Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 11
1.1. Современные представления об этиологии и патогенезе болезни Паркинсона 11
1.1.1. Дофамин центральной нервной системы в норме и при БП 14
1.1.2. Дофамин плазмы крови, его предшественники и метаболиты в норме и при БП 18
1.1.3. Норадреналин центральной нервной системы в норме и при БП 22
1.1.4. Норадреналин плазмы крови в норме и при БП 28
1.2. Моторные симптомы болезни Паркинсона в связи с современной концепцией о нейротрансмиттерном дисбалансе 29
1.3 Немоторные симптомы болезни Паркинсона в связи с современной концепцией о нейротрансмиттерном дисбалансе 33
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 43
2.1 Общая характеристика обследованных больных 43
2.2. Методы исследования 46
2.2.1. Клинико-анамнестический метод исследования 46
2.2.1. Лабораторный метод исследования 47
2.2.1 Метод статистической обработки 48
ГЛАВА 3. Результаты клинико-анамнестического исследования пациентов с бп и группы контроля 50
Глава 4. Результаты исследования катехоламинов крови пациентов с бп и группы контроля 68
Глава 5. Результаты исследования взаимосвязи клинических проявлений и показателей катехоламинового обмена пациентов с бп.. 77
Глава 6. Обсуждение полученных результатов 87
Глава 7. Выводы 97
Практические рекомендации
- Дофамин плазмы крови, его предшественники и метаболиты в норме и при БП
- Немоторные симптомы болезни Паркинсона в связи с современной концепцией о нейротрансмиттерном дисбалансе
- Клинико-анамнестический метод исследования
- Обсуждение полученных результатов
Введение к работе
Актуальность проблемы. Болезнь Паркинсона (БП) является одним из самых распространенных нейродегенеративных заболеваний. По данным мета-анализа в РФ распространенность БП составляет 19,8-139,9 на 100 000 населения [Раздорская В.В. и соавт., 2016].
Экономическое бремя лечения таких больных заставляет искать пути решения вопросов диагностики и эффективной терапии БП. Так, например, по результатам фармакоэкономического исследования «Стоимость болезни» было определено, что прямые затраты на 1 пациента с БП в России составляют приблизительно 1340 евро за полгода, а по непрямым затратам – 750 евро, тогда как в Европе данный показатель равен приблизительно 4700-9500 евро и 5000-6600 евро, соответственно [Гусев Е.И. и соавт., 2015]. Специальные расчеты показали, что расходы на лечение и реабилитацию пациентов уменьшились бы вдвое, если бы стало возможным продлить преклиническую стадию на 5 лет [Угрюмов М.В., 2014].
БП является диагнозом, для установления которого требуется наличие моторных признаков: брадикинезии, ригидности, тремора покоя. Клиническая диагностика БП на продвинутых стадиях не представляет сложностей [Goetz C.G. et al., 2007]. Однако на ранних стадиях заболевания, когда еще нет выраженных двигательных проявлений, постановка диагноза БП затруднительна.
Согласно критериям одного из наиболее авторитетных сообществ по изучению расстройств движения Movement Disorders Society, кроме клинической, выделяются преклиническая и премоторная (продромальная) стадии [Pfeiffer, R. F. 2011].
Современные инструментальные методы для преклинической постановки диагноза БП (позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ), однофотонная электронная компьютерная томография (ОФЭКТ) и функциональная магнитно-резонасная томография (МРТ) со спектроскопией) позволяют выявить и визуализировать функциональную недостаточность специфических нейронов черной субстанции головного мозга [Niethammer M. et al., 2012, Pyatigorskaya N.,
2014]. Однако данные методы преклинической диагностики требуют дорогой эксплуатации и особых технических условий, что значительно ограничивает возможность их использования для выявления групп риска среди здоровой популяции даже в развитых странах.
По этой причине поиск специфичных и высоко чувствительных, экономически выгодных и легкодоступных биомаркеров БП, как объективно измеряемых индикаторов патологического процесса, является перспективной задачей для ранней диагностики и раннего лечения данного заболевания [Atkinson A.J. et al., 2001].
Цель исследования: Определить алгоритм ранней диагностики БП на основании изучения и сопоставления клинических проявлений и показателей катехоламинового обмена у пациентов с начальными стадиями заболевания, не получавших специфического лечения.
