Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1 Обзор литературы 16
1.1 Классификация дистонии 17
1.2 Эпидемиология дистонии 18
1.3 Диагностика дистонии 23
1А Этиопатогеиез дистонии 34
1.4.1 Экспериментальные исследования дистонии и данные аутопсии 37
1.4.2 Генетика дистонии 38
1.4.3 Нейрофизиологические исследования дистонии 44
1.4.4 Нейровизуализационные исследования дистонии 46
1.5 Лечение дистонии 62
1.5.1 Лечение дистонии ботулиническим токсином 64
1.5.2 Медикаментозная терапия дистонии системного действия 84
1.5.3 Физиотерапия и реабилитация 87
1.5.4 Хирургические методы лечения дистонии 87
1.5.5 Будущие направления влечении дистонии 92
ГЛАВА 2 Объем и методы исследования
2.1 Общая характеристика больных 94
2.2 Молекулярно-генетический анализ 104
2.3 Нейровизуализационные исследования дистонии 107
2.3.1 Функциональная магнитно-резонансная томография и воксел-ориентированная морфометрия 108
2.3.2 Одиофотонная эмиссионная компьютерная томография 113
2.4 Статистический анализ данных 114
ГЛАВА 3 Результаты исследования
3.1 Клинические аспекты фокальных/сегментарных форм дистонии, вовлекающих преимущественно мышцы лица и шеи 116
3.1.1 Фокальная форма первичной дистонии с вовлечением мышц шеи (цервикальная дистония) 116
3.1.2 Фокальные формы первичной дистонии с вовлечением мышц лица (блефароспазм, оромандибулярная дистония) 130
3.1.3 Сегментарные формы первичной дистонии, вовлекающие преимущественно мышцы лица и шеи 138
3.1.4 Характеристики больных с разным возрастом начала фокальных/сегментарных форм первичной дистонии, вовлекающих преимущественно мышцы лица и шеи 146
3.1.5 Ремиссии при изученных формах дистонии 149
3.1.6 Качество жизни больных с фокальными/сегментарными формами первичной дистонии, вовлекающими преимущественно мышцы лица и шеи 156
3.1.7 Оценка эффективности/неэффективности ботулинотерапии больных с фокальными/сегментарными формами первичной дистонии, вовлекающими мышцы шеи 166
3.2 Молекулярно-генетический анализ
3.2.1 Изучение ассоциаций ОНП rs3842225 гена TOR1A с дистопией 170
3.2.2 Изучение ассоциаций ОНП rsl 182 гена TORI А с дистонией 174
3.2.3 Изучение ассоциаций микросателлитных аллелей гена DRD5 с дистонией 178
3.3 Иейровизуализационные исследования
3.3.1 Функциональная магнитно-резонансная томография 179
3.3.2 Воксел-ориентированная морфометрия 184
3.3.3 Однофотонная эмиссионная компьютерная томография 187
ГЛАВА 4 Обсуждение полученных результатов
4.1 Клинические аспекты фокальных/сегментарных форм первичной дистонии, вовлекающих преимущественно мышц лица и шеи 194
4.1.1 Модифицирующие факторы развития и течения дистонии 199
4.1.2 Синдромологические особенности дистонии 201
4.1.3 Прогностические факторы эффективности ботулинотерапии... 203
4.2 Молекулярно-генетические аспекты фокальных/сегментарных форм первичной дистонии, вовлекающих преимущественно мышцы лица и шеи 210
4.3 Функционально-структурное картирование реорганизации сенсомоторных структур головного мозга у больных с фокальными формами первичной дистонии, вовлекающими преимущественно мышцы лица и шеи 214
Выводы 221
Практические рекомендации 224
Литература
- Эпидемиология дистонии
- Функциональная магнитно-резонансная томография и воксел-ориентированная морфометрия
- Сегментарные формы первичной дистонии, вовлекающие преимущественно мышцы лица и шеи
- Молекулярно-генетические аспекты фокальных/сегментарных форм первичной дистонии, вовлекающих преимущественно мышцы лица и шеи
Введение к работе
Актуальность исследования
Дистония - клинически и генетически гетерогенное двигательное расстройство, характеризующееся повторяющимися насильственными мышечными сокращениями, поражающими один или более участков тела и часто приодящими к формированию патологических поз [Marsden, 1990]. Среди двигательных расстройств дистония занимает третье по частоте место после эссенциального тремора и болезни Паркинсона [ESDE, 2000]. По результатам Европейского мультицентрового исследования этот показатель составил, применительно ко всем формам дистонии, 152 пациента на 1 000 000 населения. Тем не менее, предполагают, что в отношении дистонии имеет место как недостаточная, несвоевременная, так и неправильная диагностика [Fahn, 1984]. Последнее отчасти объясняется наличием выраженного фенотипического полиморфизма и отсутствием патогномоничных диагностических критериев дистонии.
Классификационная схема дистонии согласно рекомендациям Европейской Федерации Неврологических обществ и Общества Двигательных Расстройств (EFNS-MDS) основана на трех критериях: этиологии, возрасте начала болезни и анатомическом распространении гиперкинеза [Albanese, 2011]. По этиологии выделяют первичную (ПД) и вторичную формы дистонии. При ПД дистонические спазмы являются единственным клиническим симптомом заболевания при отсутствии идентифицируемых экзогенных причин, а также других заболеваний. Случаи ПД могут быть спорадическими или иметь генетическую основу. При наличии известной причины или установленного патологического состояния дистония классифицируется как вторичная.
По возрасту начала заболевания выделяют раннюю дистонию (дебют в
возрасте <20-30 лет), часто начинающуюся с конечностей и распространяющуюся
по всему телу. Дистония позднего возраста обычно дебютирует в области
головы/шеи или руки и имеет тенденцию оставаться локальной или сегментарной.
