Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 Анализ литературных данных по проблеме эпидемиологии и клинико–генетической характеристики эссенциального тремора (обзор литературы) 11
1.1 Общие вопросы 11
1.2 Эпидемиология эссенциального тремора в зарубежных странах и в России 13
1.3 Генетические аспекты эссенциального тремора 19
1.4 Моторные и немоторные проявления эссенциального тремора 24
1.5 Дифференциальная диагностика дрожательных гиперкинезов 28
Глава 2 Материалы и методы исследования 34
2.1 Структура и организация исследования 34
2.2 Характеристика обследованных лиц 37
2.3 Эпидемиологический метод исследования 39
2.4 Клинический метод исследования 42
2.5 Методика треморографического исследования пациентов 45
2.6 Молекулярно-генетический метод исследования 45
2.7 Статистическая обработка полученных данных 48
Глава 3 Общая характеристика и моторные симптомы эссенциального тремора 49
3.1 Общая характеристика пациентов с эссенциальным тремором 49
3.2 Оценка моторных симптомов эссенциального тремора 49
3.3 Оценка моторных симптомов при ЭТ-плюс 54
3.4 Треморографические показатели дрожательного гиперкинеза при ЭТ 58
Глава 4 Немоторные симптомы эссенциального тремора 66
4.1 Оценка частоты немоторных проявлений у пациентов с ЭТ 66
4.2 Оценка немоторных симптомов при клиническом варианте ЭТ-плюс 68
4.3 Когнитивные расстройства при эссенциальном треморе 72
Глава 5 Анализ вклада мутаций генов DRD3, HS1-BP3 и LINGO1 в развитие и клиническую гетерогенность ЭТ 77
Глава 6 Эпидемиология эссенциального тремора на примере МО «Город Якутск» (Республика Саха (Якутия)) 88
Заключение 92
Выводы 99
Практические рекомендации 101
Перспективы дальнейшей разработки темы 102
Список сокращений и условных обозначений 103
Список литературы 104
Список иллюстративного материала 122
- Эпидемиология эссенциального тремора в зарубежных странах и в России
- Оценка моторных симптомов эссенциального тремора
- Оценка немоторных симптомов при клиническом варианте ЭТ-плюс
- Эпидемиология эссенциального тремора на примере МО «Город Якутск» (Республика Саха (Якутия))
Эпидемиология эссенциального тремора в зарубежных странах и в России
Нами были проанализированы эпидемиологические исследования ЭТ, проведенные в Европе (Италия, Испания, Турция), на Ближнем Востоке (Израиль), в Южной Азии (Бангладеш, Индия), Азиатско-Тихоокеанском регионе (Корея, Сингапур, Китай), Северной (США) и Южной Америке (Бразилии) и Африке (Нигерия, Танзания).
Европа. В 2003г. J. Benito-Len и соавт. (2005) проведено исследование распространенности ЭТ среди трех общин центральной Испании (Лас-Маргаритас, Листа и Аревало) в рамках крупного эпидемиологического исследования NEDICES (Неврологические расстройства Центральной Испании). Исследуемая популяция состояла из 5 278 человек старше 65 лет. В этой когорте диагноз ЭТ был выставлен у 256 лиц (152 женщины, 104 мужчины), согласно диагностическим критериям ЭТ. По результатам исследования распространенность ЭТ у лиц старше 65 лет составила 4,8% (95% ДИ 4,2–5,4). Распространенность ЭТ у лиц мужского и женского пола составила 4,6% (95% ДИ 3,7–5,4) и 5,0% (95% ДИ 4,2–5,8) соответственно [86]. Показатель распространенности увеличивался с возрастом без существенных гендерных различий. В 34% прослеживался семейный анамнез. Средняя стандартизированная заболеваемость среди лиц старше 65 лет составила 616 (95% ДИ 447–784) на 100 000 населения в год. Эти данные были сопоставимы с результатами А. Bergareche и соавт. (2001), которые определили распространенность ЭТ в испанских популяциях (Ирун и Хондаррибия, область Бидасоа), среди лиц старше 65 лет. Показатель распространенности ЭТ был равен 4,8% (95% ДИ 3,6–6,4) [140].