Задачи исследования:
-
Установить частоту встречаемости и характер моторных и немоторных проявлений у пациентов с ранними стадиями БП, не получавших специфического лечения, и их зависимость от стадии и формы заболевания.
-
Определить уровень основных катехоламинов (дофамина, норадреналина, их предшественников и метаболитов) в крови пациентов с БП при акинетико-ригидной и дрожательной формах в зависимости от стадии, и сопоставить с уровнями катехоламинов здоровых лиц того же возраста и пола.
3. Установить зависимость клинических моторных и немоторных
проявлений от плазменного уровня основных катехоламинов (дофамина,
норадреналина, их предшественников и метаболитов) у пациентов с начальными
стадиями БП.
4. Разработать комплексный клинико-лабораторный алгоритм диагностики
ранних стадий БП.
Научная новизна полученных результатов. Впервые определены значимые немоторные проявления, позволяющие с высокой степенью
чувствительности и специфичности установить диагноз болезни Паркинсона на ранних нелеченных стадиях с невыраженными двигательными проявлениями.
Впервые выявлены, прогрессирующие в зависимости от стадии, изменения соотношения основных катехоламинов плазмы крови к дофамину, степень и направленность которых отличны при акинетико-ригидной и дрожательной формах.
Впервые предложен алгоритм ранней клинико-лабораторной диагностики премоторной и/или ранней моторной стадии БП, в период неполного соответствия диагностическим критериям двигательных проявлений, на основании специфических «больших» немоторных симптомов и показателей катехоламинового обмена.
Теоретическая и практическая значимость.
1. Выявление специфических значимых немоторных симптомов у
пациентов с различными формами БП позволит с высокой чувствительностью и
специфичностью установить диагноз болезни Паркинсона в период неполного
соответствия диагностическим критериям двигательных проявлений и
разработать методы ранней модифицирующей терапии.
2. Снижение абсолютных значений катехоламинов плазмы, динамика
изменений их отношения к дофамину имеют прогностическое значение для
определения скорости прогрессирования заболевания и открывают перспективы
заместительной «катехоламиновой» терапии.
3. Разработанный алгоритм диагностики с учетом специфических
клинических проявлений и показателей катехоламинового обмена позволяет
установить диагноз болезни Паркинсона на ранних стадиях в период неполного
соответствия диагностическим критериям двигательных проявлений.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Акинетико-ригидная и дрожательная формы БП характеризуются одинаковой частотой встречаемости, наличием предшествующих факторов риска/антириска, балльной выраженностью моторных проявлений, но отличаются спектром немоторных симптомов и изменением обмена катехоламинов.
2. Среди немоторных симптомов ранних стадий БП существуют наиболее значимые или «большие» симптомы, наличие которых в отсутствие определенных двигательных нарушений, повышает возможность диагностики БП.
3. У пациентов с акинетико-ригидной и дрожательной формами БП, не получавших специфическую терапию, имеют значение как абсолютные показатели дофамина, норадреналина, ДОФА и ДОФУК в плазме, так и изменяющееся во времени соотношения основных катехоламинов и их метаболитов.
4. Существует корреляционная связь между клиническими проявлениями и показателями катехоламинового обмена пациентов с различными формами БП, что может служить основой диагностики ранних субклинических стадий болезни.
Апробация работы. Результаты исследования доложены на Всероссийской конференции «Бехтеревские чтения» (С. Петербург, 2012 г.), III Национальном конгрессе по болезни Паркинсона и расстройствам движений с международным участием (Москва, 2014 г.), Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 10-летию организации службы оказания помощи пациентам с болезнью Паркинсона и другими расстройствами движения в республике Татарстан, «Расстройства движения: новые технологии в диагностике, лечении и реабилитации» (Казань, 21 ноября 2014 г.), Конференции «Здоровье человека в XXI веке» (Казань, 2017 г.), на Международном Конгрессе по болезни Паркинсона и расстройствам движения (Ванкувер, Канада, 2017, постерный доклад).
Апробация работы была проведена на заседании научно-проблемной комиссии «Неврология, нейрохирургия, психиатрия и реабилитация» Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации от 15.06.2017 г.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, из них 3 – в журналах, рецензируемых Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации.