По анатомическому распространению дистония может быть подразделена на
фокальную (ФД), сегментарную (СД), мультифокальную, геми- и
генерализованную формы. ФД и СД с вовлечением одной или более прилегающих
областей тела встречаются наиболее часто. Они поражают, как правило, лиц трудоспособного возраста, имеют хроническое течение и достаточно быстро приводят к инвалидизации больных, создавая серьезную социальную проблему. Этот тип дистонии с преимущественно краниоцервикальной локализацией был выбран нами в качестве объекта настоящего исследования.
Цервикальная дистония (ЦД), наиболее распространенная форма ФД, характеризуется устойчивыми насильственными сокращениями мышц шеи, приводящими к болезненным и инвалидизирующим спазмам и патологическим позам головы [Brin, 2003]. Для блефароспазма (БСП) типичны избыточные непроизвольные смыкания век вследствие спазма круговых мышц глаз. При тяжелом течении БСП становится причиной функциональной слепоты, делая больных тяжелыми инвалидами и приводя к их социальной изоляции [Brin, 2003].
Патогенетические механизмы развития дистонии до сих пор недостаточно понятны [Breakefield, 2008]. Предполагают, что дистония имеет мультифакториальную природу, причем основная роль отводится генетической предрасположенности, проявляющейся в условиях воздействия экзогенных триггеров [Hallet, 2008]. Гиперактивность мышц, характерная для ФД, опосредуется нейрофизиологическими нарушениями в базальных ганглиях (БГ), стволе мозга и корковых зонах.
Современные методы нейровизуализации [Zoons, 2011] имеют важное значение в изучении дистонии. Исследования ПД с помощью функциональной магнитно-резонансной томографии (фМРТ) показали наличие корковой дисфункции и поврежденной сенсомоторной интеграции [Baker, 2003; Dresel, 2006, 2011]. Спазмы круговых мыщц глаз при БСП сопровождаются активацией субрегиона скорлупы, а также фронтальной и париетальной оперкулярной области, дополнительной моторной зоны, первичной сенсомоторной коры и мозжечка. Выявляемая активация скорлупы при БСП предположительно указывает на центральную роль полосатого тела в патофизиологии данного фенотипа ФД [Schmidt, 2003]. Многие вопросы функционального картирования мозга при ФД, однако, остаются невыясненными.
До последнего времени при ПД не было описано каких-либо определенных нейропатологических изменений, что позволяло говорить о лежащих в ее основе исключительно функциональных и нейротрансмиттерных нарушениях. Однако первые работы, выполненные с применением специальных режимов нейровизуализации, а именно воксел-ориентированной морфометрии (ВОМ), показывают определенные изменения объема серого вещества в скорлупе, головке хвостатого ядра, таламусе и мозжечке, что подтверждает современное представление о наличии при ПД структурных коррелятов и связи БГ с патофизиологией дистонии [Etgen, 2006; Martino, 2011]. Этот вопрос нуждается в более глубоком анализе на репрезентативных выборках больных с различными клиническими формами ФД.
Большинство наблюдений ПД являются спорадическими, но описываемые различными авторами наследуемые случаи подтверждают вклад генетики в этиологию заболевания [Defazio, 2006; Schmidt, 2010]. При моногенных формах дистонии, чаще всего манифестирующих в раннем возрасте, показано существование более 20 самостоятельных хромосомных локусов [Маркова, 2000; Иллариошкин, 2002]. Из 8 наиболее изученных моногенных ПД 6 форм ассоциируются с генерализованным фенотипом с ранним началом (DYT1, 2, 4, 6, 16 и 17), в то время как 2 формы характеризуются поздним началом ФД или СД (DYT7 и 13) [Bruggemann, 2009].
Генетические факторы риска, вероятно, также играют важную роль и в патофизиологии большинства частых спорадических фокальных и сегментарных форм ПД позднего возраста. Проведенный сегрегационный анализ свидетельствует о возможной аутосомно-доминантной передаче ФД с неполной пенетрантностью, равной 12-15% [Leube, 1997]. Поскольку до настоящего времени какой-либо основной ген, ответственный за фокальные и сегментарные формы дистонии позднего возраста, неизвестен, представляет интерес скрининг на мутации и предрасполагающие полиморфизмы ряда обсуждаемых в литературе генов- кандидатов, к числу которых относят ген наследственной аутосомно-доминантной дистонии TOR1A и ген дофаминового рецептора DRD5.
Методом выбора терапии ФД и СД является ботулинический токсин типа А (БТА), обладающий высоким терапевтическим потенциалом и хорошим профилем безопасности [Naumann, 2004; Albanese, 2011]. БТА относится к классу периферических миорелаксантов, благодаря способности оказывать пресинаптическое блокирующее действие на холинергическую трансмиссию. Клинически действие БТА проявляется в виде локального пролонгированного снятия спазмов и выраженного анальгетического эффекта. Накопленный в течение 17 лет собственный опыт применения БТА в лечении дистонии позволяет нам подвести итоги долгосрочной терапии, проанализировать возможные предикторы эффективности лечения, предпринять попытку разработки стратегии и тактики лечения относительно достижения основной его цели - развития устойчивой долгосрочной лечебной ремиссии. Ботулотоксин (БТ), инъецированный в/м в терапевтических дозах, не имеет прямого действия на структуры ЦНС. Тем не менее, ряд исследований позволяет предполагать, что БТ непрямым путем через периферические механизмы может влиять на функциональную организацию ЦНС [Naumann, 1997; Byrnes, 1998]. Действуя как на альфа-, так и на гамма- моторные окончания, БТ способен изменять афферентный поток из мышечных веретен, направленный к спинальным мотонейронам и различным корковым зонам, воздействуя тем самым на спинальные и корковые механизмы дистонии. Окончательное решение вопроса о механизмах действия БТА имеет большое значение для определения более адекватной терапевтической стратегии при различных формах дистонии.
Цель работы: комплексный клинико-патофизиологический, молекулярно- генетический и нейровизуализационный анализ фокальных/сегментарных форм ПД, направленный на раскрытие ведущих патогенетических механизмов развития заболевания, а также оценка результатов и перспектив долгосрочной терапии препаратами БТА.
