Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы
1.1. Эпидемиология детского АИИ .14
1.2. Проблема поздней диагностики детского АИИ 15
1.3. Факторы риска детского АИИ .15
1.4. Патогенез АИИ у детей .18
1.5. Травма головы и шеи как фактор риска АИИ у детей .20
1.6. Кардиологическая патология как фактор риска АИИ у детей 21
1.7. Инфекция как фактор риска АИИ у детей .23
1.8. Аутоиммунная патология как фактор риска АИИ у детей .25
1.9. Значимость факторов, ассоциированных с тромбозом, для развития АИИ у детей 26
1.10. Классификации АИИ у детей . 28
1.11. Клинические симптомы АИИ у детей 37
1.12. Нейровизуализационная диагностика детского АИИ .38
1.13. Этиологические факторы, клиническая симптоматика и нейровизуализационная диагностика детского АИИ в зависимости от типа CASCADE .42
1.14. Прогноз детского АИИ .52
1.15. Заключение 55
Глава 2. Материал и методы исследования
2.1 Предмет, объект и объем исследования 58
2.2. Дизайн исследования 59
2.3. Методы исследования
2.3.1. Клиническое обследование .60
2.3.2. Инструментальное обследование 63
2.3.3. Распределение больных АИИ по патогенетическим типам 64
2.3.4. Лабораторное обследование 66
2.3.5. Инструментальное оборудование и лабораторные методики, использованные для обследования .67
2.4. Статистическая обработка данных 69
Глава 3. Результаты исследования и их обсуждение
3.1. Клиническая характеристика больных АИИ .71
3.2. Нейровизуализационная характеристика больных АИИ .73
3.3. Факторы, ассоциированные с развитием АИИ 84
3.3.1. Роль инфекции и вакцинации в развитии детского АИИ 84
3.3.2. Роль травмы головы/шеи, минерализующей лентикулостриарной вазопатии и гипермобильного синдрома в развитии детского АИИ .93
3.3.3. Значимость кардиологической патологии с высоким риском эмболии для развития детского АИИ 100
3.3.4. Значимость факторов, ассоциированных с тромбозом, для развития детского АИИ 100
3.4. Трудности и ошибки диагностики АИИ у детей .112
3.5. Патогенетические типы детского АИИ (CASCADE)
3.5.1. Частота встречаемости типов CASCADE 120
3.5.2. Клинико-нейровизуализационная характеристика вероятного АИИ, обусловленного артериопатией мелких сосудов мозга (CASCADE 1D) 121
3.5.3. Клинико-нейровизуализационная характеристика АИИ, обусловленного УФЦА (CASCADE 2) .131
3.5.4. Клинико-нейровизуализационная характеристика АИИ, обусловленного БЦА (CASCADE 3) 145
3.5.5. Первые три типа CASCADE – АИИ, наиболее вероятно обусловленный воспалительной церебральной артериопатией 159
3.5.6. Клинико-нейровизуализационная характеристика АИИ, обусловленного ЦАД (CASCADE 4А) 161
3.5.7. Клинико-нейровизуализационная характеристика кардиоэмболического инсульта (CASCADE 5) 172
3.5.8. Клинико-нейровизуализационная характеристика АИИ, обусловленного прочими причинами (CASCADE 6). 184
3.5.9. АИИ раннего возраста, ассоциированный с МЛСВ и легкой травмой головы – самостоятельный тип детского инсульта 190
3.5.10. АИИ, этиология которого осталась неустановленной 202
3.5.11. Дифференциально-диагностические критерии патогенетических типов детского АИИ 209
3.6. Прогноз детского АИИ
3.6.1. Функциональный неврологический исход АИИ 213
3.6.2. Повторные инсульты. 215
3.6.3. Смертельные исходы .217
Заключение 224
Выводы 232
Практические рекомендации 235
Список сокращений .237
Библиография 239
- Классификации АИИ у детей
- Нейровизуализационная характеристика больных АИИ
- Клинико-нейровизуализационная характеристика АИИ, обусловленного БЦА (CASCADE 3)
- Смертельные исходы
Классификации АИИ у детей
Изучение проблемы детского инсульта сопряжено с необходимостью систематизации вариантов заболевания. Исходно, с учетом редкости АИИ у детей и отсутствия мультицентровых исследований предпринимались попытки использовать классификацию Trial of Org. 10172 in Acute Stroke Treatment (TOAST), 1993, созданную для описания ишемического инсульта у взрослых [99-100]. По мере изучения проблемы стало понятно, что взрослая классификация не подходит для детского возраста: самая частая причина окклюзивного поражения церебральных артерий, атеросклероз, абсолютно не встречается у детей и, напротив, разные варианты неатеросклеротической церебральной артериопатии, являющейся ведущим звеном патогенеза АИИ у детей, не учитываются в классификации TOAST. В 2005 году была предложена классификация подтипов АИИ у детей, Paediatric Stroke Classification (PSC) [101]. В PSC, все варианты АИИ у детей классифицированы на 8 подтипов: 1) АИИ у больных серповидно-клеточной анемией, 2) кардиоэмболический АИИ, 3) АИИ при синдроме