Личный вклад автора. Данная работа является частью научно-исследовательской инициативы «Способ диагностики преклинической стадии болезни Паркинсона», являющейся способом реализации проекта, победившего на конкурсе «Выполнение научно-исследовательских и опытно-конструкторских работ по приоритетным направлениям развития науки и техники» в рамках реализации программы «СТАРТ-2011» под руководством проф., академика РАМН Угрюмова Михаила Вениаминовича. Весь объем клинических наблюдений осуществлен при участии диссертанта. Автором составлен дизайн, определены цели и задачи, выбраны методы, спланировано проведение исследования по всем разделам диссертации, проведен обзор научной литературы по исследуемой проблеме. Диссертант самостоятельно провел статистическую обработку полученных данных, сформулировал основные научные положения работы, выводы и представил практические рекомендации. Лабораторные исследования пациентов проводились на базе научно-исследовательского института фармакологии им. В.В. Закусова РАМН, Москва (к.б.н. В.С. Кудрин).
Данная исследовательская инициатива финансировалась инвестиционным венчурным Фондом республики Татарстан (ИВФ РТ) и Фондом содействия развитию малых форм предприятий в научно-технической сфере (ФСРМФП) (Договор о научном сотрудничестве, п.1, от 21.03.2011).
Внедрение результатов исследования в практику. Результаты исследования внедрены в работу Республиканского консультативно-диагностического центра экстрапирамидной патологии и ботулинотерапии (РКДЦЭПиБТ), г. Казань; ГАУЗ «Госпиталь ветеранов войн», консультативная поликлиника, г. Казань; НУЗ "Отделенческая клиническая больница на станции Казань ОАО "РЖД", поликлиническое отделение. Материалы диссертации используются в педагогическом процессе при обучении студентов, интернов, ординаторов на кафедре неврологии и реабилитации ФГБОУ ВО Казанский ГМУ Минздрава России.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 132 страницах машинописного текста, иллюстрирована 11 таблицами и 26 рисунками. Работа
Дофамин плазмы крови, его предшественники и метаболиты в норме и при БП
Повреждение НА-ергической системы ГП имеет место при различных патологиях, таких как нарушения сна и пробуждения, дефицит внимания, гиперреактивные расстройства, посттравматические стрессовые расстройства и психиатрические нарушения, включая тревожность, депрессию, шизофрению и опиоидную аддикцию [31]. Эта система является мишенью для лекарственного лечения данных состояний [30, 31]. Также НА-ергическая система ГП влияет на энергетический гомеостаз, модуляцию боли и влияет на тонус мелких сосудов [126].
При БП происходит значительное (более 80%) уменьшение концентрации НА в мозге [46, 77]. ПЭТ-исследования указали, что концентрация транспортеров дофамина (ДАТ) и норадреналина, уменьшилась в некоторых областях, включая те, что бедно иннервируются ДА-ергическими волокнами [58, 120, 154]. Это происходит, в основном, вследствие дегенерации нейронов ГП, которая, по данным многих авторов, на несколько лет опережает аналогичные изменения в компактной части ЧС [40, 110].
То, что при БП значительно страдают моноаминергические центры головного мозга, согласовывается с теорией Браакa, предполагающей дегенерацию норадренергических нейронов голубого пятна (ГП) раньше, чем ДА-ергических нейронов компактной части черной субстанции (ЧСкч) [40, 92]. Некоторые исследования установили наличие корреляции между степенью уменьшения ДА и норадреналина (НА) с тяжестью проявлений БП [62].
Преимущественное селективное поражение нейронов ГП и ЧС, вероятно, обусловлено их общими чертами: внутриклеточным накоплением нейромеланина и энзимным аппаратом синтеза и катаболизма катехоламинов [62]. Эти факторы подтверждают восприимчивость этих нейронов к дегенерации вследствие оксидативного стресса на фоне метаболизма нейротрансимиттеров [62].