В соответствии с поставленной целью были сформулированы следующие задачи исследования:
1. Изучение фенотипических особенностей и прогностических факторов, определяющих характер манифестации и течения фокальных/сегментарных форм ПД с вовлечением мышц лица и шеи, а также связанных с ними разнообразных аспектов качества жизни у пациентов в российской (преимущественно восточнославянской) популяции.
-
Молекулярно-генетическое ассоциативное исследование фокальных/ сегментарных форм ПД, вовлекающих мышцы лица и шеи, с целью определения роли полиморфизмов и частых мутаций генов TOR1A и DRD5 в формировании предрасположенности к развитию данных заболеваний у российских пациентов.
-
Анализ клинико-генетических корреляций у больных с фокальными/сегментарными формами ПД, вовлекающими мышцы лица и шеи, с изучением взаимосвязи носительства конкретных аллельных вариантов и генотипов с особенностями клинической картины и течения болезни.
-
Изучение функциональной реорганизации ответственных за двигательные нарушения отделов головного мозга с определением паттернов активации у больных с фокальной формой ПД (БСП) методом фМРТ, а также анализ соответствующих изменений под влиянием терапии БТА.
-
Изучение прижизненной структурной региональной топографии головного мозга при фокальной форме ПД (БСП) методом ВОМ и выявление структурной основы заболевания.
-
Оценка метаболической топографии и состояния перфузии головного мозга у больных с фокальными формами ПД (БСП и ЦД) по данным однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ).
-
Анализ результатов долгосрочного лечения фокальных/сегментарных форм ПД, вовлекающих мышцы лица и шеи, препаратами БТА и разработка принципов стратегии и тактики ведения подобных больных.
Научная новизна
Впервые на одной из наиболее обширных в мире клинических когорт (668 больных) проведено комплексное клинико-инструментальное катамнестическое исследование фокальных/сегментарных форм ПД с вовлечением мышц лица и шеи, ориентированное на установление фенотипического спектра и характера течения данных заболеваний у пациентов восточнославянского этнического происхождения, а также на выявление взаимосвязи между этими параметрами и качеством жизни больных.
Впервые в российской популяции установлена ассоциация генов TOR1A и DRD5 с фокальными/сегментарными формами ПД, вовлекающими мышцы лица и шеи. Показано, что важными факторами предрасположенности к развитию фокальной/сегментарной ПД являются определенные аллели микросателлитного полиморфизма (CT/GT/GA)n в гене DRD5 и однонуклеотидных полиморфизмов rs3842225 и rs1182 в гене TOR1A. Соответствующие аллельные варианты и генотипы вносят вклад не только в формирование риска, но и в модификацию клинического фенотипа фокальной/сегментарной дистонии (возраст начала, локализация гиперкинеза, характер прогрессирования и т.п.), причем этот эффект может быть этнически специфичным.
Впервые установлен структурно-функциональный и метаболический субстрат фокальных форм ПД с помощью новейших нейровизуализационных технологий (фМРТ, ВОМ, ОФЭКТ). Показано, что в основе развития данного заболевания лежит динамическая перестройка двигательных систем ЦНС с нарушением активации моторной коры поясной извилины и изменением объема серого вещества головного мозга в ряде двигательных зон (хвостатое ядро, полушария мозжечка).
На основании результатов проведенного мультимодального картирования головного мозга раскрыты некоторые центральные (непрямые) механизмы действия ботулинического токсина в процессе повторных курсов лечения, что имеет значение для выстраивания долговременной стратегии лечения и прогнозирования его исходов.
Впервые в российской популяции проведен анализ результатов долгосрочного лечения фокальных/сегментарных форм ПД, преимущественно вовлекающих мышцы лица и шеи, препаратами БТА и разработаны принципы стратегии и тактики ведения подобных больных. Детализированы схемы лечения и сформулированы алгоритмы терапии фокальных/сегментарных форм ПД, вовлекающих мышцы лица и шеи.
Практическая значимость
Уточнены ведущие клинические и демографические факторы,
модифицирующие течение фокальных/сегментарных форм ПД с вовлечением
мышц лица и шеи, а также прогностические критерии реакции на хроническую долговременную терапию данных пациентов препаратами БТА. Установлено влияние психоэмоционального статуса пациентов на результаты лечения, касающиеся как устранения дистонических спазмов, так и улучшения качества жизни больных с дистонией.
Разработан клинико-электрофизиологический алгоритм ведения больных с фокальными/сегментарными формами ПД, преимущественно вовлекающими мышцы лица и шеи, показана роль данного алгоритма в объективизации миорелаксирующего эффекта на фоне повторных локальных внутримышечных инъекций БТА, а также в принятии решения о направлении пациента на нейрохирургическое лечение.
На основании данных многолетнего катамнеза больных с фокальной/сегментарной ПД установлено, что хроническая ботулинотерапия у данной категории пациентов характеризуется хорошей переносимостью (побочные эффекты зарегистрированы лишь в 5% проведенных курсов лечения) и высокой эффективностью (достигнутой у 78% наблюдавшихся пациентов). Наиболее благоприятный эффект обычно достигается в результате проведения, как минимум, 5-6 курсов, с регулярным режимом терапии в соответствии с временными параметрами механизма действия ботулотоксина (интервалы 3-4 месяца) и использованием оптимальных дозировок препаратов БТА.
Показана необходимость учета всех составляющих клинического синдрома пациентов с дистонией (дистонические спазмы, тревожно-депрессивное состояние, боль) и их адекватной коррекции с целью достижения наиболее полной реабилитации и восстановления трудоспособности больных.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Гендерные факторы и особенности психоэмоционального состояния (наличие тревоги, депрессии и т.д.) относятся к числу важнейших параметров, оказывающих влияние на формирование особенностей клинической картины и течения фокальной/сегментарной ПД с вовлечением мышц лица и шеи. Психоэмоциональный статус пациентов, сопутствующий мышечным спазмам болевой синдром и другие компоненты спектра клинических проявлений фокальных/сегментарных форм ПД, подлежащие адекватной коррекции, в значительной степени определяют конечную эффективность проводимой ботулинотерапии и связанное со здоровьем качество жизни больных.