мойа-мойа, 4) АИИ вследствие цервикальной артериальной диссекции, 5) АИИ вследствие стено-окклюзивной церебральной артериопатии, 6) АИИ вследствие другой установленной этиологии, 7) АИИ вследствие нескольких возможных причин, 8) АИИ неустановленной этиологии. Данная классификация была более удобной. Однако, несмотря на очевидные преимущества PSC не нашла широкого применения в исследованиях. Считается, что это связано с недостаточным консенсусом специалистов по проблеме АИИ. Также, незадолго до создания PSC были опубликованы критерии Sebire G. et al (2004) для описания артериопатий детского возраста [9]. В соответствии с данными критериями все церебральные артериопатии детства было предложено систематизировать на 3 группы: 1) невоспалительные артериопатии (артериальная диссекция, синдром мойа-мойа, фокальная транзиторная церебральная артериопатия, врожденная дисгенезия церебральных сосудов, фибромышечная дисплазия, лекарственная васкулопатия); 2) первичные васкулиты с вовлечением центральной нервной системы (с поражением магистральных, средних или мелких сосудов); 3) вторичные васкулиты с поражением центральной нервной системы (коллагенозы и инфекционные васкулиты). Несмотря на то, что данные критерии являются консенсус-обоснованными, они не учитывают других патогенетических факторов инсульта, кроме артериопатий, что делает эту классификацию неполной. В ревматологической литературе для характеристики воспалительной церебральной артериопатии используются критерии первичного ангиита ЦНС Calabrese (1988 г.): 1) остро возникший неврологический дефицит, 2) ангиографические и/или гистологические признаки васкулита центральной нервной системы, 3) отсутствие системного заболевания [102]. Указанные классификационные системы отчасти перекрывают, а иногда и противоречат друг другу. Выбор той или иной классификации для обозначения изменений церебральных сосудов у детей в разных исследованиях, по сути, осуществлялся на «усмотрение» авторов, что вносило путаницу в представление о церебральной артериопатии детского возраста и не способствовало единому взгляду на патогенез АИИ у детей.
Классификация CASCADE
С целью создания основанной на принципах доказательной медицины классификации АИИ и унифицирования терминологии в 2007 году под эгидой IPSS была организована рабочая группа ведущих специалистов из разных стран. Результатом деятельности указанной группы явилось создание в 2012 г. классификации Childhood AIS Standardized Classification and Diagnostic Evaluation [8]. Данная классификация построена на анатомическом принципе, суть которого заключается в определении основного источника тромбоза/эмболии артерий головного мозга (мелкие церебральные артерии, крупные церебральные артерии, аорта и артерии шеи, сердце). Надежность классификации была проверена статистически, коэффициент Inter-rater reliability признан высоким (k=0.78, 95% ДИ=[0.49, 0.94]). Последнее обстоятельство, а также унификация терминологии и соответствие принципам медицины доказательств позволяют рассматривать классификацию CASCADE как практически значимую и целесообразную для использования в клинической практике.
В классификации CASCADE за острый период АИИ принят временной промежуток, равный одному месяцу после дебюта заболевания. Выделено семь типов АИИ: 1) инсульт, обусловленный артериопатией мелких сосудов мозга; 2) инсульт, обусловленный унилатеральной фокальной церебральной артериопатией; 3) инсульт, обусловленный билатеральной церебральной артериопатией; 4) инсульт, обусловленный аорто-цервикальной артериопатией; 5) кардиоэмболический инсульт; 6) инсульт, обусловленный другой установленной или неустановленной этиологией; 7) мультифакториальный инсульт. Критерии типов/подтипов CASCADE
CASDCADE 1: инсульт, обусловленный артериопатией мелких сосудов (АМС) мозга
CASCADE 1А – точный диагноз. Точный диагноз предполагает выявление мультифокальных сужений артерий мелкого калибра на стандартной ангиограмме и доказательства артериопатии мелких артерий на биопсии (интрамуральное воспаление мозговых артерий, артериол и/или венул, приводящее к сужению просвета сосудов). Подтверждение полученных данных может быть получено при помощи электронной микроскопии, демонстрирующей активацию эндотелиальных клеток и тубулярные ретикулярные включения. Также, могут быть обнаружены периваскулярная демиелинизация и/или глиоз. Специфические гистологические признаки других воспалительных заболеваний мозга должны отсутствовать (например, диффузная паренхиматозная демиелинизация).