Исследование этиологии БП позволило предположить еще один параллельный механизм влияния НА процесс дегенерации нейронов. В экспериментах на животных, НА ингибирует экспрессию провоспалительных молекул (особенно цитокинов) в нейронах микроглии и астроглии, эндотелиальных клетках [62]. Также свойствами НА-ергической иннервации клеток является уменьшение оксидативного стресса (путем уменьшения формирования оксида азота и других внутриклеточных активных форм кислорода), уменьшение потенциала деполяризации митохондрий и снижение уровня активации каспаз [110]. Как результат, наличие НА-ергической иннервации может защитить ДА ергические нейроны ЧС от дегенерации. Доказательства этой возможности были предоставлены рядом авторов, которые провели экспериментальное поражение ГП у животных при одновременном введении 1-метил-4-фенил-1,2,3,6 тетрагидропиридин (МФТП) [62]. Это значительно усилило поражение ДА-ергических нейронов. И наоборот, усиление синтеза НА противостоит токсичности МФТП в экспериментальном воспроизведении БП на животных [62]. Rommelfanger и соавт. также показали, что как фармакологическая, так и генетическая блокада обратного захватчика норадреналина, увеличивающая экстрацеллюлярную концентрацию НА, защищает ДА-ергические нейроны от воздействия МФТР у мышей [159].
Удалось установить корреляцию потери НА-ергических нейронов с немоторными проявлениями БП [103]. Также обнаружилось, что тяжелое поражение только ГП, без вовлечения ЧС, может привести к моторному дефициту [61]. Эти исследования на моделях животных с паркинсонизмом, позволяют предположить, что нарушение НА-ергической функции ГП может вносить вклад в развитие моторных и немоторных симптомов БП.
Хотя описание различных нейромедиаторных нарушений у пациентов с БП встречается довольно часто, специфическая роль некоторых нейротрансмиттеров в патофизиологии заболевания достоверно неизвестна. ПЭТ исследования продемонстрировали возможность оценки потери моноаминовых терминалей в неокортексе in vivo (включая НА), и объяснения его потенциальной роли в сложных когнитивных и аффективных нарушениях при БП [120]. В таблице 4 рассматриваются наиболее наглядные исследования роли НА в специфических моторных и немоторных проявлениях БП у людей и на животных моделях.
При БП существует спектр моторных симптомов, при которых комбинируются ДА и НА недостаточности [133]. Доказательствами этого, служат некоторые лекарственные средства, воздействующие на альфа-адренорецепторы, которые потенциируют антипаркинсоническое действие леводопы [91]. У человека акатизия и псевдопаркинсонический тремор модулируются посредством НА-ергических проводящих путей; эти симптомы улучшаются при применении 2-АР агонистов или -АР антагонистов [189]. Некоторые исследования также показывают вовлечение НА-ергических путей ГП в застываниях, феномене «включения-выключения», постуральной неустойчивости и акинезии [63, 80, 133, 163].
Существуют немногочисленные данные о влиянии нейротрансмиттерной недостаточности на возникновение немоторных симптомов при БП [61, 174]. Так, специфическая потеря ДА-ергической и НА-ергической иннервации лимбической системы ассоциирована с когнитивными и нейропсихологическими проблемами, включая депрессию, тревожность и дефицит внимания [45, 56, 62]. В экспериментах на крысах было показано, что стриарная ДА-ергическая дегенерация и НА-ергические нарушения в префронтальной коре могут вызвать эмоциональную реактивность и тревожность [177]. Считается, что повышенная тревожность у пожилых людей имеет в основе потерю ДА-ергической и НА-ергической иннервации [62].
Есть данные, доказывающие, что ДА- и НА-ергические системы вовлечены в проявления депрессии при БП и могут играть специфическую роль в признаках апатии, как основного показателя депрессии [177]. Гистологические исследования показали, что морфология нейронов ГП изменена сильнее при БП с депрессией, нежели при БП без таковой [46]. Также было показано, что потеря нейронов ГП коррелирует с реакцией внимания и бодрствования [62]. Поражение ГП приводит к тяжелой потере кортикальной и лимбической НА-ергической иннервации с 40-78% уменьшением уровня НА, его метаболитов и белков при БП. Эти изменения более значительны у пациентов с деменцией, нежели у пациентов без нее [45].