-
В развитии фокальной/сегментарной ПД, вовлекающей мышцы лица и шеи, значительная роль принадлежит генетической предрасположенности. Об этом свидетельствуют семейная отягощенность по экстрапирамидной патологии (1416% обследованных нами больных), а также выявленная ассоциация генов TOR1A и DRD5 с изученными формами ПД у российских пациентов восточнославянского этнического происхождения. Эта ассоциация реализуется через носительство «аллелей риска» DRD5-полиморфизма (CT/GT/GA)n и TORlA-полиморфизмов rs3842225 и rs1182. Соответствующие аллельные варианты и генотипы вносят вклад не только в формирование риска, но и в модификацию клинического фенотипа фокальной/сегментарной дистонии.
-
Результаты исследования головного мозга больных с фокальными формами ПД с помощью современных технологий нейровизуализации (фМРТ, ВОМ, ОФЭКТ) показывают, что данные заболевания имею четко визуализируемый структурно-функциональный и метаболический субстрат. Он включает тонкие нарушения процессов активации, характера мозговой перфузии и объема серого вещества различных уровней ЦНС (поясная извилина, хвостатое ядро, мозжечок и др.), которые на фоне успешной ботулинотерапии имеют тенденцию к нормализации и определенной качественной модификации выявляемого паттерна (появление новых зон активности в области предклинья и верхней затылочной извилины и т.д.). Эти данные подтверждают взгляд на дистонию как на сетевое расстройство, характеризующееся патологической пластичностью мозга и вовлечением различных отделов моторного и сенсорного кругов.
-
Данные прижизненного мультимодального картирования головного мозга у больных с фокальной дистонией указывают на вероятность непрямого центрального модулирующего воздействия ботулинического токсина, с функциональной реорганизацией моторной системы под влиянием присущего
ботулотоксину механизма периферической деафферентации.
-
При ведении пациентов с фокальной/сегментарной ПД важную роль играет электромиографическое исследование. Оно позволяет объективно оценивать эффективность и проводить долговременный мониторинг повторных курсов ботулинотерапии (параметры миорелаксации и их динамика), а также помогает принять адекватное и своевременное решение о направлении пациента на нейрохирургическое лечение.
-
Хроническая ботулинотерапия у больных с фокальной/сегментарной ПД демонстрирует выраженный благоприятный эффект и хорошую переносимость при повторных многолетних локальных внутримышечных инъекциях препарата. Эффект лечения носит комплексный характер и распространяется на различные симптомы заболевания - дистонические спазмы, болевой синдром, тремор головы, а также на качество жизни, определяемое по основным составляющим физического и психического компонентов здоровья.
Апробация работы. Работа апробирована и рекомендована к защите на совместном заседании сотрудников 1, 2, 3, 5, 6 неврологических, научно- консультативного отделений, отделения лучевой диагностики, лабораторий клинических исследований, клинической и экспериментальной нейрохимии, эпидемиологии и профилактики заболеваний нервной системы, клинической нейрофизиологии, патологической анатомии, ультразвуковых исследований, аспирантов и ординаторов ФГБУ «НЦН» РАМН 26 сентября 2012 г.
Материалы диссертации докладывались и обсуждались на Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 1998; 2000; 2003; 2005; 2007; 2009), Международном симпозиуме «Неврологические расстройства» (Судак, 1999), Российских «Диспорт-днях» (Москва 1999; 2000; 2003; 2005; 2007; 2011), научной конференции НИИ неврологии РАМН (2000), VIII Всероссийском съезде неврологов (Казань, 2001), 7-м Международном конгрессе по болезни Паркинсона и двигательным расстройствам (Майами, 2002), школе-семинаре «Актуальные вопросы неврологии» (Смоленск, 2005), 5-й ежегодной конференции «Вейновские чтения» (Москва, 2009), Поволжской научно-практической конференции «Дегенеративные и сосудистые заболевания экстрапирамидной нервной системы. Высокие технологии в диагностике и лечении» (Казань, 2009), 1-м международном конгрессе по лечению дистонии (Ганновер, 2010), Международном конгрессе «ВТХА-2010» (Пекин, 2010), 1-й междисциплинарной конференции «Расстройства движений» (Москва, 2010), I и II Национальных конгрессах по болезни Паркинсона и расстройствам движений (Москва, 2009; 2011). Полученные результаты внедрены в практику V неврологического и научно-консультативного отделений и отделения лучевой диагностики.
Публикации. По теме диссертации опубликованы 34 печатных работы, в том числе 12 в изданиях, рекомендованных ВАК, 2 главы в монографиях. Получен 1 патент на изобретение.
Объем и структура диссертации. Работа изложена на 245 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, характеристики пациентов и методов исследования, главы, посвященной результатам исследования, обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 20 рисунками и 44 таблицами. Библиографический указатель включает в себя 360 источников, из них - 25 отечественных и 335 зарубежных.
Автор выражает искреннюю благодарность за помощь при выполнении диссертационного исследования научному сотруднику ДНК-лаборатории 5 неврологического отделения ФГБУ «НЦН» РАМН к.м.н. Н.Ю. Абрамычевой, старшим научным сотрудникам отделения лучевой диагностики ФГБУ «НЦН» РАМН к.м.н. Р.Н. Коновалову и к.м.н. Т.Н. Шарыповой, а также профессору Российского национального исследовательского университета им. Н.И. Пирогова д.м.н. О.Ю. Ребровой.
Эпидемиология дистонии
Дистопия - неврологический синдром с преобладанием непроизвольных мышечных сокращений, которые могут быть устойчивыми (тоническими), судорожными (клоническими), нерегулярными или повторяющимися [Fahn, 201 l;LeDoux, 2012].
Дистоническая активность мышц часто вызывает формирование патологических поз, включая скручивание (например, тортиколлис), сгибание или разгибание (например, антероколлис, ретроколлис, писчий спазм), приведение или отведение (например, дисфония). Дистопия - одно из наиболее часто неправильно диагностируемых двигательных расстройств, поскольку дистонические движения и формирующиеся позы нередко являются необычными [Fahn, 1984].
