Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Литературный обзор 11
1.1. Этиология и патогенез болезни Паркинсона 11
1.2. Классификация болезни Паркинсона 17
1.3. Темп прогрессирования и моторные симптомы 22
1.4. Гетерогенность немоторных симптомов и их влияние на скорость прогрессирования 26
1.4.1. Вегетативные нарушения 26
1.4.2. Нарушение дыхания 30
1.4.3. Сенсорные нарушения 30
1.4.4. Нейропсихиатрические нарушения 31
1.4.5. Нарушения сна и бодрствования 40
1.5. Подходы к медикаментозному лечению моторных симптомов болезни Паркинсона 44
1.6. Предикторы прогрессирования болезни Паркинсона 48
Глава 2. Материалы и методы 56
2.1. Методы исследования 56
2.2. Клинико-демографическая характеристика обследованных больных 61
2.3. Статистическая обработка 63
Глава 3. Результаты исследования 65
3.1. Клинико-анамнестический анализ исследованной группы пациентов 65
3.2. Влияние клинико-функциональных особенностей пациента на темп прогрессирования болезни Паркинсона 76
3.3. Темп прогрессирования и немоторные симптомы заболевания 79
3.4. Темп прогрессирования и моторные симптомы болезни Паркинсона 83
3.5. Взаимосвязь моторных и немоторных симптомов и темпа прогрессирования болезни Паркинсона 85
3.6. Особенности противопаркинсонической терапии и темп прогрессирования болезни Паркинсона 87
Глава 4. Обсуждения 93
Заключение 98
Выводы 100
Практические рекомендации 101
Список сокращений 102
Список литературы 103
Приложение А. Унифицированная шкала оценки болезни Паркинсона Международного общества расстройств движений 113
Приложение Б. Шкала Шваба – Ингланда 114
Приложение В. Краткая шкала оценки психического статуса 115
Приложение Г. Шкала депрессии Бека (BDI) 117
- Классификация болезни Паркинсона
- Предикторы прогрессирования болезни Паркинсона
- Клинико-анамнестический анализ исследованной группы пациентов
- Особенности противопаркинсонической терапии и темп прогрессирования болезни Паркинсона
Классификация болезни Паркинсона
В рамках основных двигательных проявлений БП могут существовать различные варианты сочетания симптомов, приводящие к её выраженной клинической гетерогенности. В настоящий момент используется общепринятая классификация БП с определением 3 форм заболевания.
По форме заболевания
Смешанная (акинетико-ригидно-дрожательная) – характеризуется наличие всех трёх основных моторных симптомов заболевания в вариабельном соотношении. Это самая частая форма, встречающаяся более чем у 70% больных. В типичных случаях симптомы гипокинезии, изменение мышечного тонуса, дрожательный гиперкинез развиваются параллельно на одной и той же стороне. С течением времени процесс становится генерализованным и нарастает по своей выраженности достигая определённого «плато». В некоторых случаях на развёрнутой стадии наблюдается постепенная трансформация генотипа паркинсонизма в виде изменения латерализации синдрома, уменьшения выраженности и даже полное подавление тремора на фоне нарастания экстрапирамидной ригидности и др.
Акинетико-ригидная – характеризуется преобладанием гипокнезии и ригидности с ранним присоединением нарушения ходьбы и постуральной неустойчивости. Тремор покоя отсутствует или выражении незначительно, но может в некоторых случаях выявляться постуральный тремор.
Дрожательная – отличается доминированием в клинике дрожательного гиперкинеза, в котором лидирующую роль занимает тремором покоя, с присоединением постурально-кинетического тремора. Признаки гипокинезии и ригидности обязательно присутствуют, но обычно менее значимы в клинической картине.