Немоторные симптомы болезни Паркинсона в связи с современной концепцией о нейротрансмиттерном дисбалансе
Анализ семейной истории на наличие «дрожания» или «дрожания с замедленностью» у родителей выявил, что у матерей пациентов с ДФ БП и ближайших родственников со стороны матери достоверно чаще выявлялось «дрожание», чем у пациентов с АРФ (р=0,029); у последних же достоверно чаще выявлялось «дрожание» у отцов и ближайших родственников со стороны отца, чем у пациентов с ДФ БП (р=0,032). При этом со слов пациентов «дрожание с замедленностью» у отцов и ближайших родственников со стороны отца выявлялось достоверно чаще у пациентов с АРФ БП, чем у пациентов с ДФ БП (р=0,017).
Анамнестически оценивались факторы риска и антириска БП: проживание в сельской местности, возможный контакт с пестицидами, гербицидами, черепно-мозговые травмы (ЧМТ) в анамнезе, употребление сахарозаменителей, кофе, выполнение физических упражнений, курение и употребление алкоголя. Пациенты с БП достоверно чаще работали с пестицидами и гербицидами (р=0,025) и достоверно меньше употребляли кофе (р=0,035) по сравнению с группой контроля. При анализе форм БП выявлено достоверно более частое курение пациентов с ДФ БП (р=0,022) и достоверно более частая работа с пестицидами и гербицидами у пациентов с АРФ БП (р=0,002) в сравнении друг с другом. Гендерный анализ выявил некоторые отличия: женщины с АРФ БП достоверно реже пьют кофе по сравнению с женщинами из группы контроля (р=0,048) и не отличаются достоверно по этому признаку от женщин с ДФ БП, которые также стремятся к достоверному уменьшению употребления кофе по сравнению с контролем (р=0,007). Мужчины с ДФ БП достоверно чаще курят, чем мужчины с АРФ БП (р=0,012). Однако последние достоверно чаще проживают в сельской местности и подвержены влиянию пестицидов и гербицидов (р=0,029 и р=0,0003, соответственно) по сравнению с пациентами с ДФ БП. Пациенты с АРФ БП также чаще выполняют физические упражнения по сравнению с иной формой БП и группой контроля (р=0,028 и р=0,01, соответственно).
Были проанализированы данные о сопутствующих заболеваниях (Рисунок 9). У пациентов с БП (вне зависимости от формы) достоверно чаще выявляются данные о сопутствующих заболеваниях опорно-двигательного аппарата (р=0,0041) и злокачественных онкологических заболеваниях (р=0,017). При сравнении группы контроля и пациентов с различными формами БП выявилось достоверно более частая встречаемость злокачественных онкологических заболеваний у пациентов с АРФ БП по сравнению с группой контроля и группой ДФ БП (р=0,0002 и р=0,0004, соответственно).
У пациентов с ДФ БП нет достоверных отличий в частоте сопутствующих заболеваний от группы контроля, за исключением более частой встречаемости нарушений опорно-двигательного аппарата (р=0,0036), в связи с которыми они часто обращаются к специалистам. У пациентов с АРФ БП выявляются достоверно более частые нарушения функционирования мочеполовой системы, опорно-двигательного аппарата (р=0,029 и р=0,017, соответственно), а также более частая встречаемость аллергий (р=0,040) по сравнению с группой контроля. Гендерный анализ не показал различий во встречаемости сопутствующих заболеваний среди мужчин и женщин с любой формой БП от группы контроля.
Средние баллы общей оценки тяжести моторных проявлений БП по международной шкале UPDRS (Приложение 1) в общей группе составили 20,4+9,61 баллов (с амплитудой колебаний от 5 до 51 балла); у пациентов с ДФ БП – 21,43+9,51 балла и у пациентов с АРФ БП – 19,9+9,74 баллов (различие не достоверно, p 0,05). У пациентов с 1 стадией БП средний балл составил 16,9+7,12 баллов, а у пациентов со 2 стадией БП - 32,62+6,76 баллов (различие достоверно, р=0,000). Гендерный анализ не выявил достоверного различия среднего балла по UPDRS у женщин с БП по сравнению с мужчинами (22,79+9,12 и 16,71+5,65 баллов, соответственно; р=0,058).