CASCADE 1B – радиологический диагноз; предполагает выявление мультифокальных сужений артерий мелкого калибра на стандартной ангиограмме.
CASCADE 1С – гистологический диагноз; предполагает выявление признаков артериопатии мелких артерий мозга на биопсии: интрамуральное воспаление мелких артерий, артериол и/или венул, приводящее к сужению просвета сосудов. Подтверждение полученных данных может быть получено при помощи электронной микроскопии, демонстрирующей активацию эндотелиальных клеток и тубулярные ретикулярные включения. Также, могут быть обнаружены периваскулярная демиелинизация и/или глиоз. Специфические гистологические признаки других воспалительных заболеваний мозга должны отсутствовать (например, диффузная паренхиматозная демиелинизация).
CASCADE 1D – вероятный диагноз; основывается на топографии ишемического очага, расположенного в зоне кровоснабжения мелких артерий мозга, данных неинвазивной нейровизуализации (магнитно-резонансная томография и магнитно-резонансная ангиография) и/или наличии заболевания, которое ассоциируется с поражением мелких артерий мозга (например, менингит или системная красная волчанка). CASCADE 2: инсульт, обусловленный унилатеральной фокальной церебральная артериопатией (УФЦА).
CASCADE 2А - УФЦА в переднем (каротидном) бассейне кровоснабжения с коллатералями (может включать некоторые варианты болезни мойа-мойа и прогрессирующий первичный ангиит ЦНС детства). Подтверждение диагноза требует МРА, компьютерной томографической ангиографии (КТА) или стандартной ангиографии, выявляющих: 1) унилатеральный стеноз или нерегулярность хода крупных интракраниальных артерий (ВСА, СМА, ПМА) соответственно топографии ишемического очага; 2) признаки избыточной коллатеральной сосудистой сети дистальнее окклюзированной артерии.
CASCADE 2B - УФЦА в переднем (каротидном) бассейне кровоснабжения без коллатералей (может включать такие состояния как транзиторная церебральная артериопатия, постветряночная артериопатия, первичный ангиит ЦНС с поражением крупных сосудов). Для подтверждения диагноза требуются МРА, КТА или стандартная компьютерная ангиография. Должны выявляться: 1) унилатеральный стеноз или нерегулярность хода крупных интракраниальных артерий (ВСА, СМА, ПМА) соответственно топографии ишемического очага; 2) отсутствие признаков избыточной коллатеральной сосудистой сети дистальнее окклюзированной артерии.
CASCADE 2С - УФЦА в заднем (вертебро-базилярном) бассейне (ВББ) кровоснабжения (может включать такие состояния как стеноз базилярной артерии). Для подтверждения диагноза требуются МРА, КТА или стандартная компьютерная ангиография. Должен выявлятся стеноз или нерегулярность хода крупных интракраниальных артерий (задней мозговой артерии (ЗМА), базилярной или вертебральных артерий) соответственно топографии ишемического очага. Изменения артерий не должны удовлетворять критериям диссекции.
CASCADE 2D – прочее (например, врожденная аномалия).
CASCADE 3: инсульт, обусловленный билатеральной церебральной артериопатией (БЦА).
Нейровизуализационная характеристика больных АИИ
Как показано в таблице 2, у 45 (42,45%) больных выявлялись лакунарные инфаркты с локализацией в подкорковой области, у 36 (33,96%) пациентов -обширные трансмантийные очаги. В большинстве случаев (у 84,9% больных) имело место одноочаговое поражение. Преобладала локализация ишемических очагов в каротидном бассейне, встречавшаяся в 86,79% случаев.
Признаки церебральной артериопатии выявлялись у 58 (58,59%) пациентов. Данные о ЦА у больных АИИ представлены в таблице 3.
Как показано в таблице 3, самым частым проявлением ЦА были множественные стенозы крупных артерий мозга, отмеченные в 72,4% случаев. Интересной находкой стало обнаружение более чем у трети больных усиленного сигнала от стенок артерий при обычных режимах МРТ (Т1 или Т2, без контрастирования или подавления жира). Такие признаки, как псевдоаневризма и сосуды мойа-мойа выявлялись редко. Усиленный сигнала от стенки церебральной артерии, выявляемый в режиме Т1 с подавлением сигнала от жировой ткани, формально отмечен в 33,3% случаев. Однако данный показатель вряд ли можно расценивать как истинный, поскольку указанный режим был использован всего у 15 больных. Феномен контрастирования стенок церебральных артерий отмечался почти у половины (48,94%) больных. Так же, как ишемические очаги, у большинства (82,76%) пациентов ЦА локализовалась в артериях переднего бассейна кровоснабжения. На компьютерной томографии МЛСВ регистрировалась в 38,36% случаев, на нейросонографии (по данным амбулаторных карт) – в 33,7% случаев.