Дрожательная форма БП встречается довольно редко (около 10–15% больных) и характеризуется значительным, длительным (на протяжении 10–15 лет и более) преобладанием тремора покоя над всеми остальными проявлениями паркинсонизма. В литературе её нередко обозначают как «болезнь Паркинсона с доминированием тремора» (tremor-dominant Parkinson s disease). Практически все авторы сходятся во мнении, что дрожательная форма БП – это совершенно особый клинический вариант первичного паркинсонизма. Чаще всего в дебюте заболевания у больных имеет месте асимметричная манифестация тремора покоя в руке, что при наличии лёгкой брадикинезии не вызывает особых трудностей в диагностике. Но в ряде случаев, развитию дрожательный формы болезни Паркинсона на протяжении многих лет может предшествовать изолированный постурально-кинетический тремор рук и лишь при присоединении в дальнейшем синдрома паркинсонизма и изменения характера дрожательного гиперкинеза с формированием тремора покоя возможна диагностика БП. Дрожательная форма БП имеет ряд особенностей, в первую очередь по сравнению с акинетико-ригидной формой заболевания: более ранее появление симптомов, более медленный темп прогрессирования клинической симптоматики, более редкое развитие когнитивных нарушений и депрессии, меньшая степень инвалидизации, более частый положительный семейный анамнез, нередкое наличие родственников с БП, тремором и др. [13].
Стадии заболевания
В клинической практике рекомендуется использовать оригинальную классификацию стадий (степеней тяжести) БП, предложенную Хён и Яром (Hoehn M., Yahr H., 1967) [206].
«0-я ст. – двигательные проявления отсутствуют;
1-я ст. – односторонние проявления заболевания;
2-я ст. – двусторонние проявления заболевания без постуральной неустойчивости;
3-я ст.– умеренно выраженная постуральная неустойчивость, возможно самостоятельное передвижение;
4-я ст. – значительная утрата двигательной активности, но пациент в состоянии передвигаться» [206];
5-я ст. – в отсутствии посторонней помощи пациент прикован к постели или инвалидному креслу.
Существует подход к стадированию БП, основанный на необходимом комплексе терапевтических мер с выделением «терапевтических стадий» заболевания (Таблица 1).
Считается целесообразным в рамках развёрнутой стадии БП, планируя необходимые методы лечения, включая интервенционные (нейрохирургическое лечение, интрадуоденальное введение Дуодопы), выделять несколько вариантов:
– без флюктуаций и дискинезий;
– с лёгкими флюктуациями и дискинезиями, контролируемые оптимальной консервативной терапией;
– с умеренными флюктуациями и дискинезиями, частично контролируемые оптимальной консервативной терапией;
– с тяжелыми флюктуациями и дискинезиями, не контролируемыми оптимальной консервативной терапией (при приёме леводопы более 5 раз в день длительностью эпизодов «выключения» – более 2 часов; длительностью эпизодов дезадаптирующей дискинезии – более 1 часа) [9]. В настоящий момент, учитывая гетерогенность БП с различным соотношением моторных и немоторных нарушений, различным типом немоторных нарушений, вариабельным возрастом дебюта заболевания, а также учитывая возможность исследования биомаркеров в крови и цереброспинальной жидкости, предложены классификации с выделением различных подтипов БП.
R. Postuma и соавт. выделили три основных подтипа БП:
1) вариант с ранним началом, лёгкими, преимущественно моторными расстройствами и их медленным прогрессированием;
2) диффузный злокачественный вариант с быстрым прогрессированием двигательных и немоторных нарушений;
3) промежуточный вариант [10].
A. Sauerbier и соавт. выделили 6 подтипов БП на основании немоторных проявлений:
1) когнитивный подтип, с ранним развитием когнитивных нарушений, быстрым прогрессировавшем с конверсией в деменцию;
2) апатический подтип, с быстрым нарастанием апатии, при этом симптомы паркинсонизма могут быть выражены в значительно меньшей степени;
3) подтип с тревожно-депрессивным расстройством, который связан с когнитивными нарушениями;
4) подтип с расстройством поведения во сне с быстрыми движениями глаз с высокой частотой депрессии, галлюцинаций, тенденцией к акинетико-ригидному типу двигательных нарушений;
5) подтип с болевым синдромом, преимущественно вовлекающим нижние конечности;
6) подтип с синдромом хронической усталости [11].