Гендерный анализ выявил достоверно более частое поражение левой стороны у женщин независимо от формы: пункты «тремор покоя левая нога» (р=0,04), «проба с постукиванием пальцев левая рука» (р=0,024), «ригидность левая рука» (р=0,027), «движения кистей рук левая рука» (р=0,009), «пронация/супинация левая рука» (р=0,022), «движения в стопе левая нога» (р=0,033) имели достоверно больший балл у женщин, чем у мужчин с БП.
Оценка тяжести немоторных явлений проводилась по категориальному опроснику немоторных проявлений болезни Паркинсона (по типу «да-нет») (Приложение 3). Немоторные симптомы (НМС) встречались у всех пациентов с БП (100%) и у 50 участников группы контроля (89,29%). Среднее количество НМС у пациентов с БП (среднее количество НМС составило 8 симптомов), достоверно выше, чем у группы контроля (среднее количество НМС составило 5 симптомов) (р=0,03). Количество НМС достоверно выше у пациентов с БП вне зависимости от пола и формы болезни (p 0,05) (Рисунок 10). При этом у пациентов с АРФ и ДФ
Клинико-анамнестический метод исследования
Для уточнения жизнеспособности модели ранней диагностики с использованием «больших» НМС, посредством регрессионного анализа (программа Statistica), была построена ROC-кривая для пациентов с БП по сравнению с контролем (Рисунок 13). Метод анализа с помощью ROC (Receiver Operator Characteristic – операционная характеристика приёмника) кривой является наиболее часто используемым для представления результатов бинарной классификации в машинном обучении. ROC кривая – это график, позволяющий оценить качество бинарной классификации, отображает соотношение между долей объектов от общего количества носителей признака, верно классифицированных как несущих признак, (англ. true positive rate, TPR, называемой чувствительностью алгоритма классификации) и долей объектов от общего количества объектов, не несущих признака, ошибочно классифицированных как несущих признак (англ. false positive rate, FPR, величина 1-FPR называется специфичностью алгоритма классификации) при варьировании порога решающего правила. Также известна как кривая ошибок. Количественную интерпретацию ROC даёт показатель AUC (англ. area under ROC curve, площадь под ROC-кривой) — площадь, ограниченная ROC-кривой и осью доли ложных положительных классификаций. Чем выше показатель AUC, тем качественнее классификатор, при этом значение 0,5 демонстрирует непригодность выбранного метода классификации (соответствует случайному гаданию).
Как видно из рисунка 13, ROC-кривая подтвердила хорошее соответствие предложенной модели ожидаемым результатам (AUC=0,97). При этом, диагностика на основании простого подсчета количества немоторных симптомов неинформативна (AUC=0,69).
Таким образом, существует спектр немоторных симптомов БП, комбинация которых позволяет с высокой чувствительностью и специфичностью говорить о диагнозе БП даже при отсутствии полного соответствия классическим критериям болезни Паркинсона на ранних стадиях.
Также может быть полезным наряду с опросником НМС создание нового опросника, учитывающей полученные нами данные о значимости немоторных симптомов в структуре клинических проявлений БП. Рисунок 13 - ROC-анализ по связи «больших» немоторных симптомов с вероятностью диагностики болезни Паркинсона
Был проведен анализ нейропсихических нарушений у пациентов группы БП и группы контроля, объективным методом оценки по шкале Гамильтона. Пункты шкалы Гамильтона перекликались с НМС, на которые обращали внимание пациенты. Так как оценка симптомов проводилась врачом-исследователем, она явилась более объективной в исследовании нейропсихических нарушений.
Различие общего балла по шкале Гамильтона вне зависимости от формы заболевания в сравнении с контролем достоверно для обоих полов, за исключением мужчин с дрожательной формой начальных стадий БП. Общий балл по шкале Гамильтона представлен на Рисунке 14.
В совокупной выборке депрессия встречается у 39,3% пациентов с БП и у 3,5% обследуемых из группы контроля (р 0,01).