Появление термина дистония как патологического тонуса мышц относят к 1911г., когда немецкий невролог Oppenheim впервые употребил понятие «dystonia musculorum deformans» - деформирующая мышечная дистония, позднее переименованное в генерализованную торсионную дистонию (ГТД) раннего возраста [Oppenheim, 1911]. В 1967г. Zeman и Dyken сообщили о наличии менее тяжелых форм дистопии в семьях с деформирующей мышечной дистопией, включая случаи изолированного писчего спазма (ПС) [Zeman, 1967]. В 1976г. Marsden предложил термин фокальная дистония (ФД) для блефароспазма (БСП), оромандибулярной дистопии (ОМД), дистонического ПС, тортиколлиса и аксиальной дистопии, аргументируя это тесной связью данных фенотипов с ГТД [Marsden, 1976].
С момента первого описания ГТД Barraquer (1897) и семейной формы первичной ГТД Schwalbe (1908) и Oppenheim (1911) длительное время дистонию определяли как психическое расстройство. Не психогенный генез заболевания был установлен только в конце 20-го столетия, благодаря идентификации генетических мутаций в семейных случаях дистонии. Таким образом, эволюция идей о сути дистонии основывалась на современных знаниях, происходивших, в том числе, из нейрофизиологических, визуализационных и молекулярно-генетических исследований.
В 1984 г. заседание комитета Dystonia Medical Research Foundation определило дистонию как синдром непроизвольных, устойчивых мышечных сокращений, вовлекающих один или более участков тела, часто приводящих к скручивающим и повторяющимся движениям или патологическим позам [Fahn, 1987]. Данная дефиниция дистонии остается до настоящего времени традиционной и соответствует основным отличительным клиническим характеристикам заболевания, несмотря на присущее ей фенотипическое многообразие.
Дистопия относится к группе клинически, патологически и генетически гетерогенных двигательных расстройств, характеризующихся нарушением планирования, контроля и выполнения движений. Классификация дистонии, играет важную роль в плане понимания сути расстройства, своевременной диагностики, тактики ведения больных, выбора адекватной эффективной терапии.
С исторической точки зрения выделяют два периода формирования классификационных схем дистонии, на основе клинической патологии в начале 20-го столетия и применения молекулярно-генетических достижений в последние десятилетия. Классификация, базирующаяся на клинических данных (возраст начала, распространение симптомов, течение заболевания и т.д.), по-прежнему остается полезной с практической точки зрения [Klein, 2005]. Генетическая составляющая классификации дистонии включает тип наследования и такие молекулярно-генетические данные как связь с известным локусом гена или идентификация специфического генетического дефекта.
Основоположником создания классификационной схемы дистонии можно считать Fahn, впервые представившего ее в 1976г. по материалам I международного симпозиума, посвященного проблемам дистонии. Дистония была разделена по этологии на идиопатическую (семейную и спорадическую), вторичную (гередодегенеративную и вследствие воздействия внешних факторов) и психогенную (признанную со временем редкой).
Более современные версии классификации дистонии разработаны авторами из США и Европы в 2011г. [Albanese, 2011; Fahn, 1998]. Так, комитет EFNS предложил обновленную версию классификации дистонии, основанную на трех основных критериях - этиология, возраст начала и распространение [Albanese, 2011] (табл. 1). Данная классификация охватывает наиболее значимые характеристики дистонии, тем самым, помогая клиницистам в своевременной постановке правильного диагноза и выявлении причин заболевания, дифференциальной диагностике, определении прогноза и тактики ведения больных (необходимость генетического консультирования, выбора лекарственной терапии или хирургического вмешательства и реабилитационных мероприятий).
Взгляды ведущих американских [Fahn, 1998] и европейских [Albanese, 2011] специалистов в области двигательных расстройств на классификацию дистонии в целом совпадают, но есть и некоторые различия. Например, возраст, разграничивающий дистонию на раннее и позднее начало, в американском варианте указан более конкретно - 26 лет, чем в классификации EFNS ( 20-30 лет). Есть некоторые различия и в разделении дистонии по этиологии. Fahn и соавт. выделяют в отдельную группу вариант дистония-плюс и добавляют пятую этиологическую категорию дистонии, являющуюся частью других двигательных расстройств, таких как БП, прогрессирующий надъядерный паралич, кортикобазальная дегенерация, тики и пароксизмальные дискинезии. В то же время классификация Fahn и соавт. не содержит подгрупп первичной «чистой» и пароксизмальной дистонии, описанных в классификации EFNS.
В любом варианте современные классификационные схемы дистонии базируются на клинических, патологических или молекулярно-генетических критериях, однако высказывается мнение о необходимости создания более интегративной классификации при дальнейших попытках ее пересмотра [Klein, 2005].
Функциональная магнитно-резонансная томография и воксел-ориентированная морфометрия
Представление о дистонии как о редком заболевании может быть связано как с несвоевременной, так и неправильной диагностикой. Диагностические проблемы отчасти объясняются, присущим дистонии выраженным фенотипическим полиморфизмом, а также отсутствием патогномоничных диагностических критериев. По данным Jankovic (1984) диагноз часто встречающейся формы первичной ФД - БСП отставлен на 4-Ю лет более чем у 50% больных.
В настоящее время, несмотря на очевидные достижения нейровизуализации и нейрогенетики, дистопия остается чисто клиническим диагнозом [Голубев, 2002; Маркова, 2002]. Чтобы правильно оценить пациента, важно быть осведомленным в отношении различных клинических проявлений заболевания, являющегося, как правило, хроническим и часто инвалидизирующим состоянием. Врачу важно уметь классифицировать тип дистопии по возрасту начала и распространению, определить возможный этиологический фактор, дифференцировать с другими расстройствами движений, выбрать лекарственную терапию или необходимость хирургического вмешательства, а также осуществить генетическое консультирование при наличии показаний [Fahn, 1984; Jankovic,1984].