Темп прогрессирования БП
Выделяют три варианта темпа прогрессирования на основании смены стадий (при соблюдении условия адекватного лечения) (В. Н. Шток, Н. В. Фёдорова):
«1) быстрый темп прогрессирования, при котором смена стадий заболевания происходит в течении 2 лет и менее;
2) умеренный темп прогрессирования, при котором смена стадий происходит более чем за 2 года, но не более чем за 5 лет;
3) медленный темп прогрессирования, со сменой стадий более чем через 5 лет» [206];
Альтернативный метод определения темпа прогрессирования по времени достижения третьей стадии:
«– быстрый темп прогрессирования (через 5 лет);
– умеренный темп прогрессирования (от 5 до 10 лет);
– медленный темп прогрессирования (не ранее чем через 10 лет)» [1].
Предикторы прогрессирования болезни Паркинсона
Несмотря на то, что болезнь Паркинсона является единственным хроническим нейродегенеративным заболеванием, для которого существуют эффективные симптоматические методы лечения, препаратов, направленных на значительное замедление прогрессирования этого заболевания, с доказанным эффектом ещё не найдено [30]. Оценка темпа прогрессирования БП крайне важна для формирования рационального подхода к терапии данного заболевания. Также важным моментом является обеспечение наилучшего качества жизни пациента на всех этапах заболевания. Оказалось, что симптомы, беспокоящие пациента, не всегда совпадают с симптомами, выявляемыми клиницистом. Для того, чтобы выявить симптомы, наиболее значимые для пациента, Politis и соавт. провели анализ опроса 265 пациентов, которых просили назвать три худших симптома за последние 6 месяцев. Пациентов разделили на две группы в зависимости от длительности заболевания. В первую группу вошли пациенты с длительностью заболевания до 6 лет, во вторую группу вошли пациенты с длительностью заболевания более 6 лет. В первой группе основными жалобами были двигательные нарушения (медлительность, тремор и ригидность), боль, потеря обоняния, изменение настроения. Во второй группе основными жалобами были флюктуации на фоне лечения, изменение настроения, слюнотечение, нарушение сна, тремор и далее замедленность, скованность [34]. При оценке темпа прогрессирования БП необходимо учитывать нелинейный характер этого процесса с более быстрыми темпами в виде ухудшения показателей двигательной активности по шкале UPDRS на первых годах, по сравнению с 10-м годом болезни [30]. Однако оценка изменения моторных симптомов само по себе недостаточно для оценки прогрессирования заболевания и может быть неадекватным для определения клинически значимой модификации симптомов. Считается, что моментом значимой инвалидизации является переход к III ст. по шкале Hoehn и Yahr с возникновением постуральной неустойчивости и отражает естественное прогрессирование заболевания. Оценка степени «чистого» прогрессирования БП, возможна оценив результаты плацебо-контролируемых исследований с длительной фазой приёма плацебо в течении 6–18 месяцев и оценкой выраженности симптомов по шкале UPDRS II и III. В исследовании DATATOP, в среднем снижение баллов по шкале UPDRS составила 14 баллов, что говорит об агрессивном прогрессирова-нии двигательных нарушений, со средним снижением по сравнению с исходным уровнем суммарного показателя UPDRS от 30% до 40%. При таком темпе прогрес-сирования, выраженная инвалидизация наступит менее чем через 10 лет. В ряде исследований с приёмом препаратов леводопы отмечен более длительный период времени, прошедший до наступления выраженной инвалидизации, и он составил 14 лет [30].