Таким образом, частыми нейровизуализационными находками у больных АИИ были лакунарные инфаркты в области базальных ганглиев (42,45% больных), церебральная артериопатия (58,59% больных), усиление сигнала от стенок пораженных артерий при использовании контраста в режиме Т1 МРТ (48,94% больных) и минерализующая лентикулостриарная вазопатия, обнаруживаемая на КТ и нейросонограмме (38,36% и 33,7% больных, соответственно).
Обсуждение (главы 3.1. – 3.2.).
Как было изложено выше, заболеваемость инсультом в детском возрасте имела два пика: от 0 до 3 лет с максимумом на 1 году жизни и от 5 до 10 лет. Похожие результаты были получены в исследовании Fullertone H. (2003), продемонстрировавшем максимальную заболеваемость у детей первого года жизни [25]. Обнаруженный подъем частоты случаев инсульта в указанные возрастные периоды может быть ассоциирован с двумя важными факторами: инфекцией и травмой головы/шеи. В первые три года жизни происходит первая встреча организма с разнообразными инфекционными возбудителями и формирование иммунитета. Второй пик инфекционной нагрузки приходится обычно на первые годы обучения в школе. Аналогичная ситуация наблюдается и в отношении травматизации. Начало и становление ходьбы в первые три года жизни неизбежно сопряжено с частыми падениями. Второй всплеск травматических воздействий отмечается уже в младшем школьном возрасте, когда дети становятся более самостоятельными, меньше контролируются родителями, а также начинают, параллельно с посещением школы, активно заниматься в разных спортивных секциях. Помимо инфекции и травмы головы/шеи стоит отметить и кардиологическую патологию. Чаще всего оперативное лечение врожденных пороков сердца приходится на ранний детский возраст.
Одним из итогов настоящего фрагмента исследования явилась констатация высокой частоты общемозговых и неспецифических симптомов в дебюте артериального ишемического инсульта. Похожие результаты приводят наши коллеги [3, 34, 27-29, 106-108]. Вслед за этими авторами мы показали, что данные симптомы можно считать важной особенностью детского АИИ, отличающей его от заболевания у взрослых. У взрослых острый очаговый неврологический дефицит, как правило, свидетельствует об ишемическом инсульте. Для постановки диагноза АИИ и принятия решения о начале терапии считается достаточной клиническая оценка имеющихся симптомов и исключение внутричерепной геморрагии при помощи КТ [166]. В детском возрасте существует довольно много заболеваний, которые проявляются сочетанием неврологической (очаговой, общемозговой) и неспецифической симптоматики. Соответственно, клинические признаки не могут выступать основанием для постановки диагноза АИИ. Точная диагностика требует использования высокочувствительных нейровизуализационных методик.
При изучении нейровизуализационных паттернов АИИ выяснилось, что ишемические повреждения чаще всего локализовались в подкорковых ганглиях и могли быть охарактеризованы как лакунарные инфаркты. Известно, что лакунарные инфаркты являются самым частым типом ишемического инсульта и у взрослых, возникая в результате закупорки мелких пенетрирующих артерий и артериол головного мозга, которые обеспечивают питанием глубинные структуры (внутреннюю капсулу, базальные ядра, таламус, мост, белое вещество). У взрослых лакунарные инсульты возникают обычно в рамках т.н. болезни малых сосудов головного мозга, связанной с гиалинозом, фибриноидной и амилоидной дегенерацией стенок артерий и ассоциированной с такими факторами риска как длительно существующая артериальная гипертензия и диабет 2 типа [167]. У детей указанные факторы риска отсутствуют. Вместе с тем, как будет показано ниже, самыми частыми факторами, ассоциированными с детским инсультом, являются инфекции и травмы головы/шеи. Соответственно, можно предполагать либо воспалительные изменения в стенке пенетрирующих артерий, либо ее травматизацию. Интересной находкой в плане обсуждения патогенеза детских лакунарных инфарктов можно считать высокую частоту минерализующей лентикуло-стриарной вазопатии. Встречаемость ее (38,36% случаев по данным КТ) фактически совпала с встречаемостью лакунарных подкорковых инфарктов (42,45% случаев).
Одним из важных результатов изучения нейровизуализационных данных является обнаружение более чем у половины пациентов церебральной артериопатии и самого частого ее признака – множественных стенозов артерий. Известно, что множественные стенозы церебральных артерий обычно бывают проявлением либо воспалительных изменений артериальной стенки либо атеросклеротического поражения [116]. Учитывая тот факт, что атеросклероз не свойственен детскому возрасту, наиболее вероятным объяснением данной находки является воспаление. Кроме того, атеросклеротическое поражение обычно локализуется в местах бифуркаций крупных артерий основания мозга [116]. У наших больных, как множественные, так и одиночные стенозы, равно как и другие проявления артериопатии, локализовались чаще в средней мозговой артерии и не были приурочены к бифуркациям.
