Введение к работе
АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. В настоящее время наблюдается неуклонный рост числа де.миелинмзирующих заболеваний нервной системы, в частности наиболее распространенного среди них - рассеянного склероза ( PC ) ( Хондкариан О. А. и соавт., 1987. Заваливши И. А., 1996, Головкин В.И.. 1993. Bauer H.J., Hanefeld F.A.,1993). Поданным P.Sheridan (1994), это заболевание в ближайшее десятилетие может поразить до 3 миллионов человек в мире. Меняется как территориальная, этническая так и возрастная распространенность PC . Заболевание может привести к быстрым нарушениям трудоспособности и инвали-дизации. что определяет важность проблемы не только в медицинском, но и в экономическом и социально-психологическом аспектах ( Марков д.Л.. Леонович А.Л.. 1976, Bauer H.J., Hanefeld F.A.. 1993 ).
Опубликовано значительное количество работ, посвященных вопросам патогенеза ( Панов А.Г., Зинченко А.П., 1970, Акимов Г.А., Головкин В.И.. 1987, Завалишин И. А., 1996, Cannela В., RalneC.S.. 1995, Rleckmann R. et al. 1994, 1995 ) и лечения PC ( Лобзин B.C.. Багдасарова И. A., 1985. БисагаГ.Н., 1993, Hauser S.L. et al. 1984.1994. Panltch H.S. et al. 1987. Mattheus W. B. 1991 ). При этом, основное внимание уделяется изучению состояния иммунной системы и иммунопатологическим реакциям, которые по общему мнению играют важную роль в патогенезе заболевания ( Шамрей Р.К.,1968, Бойко А. н. .1991, Гусев Е.И. и соавт. 1995. Turner A. et al.. 1980, Ра-rnteh U.S. et al.,1980, Rleckmann R. et al. 1995 ). Ряд работ посвящен взаимосвязи изменений состояния важнейших регуляторних систем организма ( нервной, эндокринной и иммунной ) с демиелинизиру-ющим процессом ( Акимов Г.А., Головкин В.И., 1987, Завалишин И.А. и соавт. 1992 ). Установлена роль свободнорадикальных механизмов
повреждения миелина в патогенезе PC ( Роговина Н.И.,1981, Хохлов А.П., Савченко D.H., 1990, Polldoro G.C. etal.,1984, Glabinskl А..1993, Calabrese V. et al.,1995 ).
Вместе с тем, незаслуженно мало внимания уделено изучению роли системы биохимической детоксикации в реализации иммунопатологических реакций при PC, ключевым компонентом которой является ци-тохром Р-450 зависимая монооксигеназная система (МОГС). Как было продемонстрировано рядом исследователей, сенсибилизация организма сопровождается угнетением ферментов МОГС ( Ковалев И.Е., Полевая 0.Ю.,1981, Ковалев И.Е., Шипулина Н. В., 1988, КорсоваТ.Л. и соавт. 1995 ). а препараты индукторы активности монооксигеназ способны значительно ослаблять аллергические реакции и повышать антирадикальную резистентность клеточных мембран ( Акимов В. Г, Омельченко 0.Г.,1987, Плужников Н.Н. Софронов Г. А.. 1993, Наджимутдинова К.И. и соавт. ,1993, Хлопушина Т. Г., Кринская А.В. ,1995 ).
Поскольку терапевтическая эффективность применяемых в настоящее время иммуномодуляторов ( тималин,тимоген,левамизол, леакадин и пр. ) весьма низка ( Хондкариан О.А. и соавт.,1987. Бисага Г.Н..1993 ), а токсичность иммунодепрессантов достаточно высока (Hommes 0. R. et al., 1980. Bauer H. J., Hanefeld F. A., 1993). поиск новых подходов к модуляции иммунопатологических процессов при PC чрезвычайно актуален.
Учитывая определенную сопряженность ферментативных систем детоксикации и иммунной системы, важное значение приобретает изучение физиологической активности препаратов индукторов МОГС в качестве иммуномодулирующих средств при PC.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: установить роль системы биохимической детоксикации в патогенезе экспериментального аллергического энцефа-
ломиелита и рассеянного склероза и разработать способы коррекции ее состояния при данной патологии. ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:
-
Провести изучение влияния препаратов индукторов моноокси-геназной системы перфторана и никотинамида га клинико-иммунологи-ческие показатели животных с экспериментальным аллергическим энцефаломиелитом.
-
Оценить функциональное состояние системы детоксикации у больных рассеянным склерозом.