Ретроспективно оценив временя прошедшее до достижения той или иной стадии БП до появления леводопы и после начала ее применения показало, что главное различие заключается в том, что более чем в 3 раза удлинялась 3-я стадия (и соответственно латентный периода наступления IV стадии), при этом длительность 1-й и 2-й, а также 4-й и 5-й стадий значимо не изменилась [20]. Из этого можно сделать о том, что момент открытия «терапевтического окна» можно соотнести именно с началом 3-й стадии. Об этом же говорят и данные M. Schoenfeld и соавт. (2003), которые установили, что у больных с 1-2,5 стадиями независимо от возраста монотерапия АДР способна обеспечить не меньший противопаркинсонический эффект, чем препараты леводопы, но при этом начиная с 3-й стадии заболевания на фоне лечения препаратами леводопы (в комбинации с АДР или в виде монотерапии) достигается более значимое уменьшение моторного дефекта, чем на фоне лечения АДР [26].
В исследовании А. Н. Rajput (2001) приведены данные о положительном влиянии на течение БП препаратов леводопы, согласно которым увеличение продолжительности жизни на этом фоне достигается, но только при относительно раннем назначении леводопы (на стадии 2,5) [28]. Однако следует учитывать, что не все проспективные исследования, оценивающие влияние дофаминергической терапии на скорость инвалидизации, показали значительное влияние этого фактора [30].
Проведены исследованием в которых отмечено влияние на темп прогресси-рования двигательных симптомов, возраста начала заболевания. Так, в исследовании N. J. Diederich и соавт. [31] показали, что при БП с поздним началом (78 лет и старше) двигательные нарушения более выражены, в отличие от пациентов с началом заболевания в среднем возрасте (43–66 лет). Через 5 лет после начала болезни клинические симптомы в этих двух группах по шкале UPDRS составляли 33,3 и 21,2 соответственно (p 0,001). У пациентов с поздним началом заболевания были более значимо выражены ригидность, гипокинезия и аксиальные симптомы в сравнении с пациентами с дебютом в среднем возрасте.
В другом исследовании, проведённом J. Jankovic и соавт., были обследованы 297 пациентов с БП на разных стадиях заболевания, но не менее чем через 3 года от момента дебюты первых симптомов. Скорость прогрессирования определялась по шкале UPDRS. У пациентов с началом заболевания после 57 лет наблюдалось более быстрое прогрессирование по шкале застываний, а также по I и II части шкалы UPDRS (когнитивные, аффективные функции и повседневная активность) по сравнению с пациентами дебют заболевания которых пришелся на средний возраст. Темп прогрессирования болезни при оценке по шкале UPDRS был выше в группе больных с дебютом БП после 57 лет. В группе пациентов с доминированием нарушений ходьбы, прогрессирование заболевания было более значимым, чем в группе с преобладанием в клинике тремора[32].
В последние годы проведено большое количество исследований, в которых показан различный темп прогрессирования заболевания в зависимости от спектра моторных симптомов. Отмечена большая скорость нарастания инвалидизации в случае преобладания в клинике ригидности и брадикинезии, в отличие от пациентов с доминированием тремора [34].
В исследовании Schupbach и соавт. посвящённом прогрессированию моторных симптомов у первичных пациентов с БП, не получающих противопаркинсони-ческую терапию за период 12 месяцев, отмечено преобладание в прогрессировании ригидности, нежели акинезии/брадикинезии [34].
R. A. Roos и соавт. показали, что больные, у которых БП начиналась с ригидности или брадикинезии, достигали 3-й стадии заболевания по Хён и Яру быстрее, чем те, у кого болезни начиналась с тремора (p 0,001). Нейровизуализационные данные и патологоанатопические исследования подтверждают клинические наблюдения. Пациенты с тремор-доминантной формой БП демонстрируют более медленное прогрессирование, что говорит о лучшей сохранности нигро-стриаргого пути, в то время как более быстрое прогрессирование при акинетико-ригидном варианте БП сопровождается грубой потерей клеток в компактом слое чёрной субстанции. При оценке однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ) с флюоропропил-карбометокси-йодофенил-тро-паном (FP-CIT) (точный инструмент для количественного определения стриарной плотности переносчика дофамина, и используемый в клинических целях), пациенты с тремор-доминантной формой БП показали неуклонно повышенное накопление FP-CIT во всех исследуемых отделах по сравнению с пациентами акинетическо – ригидной группы. Кроме того, несколько кросс-секционных визуализирующих исследований показали сильную корреляцию переносчика дофамина с глобальными двигательными характеристиками, наиболее выражено с брадикинезией и ригидностью. И, наоборот, большинство исследований не показали корреляции между связыванием переносчика дофамина и тремором. Более того, получаемые данные, свидетельствуют о том, что различным моделям прогрессирования двигательных симптомом при БП, соответствуют различные варианты патофизиологических процессов [34].