И, наконец, заслуживает обсуждения еще один феномен, выявленный при нейровизуализационном обследовании почти у половины пациентов – усиление сигнала от стенок церебральных артерий при использовании контрастного вещества. По данным Kuker W. (2007, 2008), данный феномен является свидетельством активного васкулита [116, 122]. Т.е., по меньшей мере, у половины наших больных патогенез инсульта может быть связан с тромбообразованием на фоне воспаления церебральных артерий.
Клинико-нейровизуализационная характеристика АИИ, обусловленного БЦА (CASCADE 3)
Данный тип инсульта встречался у двух пациентов: мальчика 5 лет и девочки 1 года 9 месяцев. Таким образом, доля CASCADE 3 в общей структуре АИИ составила 1,89%. Условием отнесения пациентов к типу CASCADE 3 было выявление на МР-ангиографии стеноза и окклюзии крупных артерий мозга переднего бассейна кровоснабжения с двух сторон. Ввиду малочисленности группы мы представляем описание и анализ каждого случая.
Клинический случай №1.
Диагноз: «Повторные АИИ, обусловленные прогрессирующей билатеральной церебральной артериопатией ВСА и ее ветвей. Правосторонняя гемианопсия. Сенсомоторная дисфазия. Дизартрия. Спастический тетрапарез. Нарушение развития».
Больной Ш., 8 лет, консультирован в апреле 2014 г. на кафедре неврологии детского возраста РМАНПО по поводу шести АИИ, имевших место на протяжении трех лет. Первый инсульт случился в июне 2011 г. в возрасте 5 лет: после оперативного лечения ложного крипторхизма в течение суток отмечалось сопорозное состояние, затем в течение месяца - выраженная левосторонняя цефалгия и слабость в правых конечностях. Оценка тяжести инсульта post factum по шкале pedNIHSS составила 6 баллов. Через месяц ребенок заболел отитом, на фоне которого развился второй инсульт, проявившийся правосторонней гемианопсией. Впервые выполнена МРТ, выявившая билатеральные лакунарные инфаркты подкорковой локализации и обширный инфаркт в левой затылочной доле. На МР-ангиограмме визуализировалась почти полная окклюзия дистальных отделов левой ВСА, окклюзия левой СМА, выраженный стеноз М1 правой СМА, протяженные стенозы правой ВА и левой ЗМА. С целью вторичной профилактики назначена ацетилсалициловая кислота (АСК) 1 мг/кг/день.
В апреле 2012 г. в возрасте 6 лет на фоне ОРВИ развился третий инсульт: интенсивная диффузная головная боль, затем левосторонний гемипарез и левосторонний ПЛМ. На МРТ выявлялись старые постинфарктные очаги глиоза в подкорке билатерально и левой затылочной доле, киста в левой затылочной доле, а также новые множественные инфаркты в подкорковых ядрах, корково-подкорковой области височной доли и белом веществе затылочной доли справа. По данным МРА констатированы почти полная окклюзия СМА с двух сторон и стеноз правой ЗМА. Ребенок проконсультирован сосудистым нейрохирургом, рекомендована операция для создания сосудистых анастомозов с целью улучшения перфузии мозга. АСК заменена на надропарин кальция 100 МЕ/кг 1 раз в сутки постоянно до операции. В августе 2012 г. больному выполнена операция «Создание экстра-интракраниального анастомоза между лобной ветвью поверхностной височной артерии и корковой ветвью СМА справа». Надропарин кальция вновь заменен на АСК в прежней дозе. В январе, а затем в феврале 2013 г. в возрасте 7 лет на фоне терапии АСК и клиники ОРВИ пациент перенес четвертый и пятый инсульты в бассейне правой СМА. В октябре 2013 г. проведена операция «Создание экстра-интракраниального анастомоза между лобной ветвью поверхностной височной артерии и корковой ветвью СМА слева». АСК заменена на варфарин 1 раз в день. В конце марта 2014 г. имел место шестой инсульт, случившийся, так же, как четыре предыдущих, на фоне ОРВИ. В течение недели отмечались сильная головная боль, рвота, головокружение и правосторонняя атаксия. На МРТ обнаружен ишемический инфаркт в правом полушарии мозжечка. На МРА констатирована проходимость М1 сегментов обеих СМА за счет анастомозов между корковыми ветвями СМА и лобными ветвями поверхностных височных артерий с двух сторон. Клинико-нейровизуализационная динамика заболевания. представлена на рисунке 22.