Индивидуальный анамнез пациента с предполагаемым диагнозом дистопии может выявить факторы, потенциально приводящие к манифестации болезни. Согласно приведенной классификации данные анамнеза, осмотра и лабораторных исследований у пациентов с ПД не позволяют определить какую-либо идентифицируемую причину заболевания [Brin, 2003]. Перинатальный период и раннее развитие характеризуются нормальным течением, а персональный или семейный анамнез не содержат относящихся к дистонии неврологических состояний и/или лекарственных воздействий, способных вызывать расстройство движения вторичного генеза. Осмотр пациента с ПД должен свидетельствовать о сохранности его интеллекта, отсутствии пирамидной и мозжечковой симптоматики, нарушений чувствительности, нормальных результатах диагностических исследований.
Особенности клинической картины заболевания также важны в установлении этиологии двигательного расстройства. Для ПД типичны «мобильность» и специфичность в отношении определенных действий, например, возникновение ПС при письме, «локтя теннисиста» - при игре в теннис, спазма музыканта - при игре на музыкальном инструменте и т.д. Дистонические проявления, как правило, усиливаются при активации пораженной части тела, в то время как в состоянии покоя эти симптомы могут отсутствовать. Наоборот, вторичная дистопия нередко приводит к формированию фиксированных дистонических поз, а наличие геми-синдрома предполагает такую, например, причину заболевания как структурное повреждение мозга [Brin, 2003]. Кроме этого к типичным проявлениям вторичной дистонии относят ранний дебют с вовлечением краниальных мышц или поздний дебют с вовлечением нижних конечностей и раннее появление речевых нарушений [Jankovic, 2002]. Вторичная ЦД может быть также следствием ортопедических или врожденных изменений в шейном отделе позвоночника [Dressier, 2011]. «Фиксированные дистонии» часто являются психогенными или связаны с комплексным региональным болевым синдромом [Brin, 2003].
Разделение дистонии по анатомическому распространению на фокальные, сегментарные, мультифокальные, геми- и генерализованные формы помогает врачу наметить правильную тактику лечения и реабилитации больного. Пациенты с дистонией, ограниченной одним или двумя соседними регионами тела (ФД или СД), представляются наилучшими кандидатами для локальной миорелаксирующей ботулинотерапии. Типичные примеры ФД включают БСП (насильственное смыкание век), ЦД (дистонические спазмы мышц шеи) и ПС (дистоническое сокращение мышц руки, индуцированное письмом). В случаях с ГД наиболее показаны нейрохирургические вмешательства, хотя уменьшение дистонических спазмов ограниченного региона тела с помощью локальной терапии, например, инъекций БТА, также может улучшить состояние этой категории больных.
Отмечено, что различные члены семей с дистонией могут иметь генерализованный, сегментарный или фокальный вариант дистонии, т.е. как более ограниченные формы, так и более распространенные синдромы. Это наблюдение послужило основанием для создания концепции о наличии у лиц с более мягкими вариантами дистонии формы заболевания в виде усеченного конуса - «forme fruste» (дословно - болезнь, приостановленная в развитии, при которой симптомы сглажены, а прогрессирование остановлено на ранней стадии развития), или более ограниченной манифестации генерализованного фенотипа [Brin, 2003]. Выявление дистонических симптомов у других членов семьи подтверждает предположение о том, что фокальное расстройство движения в этих случаях является дистоническим и генетически обусловленным.
Фокальные дистонии позднего возраста, вовлекающие один регион тела и обычно начинающиеся с мышц шеи, лица или руки, остаются, как правило, локальными с ограниченным распространением на соседние мышцы, имея более благоприятный прогноз в отношении течения заболевания, степени инвалидизации и возможностей реабилитации. В современной классификации для этих форм дистонии пока нет ни специфичных генетических маркеров, ни диагностических тестов, что соответственно затрудняет своевременную и правильную диагностику.
Среди ФД поздней манифестации возраст начала варьирует таким образом, что при его повышении локализация дистонии перемещается каудо-рострально, т.е. дистонические симптомы появляются более рано в руке и шее, чем в области лица [Defazio, 2007]. Мета-анализ больших серий больных показал, что средний возраст начала фокальной дистонии руки (ФДР) составляет 38 лет, ЦД - 41 год, ларингеальной дистонии (ЛД) - 43 года и БСП -56лст[О Шогс1ап,2004].
Наконец, дистонии в краниоцервикалыюй области более часты у женщин, а спазмы конечностей, связанные с определенными действиями, - у мужчин [Soland, 1996J. По данным европейского исследования среди фенотипов ФД и СД отмечается значительное преобладание женщин, а для мужчин характерно более раннее начало заболевания [ESDE, 2000]. Эти тенденции типичны для ЦД, БСП и ЛД, однако при ФДР тенденция обратная - более ранний возраст дебюта у женщин. Тендерные различия, отмечаемые как в отношении локализации дистонических спазмов, так и возраста их манифестации, предположительно связаны с модуляцией дофаминергической системы женскими половыми гормонами (эстрогеном), которая может быть нейропротективной или симптоматической [Kompoliti, 1999]. Заболевания щитовидной железы и другие аутоиммунные состояния являются более частыми у женщин и, тем самым, также могут иметь отношение к патофизиологии ЦД [Duane, 2000].
Сегментарные формы первичной дистонии, вовлекающие преимущественно мышцы лица и шеи
Функциональная магнитно-резонансная томография. МРТ-основанные технологии функциональной нейровизуализации имеют преимущества в виде доступности сканнеров в медицинских учреждениях, более низкой стоимости исследований, неинвазивности и более высокой степени разрешения. Среди современных МРТ-методик наиболее востребованной в настоящее время является метод фМРТ. Появление фМРТ-картирования головного мозга привело к значительному росту сведений, как о нормальной физиологии мозга, так и о патофизиологии различных заболеваний, в том числе двигательных расстройств [Eidclberg, 1998; Nahab, 2010].
Большинство фМРТ-исследований при ПД посвящено ПС - форме ФДР, играющей роль своеобразной «дистонической модели».