В одном из исследований, было обнаружено, что у пациентов с ранним дебютом БП обусловленным мутациями гене паркина (PRKN) течение заболевания характеризуется медленным прогрессированием. Временной период достижения 4-й стадии по шкале Хён и Яра составляет 40 лет. Около трети пациентов остались на 1-й и 2-й стадии до 10 лет [30].
Кроме того, разнообразные немоторные симптомы, возникающие на премо-торных стадиях и присоединяющееся по мере прогрессирования заболевания, также значимо влияют на течение БП.
Как уже упоминалось ранее немоторные симптомы БП могут появляться задолго до возникновения двигательных нарушений и сами по себе могут являться предикторами развития БП. К таким симптомам относятся: гипосмия, нарушения поведения в фазу сна с быстрым движением глаз, депрессия, запоры, чрезмерная дневная сонливость, утомляемость, аномалия цветового зрения (зрительного восприятия), эректильная дисфункция, нарушение когнитивных функций, боль [16].
В настоящий момент получены данные о связи расстройства поведения в фазе с быстрым движением глаз с деменцией, являясь её предиктором [35]. Также по данным различных исследователей, у пациентов БП с РПФБС имеется более значимое когнитивное снижение, более выражена дневная сонливость, чаще возникают галлюцинации. При этом отмечается прямая зависимость между выраженностью снижения когнитивных функций и увеличением частоты эпизодов расстройства поведения при полисомнографии. На данный момент РПФБС может рас-сматриватья, как предиктор возникновения деменции у пациентов с БП [33].
Клинико-анамнестический анализ исследованной группы пациентов
Возраст начала заболевания исследованной группы пациентов колебался от 26 до 73 лет (средний возраст дебюта – 51,2±7,9 лет) (Рисунок 3).
Считается что с большей частотой БП дебютирует в возрастном диапазоне от 50 до 60 лет. В нашем исследовании эту группу составили 35 человек, что составило 41% исследованной группы. В группу с дебютом до 50 лет вошли 32 пациента (37%), причём у 3 пациентов дебют пришелся на возраст от 26 до 35 лет (ранний дебют) и они составили 3,5%. У 19 пациентов болезнь дебютирована в возрасте от 60 до 75 лет (22%).
В качестве основной характеристики темпа прогрессирования нами было взято время достижений 3-й стадии заболевания с присоединением постуральных нарушений. Анамнестически проводилось определение времени (количество лет) до наступления 3-й стадии заболевания от начала болезни (Рисунок 4). Рисунок 4 – Время наступления 3-й ст. от «дебюта» заболевания
Диапазон лет, прошедших до наступления 3-й стадии крайне широк, и он колеблется от 1 года до 14 лет. Средние сроки по отобранной группе пациентов составили 6,8±5,6 лет.
В исследованной группе пациентов были представлены все формы заболевания, которые распределились следующим образом: смешанная форма заболевания – у 47 пациентов (54,5%), акинетико-ригидная – у 31 пациентов (36,4%), дрожательная – у 8 пациентов (9%) (Рисунок 5).
Более половины исследованных пациентом имели смешанную форму заболевания, что соответствует проведённым ранее эпидемиологическим исследованиям, в которых было показано преобладание этой формы БП. Реже всех форм встречается дрожательная, что показано и в данной работе.
Дебют заболевания с левых конечностей отмечен у 53 пациентов (62,1%), с правых конечностей у 33 пациентов (37,8%) (Рисунок 6).