Из анамнеза жизни: с раннего возраста наблюдается эндокринологом в связи с задержкой физического развития неуточненного генеза, часто болеет инфекционными заболеваниями (ОРВИ до 5 раз в год, пневмония 1 – 2 раза в год), за 3 месяца до первого инсульта перенес ветряную оспу.
К моменту осмотра в 2014 г. в неврологическом статусе отмечались: правосторонняя гемианопсия; повышение мышечного тонуса в руках и ногах по спастическому типу, более выраженное слева, высокие сухожильные рефлексы S D, патологические стопные рефлексы с двух сторон, гемипаретическая походка; нарушение речи в виде дизартрии, дисфазии. Словарный запас, эмоциональные и поведенческие реакции соответствовали примерно 3 – 4 летнему возрасту. PSOM - 4 балла.
На протяжении трех лет течения заболевания проводились исследования, направленные на выяснение причин заболевания. Регулярно при тестировании в дебюте повторных инсультов выявлялись повышенные уровни фактора фон Виллебранда (до 246 % при норме 50 – 160%), VIII фактора свертывания крови (до 218% при норме 50 – 150%), D-димера (до 624 нг/мл при норме до 500 нг/мл), лейкоцитов периферической крови (до 13,9 х 109 при норме до 10 х 109). Однократно после второго инсульта проведен иммунологический скрининг на оппортунистические инфекции, выявлено повышение уровня IgG к антигену mycoplasmapneum. (34 УЕд/мл при норме до 9,9), антигену cytomegalovirus (12,8 МЕ/млпри норме до 0,4), ядерному антигену Epstein-Barr Virus (302 Ед/мл при норме до 5). Исключены: митохондриальные болезни, аминоацидопатии, тромбофилии (гомозиготные мутации в генах II и V факторов свертывания крови, врожденный дефицит ПрС, ПрS, АТIII), антифосфолипидный синдром, муковисцидоз, синдром Нунан, кардиологическая патология.
Обсуждение (клинический случай №1).
Особенностью заболевания у пациента является двустороннее поражение крупных церебральных артерий, что позволяет классифицировать заболевание в рубрике CASCADE 3. В связи с отсутствием данных катетерной ангиографии, МРТ паттернов, подозрительных на мойа-мойа сосуды, а также отсутствием данных в пользу врожденного заболевания, сопровождающегося билатеральной церебральной артериопатией, дифференирование между подтипами А, B и C CASCADE 3 не представляется возможным. Так как причиной БЦА может быть либо невоспалительная васкулопатия, либо васкулит, то между ними следует проводить диффдиагностику.
К моменту развития первого инсульта у ребенка имелись два фактора риска: перенесенная за 3 месяца до дебюта АИИ ветрянка и хирургическое вмешательство. Ветряная оспа, как известно, вызывает УФЦА, обычно поражающую крупные артерии мозга [71]. Постветряночная УФЦА признается монофазным заболеванием с прекращением прогрессирования по прошествии 6 месяцев. Тем не менее, ветряная оспа, по-видимому, может выступать как потенциально значимый фактор и для двусторонней прогрессирующей ЦА. Описаны как случаи билатерального ретинального васкулита и билатеральной ЦА, вызванных вирусом VZ [249-252], так и случаи прогрессирующего течения ветряночного васкулита [253-254]. В отсутствии данных вирусологического, иммунологического и гистологического исследований невозможно с полной уверенностью утверждать, что вирус VZ явился причиной заболевания у пациента. Тем не менее, ветряная оспа в анамнезе больного может рассматриваться как существенный фактор риска.
Смертельные исходы
В наблюдаемой когорте больных АИИ смертельные исходы имели место у двоих пациентов. Оба пациента перенесли кардиоэмболический инсульт. В обоих случаях смерть наступила от прогрессирования кардиологического заболевания.
Обсуждение (глава 3.6.).
Анализируя функциональный неврологический исход у больных АИИ, мы выяснили, что, в целом, наша когорта пациентов оказалась сопоставима по этому показателю с когортами, наблюдавшимися другими авторами. Полное восстановление имело место у 25 – 30% больных, в зависимости от срока, прошедшего с момента дебюта заболевания. Тяжелый инвалидизирующий неврологический дефицит (неблагоприятный исход, PSOM более 2 баллов), наблюдался у 22,89% пациентов. Похожие данные приводятся в работах зарубежных авторов [5, 43, 152-153]. Вместе с тем, обращают на себя внимание более высокая частота когнитивно-поведенческих расстройств и более низкая частота возможности самообслуживания и возвращения к образу жизни, типичному для соответствующего возраста, через год после инсультав нашей когорте больных. Непонятно, с чем связаны различия в данных показателях. Возможно, они свидетельствуют о более низкой степени социальной адаптации у наших пациентов. Можно предположить, что она в какой-то степени отражает отграничение социума (в частности, здоровых ровесников) от больных детей и высокую потребность в социально-психологической помощи семьям, где есть ребенок, перенесший инсульт.