Депрессия у пациентов с нейродегенеративным заболеванием характеризовалась, как легкое депрессивное расстройство при общем количестве баллов по шкале Гамильтона от 8 до 13, как среднее депрессивное расстройство – при 14-18 баллах и тяжелое депрессивное расстройство – при 19-22 баллах. Рисунок 14 - Распределение общего балла по шкале Гамильтона в зависимости от пола и формы болезни Паркинсона Был проведен анализ общего балла по шкале Гамильтона (Таблица 8). В группе контроля депрессия встречалась только в легкой форме в 3,5% случаев и среднее значение общего балла по шкале Гамильтона составило 7,1 балл (стандартное отклонение = 1,12). Данная группа пациентов характеризовалась преимущественно ранней бессонницей и психической тревогой.
Среднее значение общего балла при наличии легкой депрессии составило 10,4 балла (стандартное отклонение = +1,62). Депрессивное расстройство средней степени тяжести встречалось в 8,9% случаев и характеризовалось преимущественно пониженным настроением, психической тревогой и заторможенностью, а также ранней бессонницей и суточными колебаниями настроения. Среднее значение общего балла при наличии депрессии средней степени тяжести составило 15,6 балла (стандартное отклонение = +1,67). Тяжелое депрессивное расстройство встречалось только у женщин, как с дрожательной, так и с ригидной формой БП в 4% наблюдений. Эти пациенты характеризовались выраженной психической и соматической тревогой, ипохондрией, пониженным настроением и суточными колебаниями состояния. Среднее значение общего балла при наличии тяжелой депрессии составило 21 балл (стандартное отклонение = +1,4).
В целом пациентов с БП характеризовали пониженное настроение, ранняя и поздняя бессонница, снижение работоспособности и активности, заторможенность/ажитация, психическая и соматическая тревога, ипохондрия и потеря веса, что достоверно отличало их от группы контроля. Анализ общего балла по шкале Гамильтона показал, что у пациентов с БП и наличием депрессии, последняя встречается преимущественно в легкой форме (26,8%) и характеризуется преимущественно пониженным настроением, психической тревогой, заторможенностью и ранней бессонницей.
Таким образом, признаки депрессии наблюдаются у 39,6% пациентов с болезнью Паркинсона на ранних стадиях заболевания. Феноменология проявлений депрессии при БП представлена пониженным настроением, преимущественно ранней и поздней бессонницей, заторможенностью и психической тревогой. Для депрессии у пациентов с БП не характерно чувство вины и суицидальные тенденции.
Таким образом, анализ клинических данных показал, что пациенты с БП значимо отличаются от относительно здоровых добровольцев, не только по классическим двигательным нарушениям, но и по целому ряду немоторных симптомов. Так у пациентов с АРФ БП достоверно часто встречались 5 «больших» НМС, а также нарушения сна со сноговорением, нарушения настроения по сравнению с группой контроля. Пациенты с ДФ БП достоверно чаще имели 5 «больших» НМС по сравнению с группой контроля, а также трудности в концентрации внимания и яркие, пугающие сны. Значимых гендерных отличий, характеризующих группу пациентов с БП выявлено не было.
Обсуждение полученных результатов
В нашей выборке преобладали пациенты с 1 стадией БП (76,9%) над пациентами со 2 стадией (23,1%), так как при первичной обращаемости за специализированной медицинской помощью значительная часть пациентов со 2 стадией БП уже получала какое-либо антипаркинсоническое лечение на момент обращения или в прошлом.
Средний возраст исследуемых пациентов на момент обращения составил 59,34 ± 8,42 лет. Однако, при детальном анализе с формированием групп, оказался очевидным более ранний возраст обращения за помощью в специализированный центр пациентов с АРФ БП, нежели пациентов с ДФ БП вне зависимости от пола. Так, средний возраст пациентов с АРФ на момент обращения составил 57,5 лет, в то время как средний возраст пациентов с ДФ БП – 63,73 года. Обнаруженная разница достоверна (р=0,00002) и значима для клинической диагностики.
Возраст на момент обращения тесно связан с возрастом начала заболевания. Пациенты с ранними стадиями БП обращаются за помощью в среднем через 1,65 года с момента, с которого они стали замечать какие-либо симптомы болезни. При этом не было выявлено достоверного различия в данном показателе в зависимости от формы БП. Таким образом, средний возраст начала БП у всех пациентов составил 59,34 года. Пациенты с АРФ достоверно раньше заболевают БП (в среднем в 55,91 лет), чем пациенты с ДФ БП (в среднем в 61,95 лет) (р=0,00003) вне зависимости от пола.