-
Изучить взаимосвязь активности микросомальных монооксиге-наз с комплексом биохимических и некоторыми иммунологическими показателями при рассеянном склерозе.
-
Оценить влияние зиксорина, перфторана и никотинамида на неврологическую симптоматику и иммунобиохимические показатели у больных PC.
-
Определить показания и разработать схему применения никотинамида в комплексной терапии рассеянного склероза.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА. Впервые на большом клиническом материале представлена комплексная оценка состояния системы биохимической детоксикации и антирадикальной защиты у больных рассеянным склерозом. Проведен анализ изменений в отдельных компонентах системы биохимической защиты с некоторыми иммунологическими показателями.
Впервые в эксперименте продемонстрирована способность индукторов системы детоксикации перфторана и никотинамида влиять на клинико-иммунологические показатели экспериментального аллергического энцефаломиелита - снижать заболеваемость, летальность у заболевших животных, подавлять клеточные реакции гиперчувствительности замедленного типа на энцефалитогенный антиген in vivo. In vitro.
ингибировать адгезивную активность лейкоцитов. Полученные экспериментальные данные позволили впервые осуществить принципиально новый подход к модуляции гиперергических иммунных реакций при рассеянном склерозе путем стимуляции собственных механизмов биохимиче-кой детоксикации и антирадикальной защиты. Изучена эффективность применения в комплексной терапии больных рассеянным склерозом препаратов зиксорин, перфторан и никотинамвд, являющихся индукторами метаболической активности ферментов детоксикации. Разработан лабораторный диагностический тест для определения показаний к использованию препаратов индукторов системы детоксикации в комплексном лечении больных PC ( Патент на изобретение " Способ диагностики рассеянного склероза " N 2021611 от 15.10.94 г.).
ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ И ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ. Результаты проведенного исследования имеют важное значение для понимания некоторых механизмов патогенеза рассеянного склероза. Полученные данные расширяют представления о роли системы биохимической детоксикации в реализации иммунопатологических процессов и свободнорадикальных механизмов воспалительной демиелинизации при рассеянном склерозе. Выявленные нарушения состояния системы детоксикации позволяют включать в комплексную терапию больных рассеянным склерозом препараты, являющиеся индукторами ее метаболической активности. Установлена способность индукторов МОГС влиять на клеточные гиперчувствительные реакции к мозговым антигенам, снижать адгезивную активность лейкоцитов и повышать антирадикальную резистентность клеточных мембран. Определены показания и разработана схема применения никотинамида в комплексной терапии рассеянного склероза.
ПОЛОЖЕНИЯ: ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.
1. У больных рассеянным склерозом имеются патогенетически
значимые изменения состояния многокомпонентной системи биохимической детоксикации.
-
Препараты индукторы монооксигеназной системы перфторан и никотинамид оказывают благоприятное влияние на течение экспериментального аллергического энцефаломиелита - уменьшают заболеваемость, летальность животных, подавляют клеточные гиперчувствительные реакции на энцефалитогенный антиген in vivo , in vitro и адгезивные свойства лейкоцитов.
-
Никотинамид обладает способностью снижать сенсибилизацию лимфоцитов к мозговым антигенам, повышать активность многокомпонентной системы детоксикации и антирадикальной защиты, и показан в комплексном лечении рассеянного склероза.
АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Основные положения диссертации доложены на научных конференциях " Нейроиммунология на пороге XXI века " ( Санкт-Петербург 1992,1993 гг. ), на заседании ассоциации неврологов Санкт-Петербурга ( 1995 г.), международной конференции " Нейроиммунология, неироинфєкции, нейроимидж " ( Санкт-Петербург 1996 г. ). Исследование является фрагментом НИР ВМедА по теме " Разработка способов терапии сосудистых, демиелинизирующих и инфекционных заболеваний нервной системы". По материалам диссертации опубликовано 12 научных работ, получен патент N 2021611 ( от 15.10.94 г. ) на изобретение " Способ диагностики рассеянного склероза ", приоритетные справки N 93048659 ( ОТ 02.10.93 Г.), N 96101491 ( от 01.12.95 г. ) по заявкам на изобретение " Способ лечения рассеянного склероза ".
СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ. Диссертация изложена на 152 страницах машинописного текста, состоит из введения, пяти глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа ил-
люстрирована 12 рисунками и 25 таблицами. Указатель литературы включает 207 источников (97 отечественных и 110 иностранных авторов).