Нами были выявлены два клинических и два нейровизуализационных признака острого периода, влияющих на функциональный исход. Первый клинический признак - гипертермия. Важность гипертермии, отражающей инфекционную обусловленность ряда случаев инсульта, для прогноза, равно как и важность инфекционного анамнеза для развития заболевания в целом, может указывать на существенную роль инфекционно-воспалительного фактора в патогенезе детского АИИ. Наши результаты об ухудшении прогноза неврологического исхода при «инфекционном» дебюте заболевания обосновывают необходимость серьезного исследования, касающегося иммунологических и инфекционных механизмов части случаев детского инсульта, а также использование иммунотерапии в остром периоде. Кома, другой клинически неблагоприятный признак острого периода, является, по всей вероятности, отражением диффузного страдания мозга при формально очаговом поражении.
Данный признак оказался причастным к формированию тяжелого неврологического дефицита. Здесь представляется уместным вспомнить как об особенностях детского мозга, реагирующего диффузно, за счет высокой гидрофильности, даже на локальный процесс, так и о ранней уязвимости мозга, обусловливающей необратимость патологических изменений паренхимы, если таковые случились до завершения церебрального онтогенеза [150-151].
Что касается нейровизуализационных неблагоприятных признаков, то ими оказались корковая и трансмантийная локализация инфарктов. Значимость коркового повреждения для неврологического исхода АИИ, очевидно, связана с высокой функциональной нагрузкой коры и ограничением пластичности мозговой ткани в случае страдания именно тел нейронов, а не их аксонов. Считается, что кортикальные ишемические очаги наиболее неблагоприятны при инсультах, дебютирующих в возрасте от 1 месяца до 5 лет [302]. Значимость же трансмантийных очагов объяснима, вероятнее всего, большим объемом повреждения мозга. То, что большой инфаркт обусловливает худший неврологический исход, нежели маленький, известно. Наиболее подробно этот вопрос был проанализирован Everts R. (2008): критически значимыми признаны очаги более 6 см в диаметре, затрагивающие кору и подкорковые структуры [303]. Трансмантийная локализация инсульта дает самый тяжелый прогноз, особенно если сосудистая катастрофа развивается после 6 лет [302].
Мы выяснили, что фомирование постинсультной эпилепсии коррелирует с судорогами острого периода и двумя нейровизуализациоными признаками: контрастированием стенок артерий в режиме Т1 МРТ и корковой локализацией очага. Следует отметить, что судороги острого периода являются известным предиктором постинсультной эпилепсии. Относительно недавно (2017 г.) опубликована статья Billinghurst L.L, в которой отмечена такая же корреляция на относительно большей когорте больных (n=105) [304]. Механизм развития эпилепсии после судорог острого периода на сегодняшний день признается непонятным. Известно только, что процесс этот пролонгированный и при этом достаточно отграниченный во времени. В большинстве случаев эпилепсия развивается в течение двух лет после инсульта. Обнадеживает, однако, тот факт, что такая эпилепсия хорошо контролируется антиконвульсантами [304]. Взаимосвязь корковой локализации инфаркта с последующим развитием эпилепсии вполне понятна. Но вот феномен контрастирования стенок церебральных артерий в качестве предиктора эпилепсии является дополнением к существующим знаниям. Этот феномен обозначает активное воспаление, т.е. текущий васкулит. Т.е., если в основе церебральной артериопатии, приведшей к инсульту, лежит воспаление, то с большой долей вероятности можно ожидать формирование эпилепсии.
Повторные инсульты имели место у 16 (19,28%) больных нашей когорты. Анализ кривых Каплана – Майера показал, что накопительная доля больных с рецидивами АИИ за весь период наблюдения составила 24,2%, а накопительная доля их в течение года – 16%. Наши результаты оказались сопоставимыми с таковыми в работах, проводившихся до широкого внедрения вторичной профилактики [154, 161]. По данным Fullerton H.J. кумулятивная частота рецидивов в течение года составила 15% [154]. Такое сходство результатов было ожидаемо, так как наши пациенты, в большинстве своем, не получали антитромботической терапии. Впрочем, как было отмечено в главе 1.8., в поздних исследованиях, проведенных уже в «эру» активного внедрения вторичной профилактики в развитых странах мира, была получена почти такая же кумулятивная частота рецидивов в течение года – 12% [6]. Т.е. использование стандартной вторичной профилактики, экстраполированной из «взрослой» практики, существенно не улучшает прогноз.