Наиболее частым фМРТ-маркером различных форм ФД являлось снижение [Butterworth, 2003; de Vries, 2008; Dresel, 2006, 2011; Haslinger, 2005; Islam, 2009; Kadota, 2010; Nelson, 2009; Oga, 2002; Opavsky, 2011; Pujol, 2000] или повышение [Baker, 2003; Dresel, 2006; Hu, 2006; Kadota, 2010; Pujol. 2000; Schmidt, 2003] активации сенсомоторной коры. Нередко нарушение функции сенсомоторной коры (первичная моторная и сенсомоторная, премоторная, дополнительная моторная, первичная и вторичная соматосенсорная) было изолированным, что чаще наблюдалось у больных с ФДР [Butterworth, 2003; Dresel, 2006,2011; Haslinger, 2005; Islam, 2009; Nelson, 2009; Oga, 2002; Opavsky, 2011; Pujol, 2000]. Реже имела место сочетаїшая повышенная активность БГ [Baker, 2003; Blood, 2004; Delmaire, 2005; Ни, 2006; Schmidt, 2003] и мозжечка [Baker, 2003; Ни, 2006; Kadota, 2010; Schmidt, 2003]. В то же время снижение активности БГ и мозжечка являлось наиболее редким фМРТ-признаком ФД [de Vries, 2008; Wu, 2008 ]. К структурам БГ, типично вовлеченным в патологический процесс, относились скорлупа и хвостатое ядро. В половине работ БГ были интактными, а их изолированное повреждение имело место только в двух исследованиях, изучавших ПС [Blood, 2004; Delmaire, 2005].
Немногочисленные работы по фМРТ-картированию у больных с КД свидетельствуют о функциональных нарушениях на различных уровнях двигательной системы (сенсомоторная кора, БГ, мозжечок) в ответ на активацию как вовлеченных, так и не вовлеченных в дистонию мышц. фМРТ-карты больных с КД характеризовались, как правило, повышением или отсутствием активации БГ в сочетании с гиперактивацией сенсомоторной коры, реже - активацией мозжечка [Baker, 2003; Dresel, 2006; Schmidt, 2003]. Патологическая активность моторной коры была представлена разнонаправленными изменениями (чаще снижением, чем повышением). Современная концепция патогенеза ФД отводит повышенной активации моторной системы роль одного из патофизиологических механизмов, формирующихся вследствие редуцированной активности, в том числе, ингибиторных интернейронов. Особенностью этой категории больных, имеющих проявления БСП, является повышенная активность зрительной и поясной коры, участвующих в процессе моргания.
К настоящему времени в отношении одной из наиболее часто встречающихся форм ФД, БСП, проведено только 3 фМРТ исследования. Первые результаты контролируемого картирования головного мозга больных с БСП показали билатерально увеличенную активацию передней зрительной и передней поясной коры, премоторной коры, центральной зоны таламуса и верхнего мозжечка при спонтанном и произвольном моргании. Важно, что и у больных с БСП, и у здоровых лиц произвольное моргание сопровождалось большей степенью активации, чем спонтанное, отражая гиперактивность коркового круга, соединяющего зрительную кору, лимбическую систему, дополнительную моторную кору, мозжечок и супрануклеарные моторные пути, иннервирующие периорбитальные мышцы. [Baker, 2003].
В другом фМРТ-исследовании спазмы век при БСП сопровождались активацией субрегиона скорлупы, в отличие от произвольного моргания у здоровых добровольцев [Schmidt, 2003]. Эти данные свидетельствуют о патофизиологической роли полосатого тела в появлении дистонических спазмов век. Кроме того, зоны активации, частые и для больных, и для здоровых, включали в себя фронтальную и париетальную покрышку (operculum), дополнительную моторную зону, первичную сенсомоторную кору, различные зрительные зоны и мозжечок. По мнению авторов работы, ЭМГ-регистрация активности дистонических мышц во время подобных фМРТ-исследований могла бы способствовать определению роли и последовательности вовлечения активированных при моргании зон головного мозга.
фМРТ-исследование КД, проведенное Dresel и соавт. (2006), отличалось от предыдущих работ использованной двигательной парадигмой в виде свиста -орофациального движения с высокой сенсомоторной интеграцией - у большего количества обследованных больных (13 - БСП и 13 - синдром Мейжа). Свист тестировал оромандибулярную двигательную систему, которая повреждена у больных с КД, проявляющейся БСП в сочетании с ОМД. В сравнении с контролем и пациентами с изолированным БСП, больные с синдромом Мейжа показали дефицит активации первичной моторной и вентральной премоторной коры в пределах зоны репрезентации рта во время свиста. В то же время больные с БСП и синдромом Мейжа в отличие от контроля имели повышенную активность билатеральных соматосенсорных зон и каудальной дополнительной моторной зоны. Авторы исследования предположили, что соматосенсорная гиперактивация указывает на поврежденное соматосенсорное представительство при орофациальной дистонии, в то время как измененная моторная активация может быть функциональным коррелятом редуцированного коркового ингибирования во время оромандибулярного моторного задания при синдроме Мейжа. В продолжение своего первого фМРТ-исследования Dresel и соавт. (2011) применили у больных БСП и синдромом Мейжа стандартные тактильные стимулы в области лба, верхней губы и руки.
Молекулярно-генетические аспекты фокальных/сегментарных форм первичной дистонии, вовлекающих преимущественно мышцы лица и шеи
При наличии боли уровни и тревоги, и депрессии были выше, но без статистически значимых различий: тревога 8 [6; 10] против 6 [3;9] баллов (р=0,069, U-тест Манна-Уитни); депрессия 6 [3;8] против 4 [1;6] баллов (р=0,093, U-тест Манна-Уитни).
После инъекций БТА уровни тревоги и депрессии статистически значимо снизились (р 0,001, U-тест Манна-Уитни) и соответствовали норме при всех вариантах течения дистонии. На фоне лечения БТА тендерные различия тревоги не определялись - 4,5 [2;6] и 4,5 [3;6] балла (р=0,158, U-тест Манна-Уитни). Однако у больных с меньшим эффектом ботулинотерапии ЦД (пик-эффект по шкале TWSTRS 0-1 балл) сохранялась статистическая тенденция к более высокому уровню тревоги в сравнении с пациентами, отмечавшими больший эффект инъекций БТА (пик-эффект по шкале TWSTRS 2-А балла) - 10 [9; 15] против 8 [5,5;10] баллов (р=0,030, U-тест Манна-Уитни).