Особое внимание было уделено изучению ранних немоторные симптомов БП: гипосмия и нарушения сна (парасомнии, инсомнии, гиперсомния).
Гипосмия выявлена у 22 пациентов (25,8%), возникновение которой отмечено от 1 до 10 лет до появления двигательных нарушений (Рисунок 7).
Анализируя результаты ранее проведённых исследований, в которых частота этого специфического для БП сенсорного симптома доходит до 90%, следует отметить, что нарушение обоняния исследовалось в них с применением специальных тестов для оценки степени и характера гипосми – UPSIT (Пенсильванский тест), Sniffin Stisks и др. В нашем исследовании наличие гипосмии устанавливалось на основании оценки анализа пациентом состояния обоняния, что, безусловно не имеет высокой точности, но при этом приближает результат к рутинной клинической практике.
Нарушения сна и бодрствования, выявленные у пациентов, распределились следующим образом. Инсомния диагностирована у 46 пациентов (53%), гиперсо-мния – у 8 пациентов (9,1%). Расстройство поведения в фазу с БДГ (РПБДГ) у 17 пациентов (19,7%), причем у 15 пациентов этот синдром возник до дебюта двигательных нарушений, а у 2 пациентов присоединился к ним по мере прогрессирова-ния заболевания (Рисунок 8).
Исследованные нарушения сна и бодрствования встречаются у пациентов с БП с высокой частотой, как показано в представленных исследованиях, проведённых ранее, достигающей 90%, что получено и в нашем исследовании. Группа пациентов с данными нарушениями составила 54 человека (63% исследованной когорты). Особое внимание в представленном исследовании было уделено РПБДГ, учитывая данные о том, что риск развития нейродeгенepaтивного заболевания, в том числe БП, у пациентов с идиопатическим расстройством поведения в фазе с БДГ составляет 33% в течении 5 лет, 76% в течении 10 лет и 91% в течении 14 лет.
Все пациенты были исследованы с применением представленных ранее шкал и опросников. В результате тестирования с применение шкалы MDS UPDRS, получены следующие результаты (Таблица 3).
Оценка по шкале Шваба – Ингланда (Рисунок 9) проводилась на фоне приёма противопаркинсонических препаратов. При наличии моторных флюктуаций, тестирование проводилось в период действия препаратов леводопы.
В результате проведённого анализа оценки бытовой и повседневной активности пациента с БП исследованной группы, установлено, что более половины пациентов (44 человека – 51%) полностью независимы при выполнении большинства повседневных обязанностей на фоне приёма противопаркинсонической терапии. 42 человека (49%) – частично нуждаются в посторонней помощи, но с большинством повседневных обязанностей справляется самостоятельно. Пациентов с грубым нарушением бытовой и повседневной активности на фоне действия противопар-кинсонических препаратов выявлено не было.
Для общей оценки когнитивных функций проводилось тестирование по шкале MMSE. Для оценки результатов, учитывая недостаточную чувствительность данной шкалы к когнитивному дефекту при БП, по рекомендации экспертов MDS, в качестве критерия деменции использовался более высокий порог (менее 26 баллов) [63]. По результатам проведённого тестирования пациенты были разделены на группы: 30–27 баллов – отсутствие выраженных когнитивных нарушений, 26–20 баллов – деменция лёгкой степени, 19–11 баллов – деменция умеренной степени, менее 11 баллов – деменция выраженной степени (Рисунок 10).
Среди исследованной группы пациентов с деменцией умеренной и выраженной степени выявлено не было. Выраженные когнитивные нарушения в виде де-менции лёгкой степени определены у 23 пациентов (27%).
При выполнении теста «рисования часов», у подавляющего большинства пациентов выявлены изменения в разной степени выраженности. Только у 2 пациентов, что составляет 2,3% исследованной группы, оценка теста составила 10 баллов, что говорит об отсутствии значимых когнитивных нарушений (Рисунок 11).