По общемировым данным АРФ БП имеет более раннее начало и более тяжелое течение [6]. Есть данные о значимом различии возраста начала БП: так, пациенты с ранним началом БП (от 40 до 60 лет) имели преимущественно АРФ БП, а пациенты с поздним началом БП (старше 60 лет) – преимущественно ДФ БП [181]. Полученные нами результаты подтверждают эти исследования.
Отягощенный семейный анамнез прослеживался у каждого третьего пациента с БП (33,84% пациентов). При этом, 28% пациентов имели отягощенный семейный анамнез по «дрожанию» или «дрожанию с замедленностью» со стороны матери. У пациентов с АРФ БП, наоборот, преобладает отягощенная семейная история с отцовской стороны: 25% пациентов указали на ««дрожание с замедленностью» (7,15% от всех пациентов с АРФ БП) или «дрожание» (17,85% пациентов), имевшееся у отца или его ближайших родственников. Таким образом, у каждого четвертого пациента с АРФ БП имеются указания на «дрожание» или «дрожание с замедленностью» преимущественно со стороны отца. Непараметрический анализ Манна-Уитни показал достоверность полученных результатов для пациентов с различными формами БП (р 0,032). Примечательно, что отягощенный семейный анамнез встречался лишь у 3,75% исследуемых из группы контроля, что может свидетельствовать о наследственном характере заболевания в части случаев.
По данным литературы положительный семейный анамнез прослеживается у ДФ от 2% до 40% пациентов при спорадических случаях БП [45]. Наиболее частой причиной БП считается генетическая мутация гена LRRK2, встречаемость которой у ДФ БП достигает 60% случаев [50]. Кроме того, существует ассоциация между эссенциальный тремором и БП, генетические основания которой однозначно не установлены [12]. Однако, эти данные не объясняют зависимость формы заболевания от стороны наследования.
Опрос пациентов, включенных в исследование также подразумевал оценку факторов риска/антириска. Полученные нами данные о том, что пациенты с БП достоверно чаще работали с пестицидами и гербицидами (р=0,025) и достоверно меньше употребляли кофе (р=0,035), находятся в согласии с общемировыми результатами [65]. Однако, относительно курения, результаты разнятся: так, пациенты только с ДФ БП достоверно чаще курили по сравнению с контрольной группой (р=0,022), в то время как пациенты с АРФ курили сопоставимо со здоровым контролем. Таким образом, факторы риска/антириска в целом, оказались сопоставимы с литературными данными, за исключением табакокурения, которое не явилось фактором антириска в нашем исследовании. Пациенты с БП часто указывают на сопутствующие заболевания, которые характерны и для группы контроля, сопоставимой по возрасту. В нашем исследовании для облегчения анализа, все заболевания были классифицированы по задействованным системам. У всех пациентов с БП имеется достоверно более высокая частота нарушения опорно-двигательного аппарата (артрозы, артриты, периартриты, мышечно-тонические болевые синдромы и прочее) по сравнению с пациентами группы контроля (р 0,01). Встречаемость проблем с ОДА не изменялась при группировке пациентов по любому из признаков и соответствует общемировым данным [55]. У пациентов с АРФ БП была достоверно (р 0,0004) повышена частота встречаемости онкологических заболеваний (злокачественных новообразований, болезней крови). Так же у пациентов с АРФ БП достоверно повышена частота выявления аллергий и нарушений функции мочеполового тракта (циститы, уретриты, нейрогенный гиперактивный мочевой пузырь) (р 0,04). В литературе появились новейшие данные о высокой частоте ассоциации БП с риском онкологических заболеваний [112]. Основа данной взаимосвязи неизвестна и требует дальнейшего изучения.
Тяжесть двигательных проявлений у пациентов, сопоставимых по стадиям, но различных по полу и возрасту не отличалась достоверно. Несмотря на то, что «тремор покоя» увеличивал сумму баллов у пациентов с ДФ общее количество баллов по шкале UPDRS у пациентов с БП не выявили достоверного различия между ДФ и АРФ. Общемировые данные подтверждают отсутствие различий в оценке тяжести моторных явлений у пациентов с различными подтипами БП [146].