Корреляционный анализ установил наличие многопланового воздействия тревоги и депрессии на КЖ больных с дистонией как до, так и после лечения БТА. До лечения статистически значимое (р 0,001) негативное влияние тревожно-депрессивного состояния больных касалось многих характеристик физического и психического компонентов КЖ (тревога - ФФ, ОЗ, ЖА, ПЗ, ПКЗ; депрессия - ФФ, РФФ, ОЗ, ЖА, РЭФ, ПЗ, ПКЗ), в то время как эффективное лечение уменьшило эту взаимосвязь (табл. 27; рис. 11).
Эффект БТА в виде уменьшения дистонических спазмов отразился на улучшении тревожно-депрессивного настроения: оценки тревоги и депрессии статистически значимо снизились (р 0,001, U-тест Манна-Уитни) и соответствовали «норме» (табл. 28).
Больные с меньшей эффективностью лечения ЦД (пик-эффект по шкале TWSTRS 0-1 балл) характеризовались более высоким уровнем тревоги в сравнении с пациентами, отмечавшими больший эффект инъекций БТА (пик-эффект но шкале TWSTRS 2-4 балла) - 10 [9; 15] против 8 [5,5; 10] баллов, с наличием статистической тенденции (р=0,030, U-тест Манна-Уитни).
С целью выявления возможных прогностических факторов, определяющих эффективность лечения, мы проанализировали результаты терапии больных с ФД и СД, вовлекающими мышцы шеи, разделив их на группы «эффективное»/«неэффективное» лечение. Из 470 больных с дистопией мышц шеи были отобраны 363 (77%) пациента с наличием информации по критериям «эффективное»/«неэффективное» лечение БТА. (табл. 29).
В группу «эффективное» лечение вошли 282 (78%) пациента, «неэффективное» лечение - 81 (22%). Среди случаев с «неэффективным» лечением полное отсутствие эффекта отметили 22 (5%) пациента, преимущественно мужчины (16 больных, 73%). В группе «эффективное» лечение имела место статистическая тенденция к преобладанию женщин - 172 (61%) против 44 (54%) мужчин (р=0,016, ТКФ).
Частота использования больными с «эффективным» лечением БТА корригирующих жестов статистически значимо превосходила данный показатель в случаях «неэффективной» терапии - 174 (62%) против 28 (35%) (р 0,001, двусторонний ТКФ).
Анализ психоэмоционального статуса пациентов до лечения БТА показал соответствие уровня тревоги субклинической степени тяжести в обеих группах,
Данные представлены в формате Me [Qi; Q3]; аи-тест Манна-Уитни; двусторонний ТКФ; ВМП Хи-квадрат; но с наличием статистической тенденции к более высокой оценке у больных с «неэффективным» лечением - 10 [9:15] против 8 [5,5; 10] баллов (р=0,025, U тест Манна-Уитни). В отношении депрессии отмечалась статистически 168 значимая разница - отсутствие выраженных симптомов в группе «эффективное» лечение и субклинический уровень в группе «неэффективное» лечение - 5 [3;7] против 10 [8; 14] баллов (р=0,002, U-тест Манна-Уитни). Более того, у 32 (40%) пациентов с «неэффективным» лечением оценки и тревоги, и депрессии достигали уровня клинически выраженных ( 11 баллов).
Сравниваемые группы больных с различной эффективностью лечения обнаружили также статистически значимое преобладание в группе «эффективное» лечение следующих характеристик терапии БТА: а), длительность лечения - 2 [1;4] года при «эффективном» лечении против 1 [1;3] года при «неэффективной» терапии (р=0,002, U-тест Манна-Уитни); б), количество проведенных курсов инъекций препаратов БТА -4 [2;10] против 2 [1;3] (р 0,001, U-тест Манна-Уитни); в), частота «лечебных» ремиссий - 50 (18%) против 2 (3%) больных (р=0,001, ТКФ).
Анализ показателей, характеризующих течение и развитие дистонии, не обнаружил статистически значимой зависимости эффекта БТА от возраста дебюта - 35 [27;44] против 37 [28;45] лет (р=0,581, U-тест Манна-Уитни), длительности болезни к моменту начала лечения БТА - 2 [1;6] года против 3 [1;7] лет (р=0,209, U-тест Манна-Уитни), семейной отягощенное - 40 (14%) против 10 (12%) больных (р=0,855, двусторонний ТКФ), наличия провоцирующих факторов - 56 (20%) против 17 (21%) больных (р=0,875, двусторонний ТКФ), спонтанно ремиттирующего течения дистонии - 17 (6%) против 8 (10%) больных (р=0,222, двусторонний ТКФ), медикаментозной терапии, предшествовавшей - 232 (83%) против 68 (84%) больных (р=0,868, двусторонний ТКФ) или сопутствующей - 147 (52%) против 48 (59%) больных (р=0,312, ТКФ) инъекциям БТА.
Структура ботулинотерапии в обеих группах одинаково часто состояла из двух ведущих препаратов БТА: Ботокс - 180 (64%) и 53 (65%) больных (р=0,520, ТКФ), Диспорт - 190 (67%) и 66 (68%) больных (р=0,331, ТКФ). Побочные эффекты были сопоставимы как по частоте - 73 (26%) и 18 (22%) больных, так и по профилю, и ни в одном из наблюдений они не расценивались как тяжелые.
![Аспекты восстановительного лечения двигательных нарушений у больных со спастическими формами детского церебрального паралича [Электронный ресурс]](/i/i/4502/211012.png "Аспекты восстановительного лечения двигательных нарушений у больных со спастическими формами детского церебрального паралича [Электронный ресурс] Черемушникова Ирина Ивановна")
