возрастных группах.
Наличие сифилитической розеолы более характерно для подростков 15–17 лет и взрослых (р 0,000) и встречались у них в более чем половине случаев.
Поздние проявления вторичного сифилиса (алопеция и/или лейкодерма) достоверно чаще выявлялись у детей старше 8 лет так и взрослых (р=0,007), тогда как среди детей до 7 лет наблюдался лишь единичный случай мелкоочаговой алопеции. При анализе частоты встречаемости морфологических типов элементов внутри возрастных групп также были выявлены некоторые особенности. У детей младшего возраста до 7 лет преобладающими вариантами папулы (77,0%) и широкие кондиломы (50,0%), реже встречались сифилитические «заеды» и специфическая папулезная ангина (по 27,0%)
У детей с 8 до 14 лет также часто встречались папулы (77,1%) и широкие кондиломы и сифилитическая ангина (по 48,6%), и у третьей части пациентов (34,3%) присутствовали поздние проявления вторичного сифилиса (лейкодерма и алопеция).
В подростковом возрасте (15–17 лет) клинические проявления не отличались от взрослых. Часто встречались розеолезные и папулезные высыпания: 48,7% и 76,9%. К наиболее распространённым высыпаниям у подростков так же относились сифилитическая ангина, папулезный сифилид ладоней и подошв, поздние проявления сифилиса в виде лейкодермы и алопеции (33,3%; 29,5% и 28,2% соответственно).
На начало лечения реакция обострения отсутствовала у 76,0% пациентов до 7 лет, что было достоверно чаще, чем у подростков и взрослых (50,0% и 50,6% соответственно) (р=0,04). В остальных случаях различий между выраженностью лихорадки в зависимости от возраста не выявлено.
Лимфоаденопатия присутствовала у большинства детей и взрослых больных вторичным сифилисом (84% 93%), чаще в виде полиаденопатии или пахового лимфаденита.
Представленные данные согласуются с выводом Малыгиной Н.С (2010), о немногочисленности и неяркой выраженности клинических проявлений вторичного сифилиса у детей [73]. Тогда как в исследовании, проведенном О.В. Панкратовым (2010) отличий проявлений манифестных форм приобретенного сифилиса по сравнению с взрослыми не было получено [84]. Структура различных типов высыпаний при вторичном сифилисе у детей, представленная при исследовании больших выборок без разделения на возрастные периоды соответствует особенностям протекания вторичного сифилиса в подростковом возрасте, полученным в нашем исследовании, что, возможно, связано с преобладанием детей 15–17 лет в изученных выборках [130].
Следующим этапом оценки клинико-серологических особенностей течения сифилитической инфекции у детей было изучение комбинаций результатов серологических тестов, частоты встречаемости дискордантных результатов НТТ и ТТ, а также изучение интенсивности антителогенеза в зависимости от возраста. Положительные результаты НТТ и ТТ наблюдались в большинстве случаев первичного сифилиса: у 10 (91%) из 11 детей 7–14 лет, у 11 (78,6%) из 14 детей 15–17 лет, и у 24 (92,3%) из 26 взрослых. Дискордантные результаты были выявлены в 3 случаях у подростков (отрицательные НТТ при положительных ТТ), и в 2 случаях у взрослых пациентов (один случай – положительные НТТ при отрицательных ТТ, второй случай – обратный вариант).
У одного ребёнка 13-ти лет диагноз первичного сифилиса был установлен на основании обнаружения бледной спирохеты в отделяемом с поверхности твёрдого шанкра методом темнопольной микроскопии при отрицательных результатах серологических тестов.
В ходе нашего исследования выявлены некоторые возрастные различия в уровне реагиновых антител НТТ при первичном и вторичном сифилисе (таблица 4.10).
Как видно из представленных данных, у детей с первичным сифилисом реже выявлялись низкие титры в РМП 1:2 и РСКк 1:20 по сравнению с взрослыми больными (р=0,027 и р=0,04 соответственно).
У всех (100%) пациентов с вторичным сифилисом, и детей и взрослых, результаты как НТТ, так и ТТ были положительны. Однако наблюдалась тенденция к более высокому уровню реагиновых антител в детском возрасте. У детей до 14 лет при вторичной стадии сифилиса реже встречались низкие титры реагиновых антител (РМП 1:2 (р=0,02) РСКк 1:20 (р 0,05)).По мере увеличения возраста детей уменьшалась медиана реагиновых титров, что более наглядно продемонстрировано в РСКк: 0–7 лет – 1:160, 8–14 лет – 1:100 и 15–17 лет – 1:80, так же снижаются показатели минимальных и максимальных значений титров.