Тест на фонетическую речевую активность, также позволил разделить пациентов на 3 группы: группа, назвавшая более 12 слов (норма) – 13 пациентов, 11-10 слов (умеренные когнитивное расстройство) – 20 человек и группа назвавшая 9 и менее слов (деменция) 53 пациента (Рисунок 13).
Проведённые тесты оценивающие речевую активность (семантически и фонетически опосредованные ассоциации) позволили оценить преобладающий профиль когнитивных нарушений (Рисунок 14).
В результате проведённого тестирования, можно сделать вывод о когнитивных нарушениях с преобладающем вовлечении подкорково-лобных систем у исследованной группы пациентов. Данный тип деменции наиболее характерен для пациентов с БП, по литературным данным.
Анамнестически изучалось наличие у обследованных пациентов психотических нарушений, в частности, галлюцинаций различных модальностей. Данные нарушения также свидетельствуют в пользу деменции у пациентов с БП, по критериям MDS. Галлюцинации выявлены у 30 пациентов, что составило 34,8% от исследованной группы (Рисунок 15).
Исследованы аффективные и поведенческие нарушения в группе пациентов, включённых в исследование. Наличие апатии выявлялось с помощью шкалы апатии (Sergio E Stark Stein, 1995). В результате тестирования, апатия выявлена у 25 пациентов, что составило 28,8%. Количество баллов, подтверждающих наличие апатии находилось в диапазоне от 14 до 37 (Рисунок 16).
Особенности противопаркинсонической терапии и темп прогрессирования болезни Паркинсона
По результатам предыдущего анализа предикторами эффекта препаратов ле-водопы в виде значительного снижения выраженности моторных симптомов являлись: наличие в анамнезе РПБДГ, ортостатическая гипотензия, преимущественные конечностные симптомы в сравнении с аксиальными. Для оценки осложнений про-тивопаркинсонической терапии в виде лекарственных дискинезий как возможного предиктора темпа прогрессированиями были выделены 2 подгруппы пациентов: с наличием (1-я подгруппа) и отсутствием (2-я подгруппа) лекарственно-индуцированных дискинезий. Результаты сравнительного анализа представлены в Таблице 11.
Темп достижения достижений 3-й стадии у пациентов с развившимися по мере прогрессирования лекарственными дискинезиями был более медленным 7,2±3,6 лет по сравнению с 4,9±2,6 лет у пациентов без лекарственных дискинезий. Учитывая более низкие оценки шкалы MDS-UPDRS III части (39,8±16,4 vs 57,2±18,9 баллов соответственно), пациенты в целом характеризовались более умеренным двигательным дефицитом, что возможно связано с хорошим откликом на препараты леводопы). Еще одной особенностью пациентов с развившимися осложнениями леводопатерапии является меньшая выраженность аксиальных симптомов по сравнению с пациентами без дискинезий (8,9±3,1 vs 11,7±3,6 баллов по соответствующим разделам шкалы UPDRS), что согласуется с полученными нами ранее данными при сравнении пациентов по степени тяжести аксиальных проявлений (Рисунок 31).
Асимметричность проявлений является одним из критериев диагностики БП, которая сохраняется на протяжении всей длительности заболевания. Однако в ряде случаев степень выраженности асимметрии может сглаживаться за счет присоединения в патологический процесс другой стороны, а у некоторых пациентов отмечены сохранения явных асимметричных проявлений на протяжении всего срока болезни, что, возможно, связано с особенностью прогрессирования процесса. Для оценки влияний данного фактора на особенности течения БП и эффекта противо-паркинсонической терапии пациенты были разделены на 2 подгруппы с учетом разницы оценки сторон согласно III части шкалы MDS-UPDRS: с разницей в оценке сторон менее 5 баллов (сглаживание асимметрии) и более 5 баллов (сохранность асимметрии). Результаты представлены в Таблице 12.