Мы выяснили, что более половины рецидивов АИИ случается в первые 100 дней после дебюта и 75% - в течение года после дебюта. По данным VIPS 75% случаев рецидивов происходят в течение 3 месяцев после первого инсульта и почти 100% к концу первого года [6]. Несмотря на определенную разницу, возможно связанную с невысокой статистической мощностью нашего исследования, можно сделать один вывод: чем меньше времени прошло с момента дебюта заболевания, тем выше вероятность повторного инсульта; риск рецидива максимальный в первые три - четыре месяца.
Накопительная частота повторных инсультов различается в зависимости от типа заболевания. По нашим данным, самыми неблагоприятными типами АИИ в отношении рецидивов следует считать CASCADE 2, CASCADE 3 и АИИ раннего возраста, ассоциированный с МЛСВ и легкой травмой головы, так как для них характерны повторные инсульты в любое время после дебюта. В исследовании VIPS получены похожие результаты в отношении CASCADE 2 и CASCADE 3, которые объединены авторами под названием «доказанная церебральная артериопатия». Что же касается АИИ раннего возраста, ассоциированного с МЛСВ и легкой травмой головы, то этот тип инсульта никак не учитывался в исследовании VIPS. Возможно, часть случаев этого типа заболевания попала в разряд т.н. идиопатического инсульта. Для идиопатического же АИИ в VIPS отмечена самая низкая частота рецидивов. Такое расхождение результатов, касающееся инсульта раннего детского возраста, ассоциированного с МЛСВ и легкой травмой головы, свидетельствует, на наш взгляд, о крайне недостаточной изученности обозначенного типа АИИ. Между тем, в настоящее время имеются публикации, характеризующие этот тип заболевания. Среди таких публикаций следует еще раз упомянуть работу Lingappa L. [26]. Частота повторных инсультов в когорте больных АИИ, ассоциированного с МЛСВ и малой травмой головы в данном исследовании оказалась сопоставима с таковой в нашем исследовании (5 из 22 пациентов). Представляется важным отметить, что высокая частота рецидивов, наблюдавшаяся Lingappa L., имела место у больных, которым проводилась стандартная вторичная профилактика ацетилсалициловой кислотой. Данный факт, на наш взгляд, ставит под сомнение целесообразность стандартной антитромботической терапии при АИИ, ассоциированном с МЛСВ и малой травмой головы. Повторные инсульты при этом типе заболевания случаются, также как и первый инсульт, после падения с небольшой высоты и удара головой. Соответственно, профилактически полезными могут быть повышенное внимание со стороны родителей/опекунов, использование средств индивидуальной страховки при начале ходьбы и во время игр в первые 2 – 3 года жизни.
Говоря о высокой частоте рецидивов при типе CASCADE 2, следует отметить, что они приходятся, в основном, на первые 3 – 4 месяца после дебюта. Наши данные абсолютно соответствуют сведениям о течении т.н. ангиографически позитивного непрогрессирующий первичного ангиита ЦНС, поражающего крупные и средние сосуды мозга [120], при котором ухудшение артериопатии и связанной с этим появление новой неврологической симптоматики случаются в первые 3 – 4 месяца после дебюта. Вкупе с другими характеристиками CASCADE 2, свидетельствующими о существенной роли инфекции/воспаления в развитии данного типа АИИ, данный факт указывает на то, что УФЦА, скорее всего, по крайней мере, у части больных CASCADE 2, является ангиитом. Соответственно, вторичная профилактика данного типа инсульта должна включать иммунотерапию.
И, наконец, тип CASCADE 3 характеризовался, по нашим данным одинаково высокими шансами рецидива на любом сроке заболевания. Более того, только у больных CASCADE 3 имели место множественные повторные инсульты и неуклонно прогрессирующее усугубление неврологического дефицита, что было описано нами в главе 3.10. Если сопоставить клинико-нейровизуализационную характеристику наших больных CASCADE 3 с клинико-нейровизуализационной характеристикой ангиографически позитивного прогрессирующего ангиита ЦНС, поражающего крупные сосуды мозга [120], то они совпадают. Данный факт позволяет рассматривать данный тип заболевания у наших пациентов как тяжлый васкулит. К этому же типу оказался отнесенным единственный пациент с исходной УФЦА, который развил инсульт в отдаленном периоде после дебюта. Если же заболевание имеет признаки текущего воспаления, то, также как в части случаев CASCADE 2, обоснована иммунотерапия. Однако, ввиду злокачественности течения воспалительных вариантов CASCADE 3, иммунотерапия, вероятно, должна быть пролонгированной и назначаться при участии специалистов иммунологов. Такая терапия пока практически не внедрена в клиническую практику и может стать предметом отдельного исследования.