Сохранность убедительной асимметричности проявлений заболевания в ходе течения болезни может обусловливать более выраженный двигательный дефицит (более высокий балл по шкале MDS-UPDRS 3-я часть 52,4±20,5 vs 42,7±18,8) при этом, также может обусловливать высокую чувствительность к препаратам левод-опы, и более высокие риски развития осложнений (454,6±179,7 vs 574,2±184,0 мг/сут для развития моторных флуктуаций и 458,0±317,3 vs 783,0±416,1 мг/сут к развитию дискинезий).
Длительные дискуссии о сроках, необходимых для назначения препаратов леводопы, позволили нам разделить основную группу на 2 подгруппы в зависимости от того, назначались ли препараты леводопы в качестве препарата дебюта терапии (2-я группа), или леводопа присоединялась через несколько лет от начала терапии другими группами препаратов (1-я группа) (Таблица 13).
Назначении леводопы в дебюте медикаментозной терапии согласно полученным данным способствует замедлению темпа прогрессирования и более позднему развитию 3-й стадии заболевания (7,3±4,4 vs 5,8±2,8) (Рисунок 32).
Учитывая, что длительность лечения препаратами леводопы при раннем назначении более длительная к началу 3-й стадии отмечены более высокие дозы препаратов (695,3±400,4 vs 430,8±223,6), которые, однако, достоверно не влияли на развитие возможных побочных эффектов (оценка психотических и вегетативных нарушений по шкалам была сопоставима в двух подгруппах (см. Таблицах 10)). При анализе сроков наступления моторных побочных эффектов леводопатерапии оказалось, что несмотря на раннее начало и более высокие дозы препаратов левод-опы, дискинезии наступают в сопоставимые по времени сроки от дебюта заболевания (7,9 vs 7,5 при раннем о отсроченном назначении соответственно). Таким образом, можно сделать вывод, что развитие лекарственных дискинезий в первую очередь определяется длительностью заболевания, а не сроками и дозами назначения леводопы.
Определение предикторов прогрессирования болезни Паркинсона является актуальной задачей, при решении которой станет возможным рационально планировать долгосрочную противопаркинсоническую терапию. Широкий спектр клинических проявлений заболевания, включающий в себя различные моторные и немоторные симптомы в разнообразном сочетании и степени выраженности, а также вариабельный возраст начала заболевания ещё более осложняют данную задачу.
Целью данной работы было выявление возможных предикторов прогресси-рования болезни Паркинсона у пациентов, направленных на консультацию из различных регионов Приморского края, г. Владивостока в кабинет экстрапирамидных расстройств. Основным условием включения в группу исследования было достижение 3-й стадии БП. Группа исследованных пациентов составила 86 человек. Они различались по полу, возрасту дебюта заболевания, возрасту включения в исследование, выраженности и сочетанию моторных и немоторных симптомов, предшествующей противопаркинсонической терапии, развитию леводопазависимых флюктуаций и дискинезий.
Темп прогрессирования, в настоящем исследовании, определялся по времени прошедшем от дебюта болезни до наступления 3-й стадии БП, при которой значительно ухудшается качество жизни в результате присоединения постуральных нарушений и отражает естественное прогрессирование заболевания. Средний показатель темпа прогрессирования БП в настоящем исследовании составил 6,4 года. Далее по результатам проведённого анализа нормальности распределения, стало возможным выделить быстрый темп прогрессирования (до 4 лет), умеренный темп прогрессирования (от 4 до 8 лет) и медленный темп прогрессирования (более 8 лет). Ранее темп прогрессирования БП было предложено оценивать по скорости смены стадий заболевания, но в различных исследованиях было показано, что длительность пребывания в каждой стадии вариабельна, что затрудняет использование данной методики. Также необходимо учитывать, что в клинической практике, часто бывает невозможным анамнестически определить время перехода от 1-й к 2-й стадии. При этом возникновение постуральных нарушений (переход к 3-й стадии), определить клинически и анамнестически можно с большей точностью и именно при наступлении этой стадии возникает переломный момент в течении заболевания. Ранее был предложен альтернативный подход к определению темпа прогрес-сирования БП по времени достижения 3-й стадии, но исследований по временным параметрам скорости ранее не проводилось.