M. Seijo–Martinez и соавт. (2013) была изучена распространенность ЭТ в популяции Галисии на северо–западе Испании (остров Ароса) [139]. Общая распространенность ЭТ у лиц старше 65 лет составила 8,63 на 100 человек (95% ДИ 6,56–10,70). При этом, гендерных различий не наблюдалось. Распространенность ЭТ увеличилась с возрастом: от 7,35 на 100 человек в возрасте 65–74 лет, достигая 9,92 в 75–84 года, 11,24 в 85 лет. Семейный анамнез дрожания зарегистрирован в 35,4 % (n=23). Авторы предположили, что результаты проведенного исследования могут указывать на преобладающую роль генетических факторов в развитии ЭТ, по крайней мере, у пожилого населения, поскольку остров Ароса является относительно изолированной областью Испании.
Итальянские ученые M. L. Mancini и соавт. (2007) исследовали распространенность ЭТ в центральной Италии [137]. Исследуемая популяция состояла из 13 604 человек в возрасте до 110 лет. Так, распространенность ЭТ среди изучаемого населения составила 1,21% (95% ДИ 0,83–1,76). Показано, что у лиц мужского пола относительный риск развития ЭТ на 50% больше (OR=1,5 (95% ДИ 1,02–2,15; P 0,04). В данном когорте пациентов показано увеличение эпидемиологических показателей по мере постарения населения.
L. Ozel и соавт. (2013) исследовали распространенность ЭТ в Турции (г. Эрзурум), с использованием метода подворовых обходов. В исследуемую группу вошли 4024 участника старше 18 лет, из которых у 64 лиц был диагностирован ЭТ. Таким образом, распространенность заболевания составила 1,6 %. Полученные L. Ozel и соавт. эпидемиологические данные оказались ниже ранее проведенного в Турции исследования [88]. Так, O. Dogu и соавт. (2003) изучая распространенность ЭТ в провинции Мерсин Турции, показали распространенность ЭТ 4% (95% ДИ 3,2–4,8%) [143]. Еще одно эпидемиологическое исследование с использованием сплошного популяционного метода, проведено H. Sur и соавт. (2009). Когорта состояла из 2227 человек, из них ЭТ был диагностирован у 69 респондентов. Таким образом, распространенность в этой популяции составила 3,1% [141].
Ближний Восток. J. Aharon-Peretz и соавт. (2012) изучили распространенность ЭТ и болезни Паркинсона (БП) в Израиле (среди популяции друзов). В исследуемую когорту вошли 3980 лиц старше 51 года, из них тремор, соответствовавший диагностическим критериям ЭТ, был зарегистрирован у 27 человек. Распространенность ЭТ в исследуемой популяции составила 0,78% (ДИ 95% 0,19–1,55), распространенность БП 0,8% (ДИ 95% 0,53-1,08). В исследуемых группах отмечалось увеличение показателей распространенности по мере постарения населения. В группе пациентов с ЭТ: в возрасте от 51 до 60 лет – 0,05%, от 61 до 70 лет – 0,57%, от 71 до 80 лет – 1,62% и старше 81 лет – 2,90%. По результатам опроса, у 80,8% пациентов с ЭТ имелся положительный семейный анамнез [67]. Эти результаты коррелируют с данными R. Inzelberg и соавт. [66], которые исследовали распространенность ЭТ в израильских деревнях Вади Ара. Распространенность ЭТ была рассчитана как 0,47% (95% ДИ 0,43–0,52). Позднее A. Glik и соавт. (2009) распространенность была оценена как 0,78% (95% ДИ 0,38– 1,6) [65].
Страны Юго-Восточной Азии. В исследовании Y. Yao и соавт. (2015) приняли участие 5 932 китайцев в возрасте старше 45 лет (Хетана, Синьцзян). Из них у 216 респондентов был выявлен ЭТ, согласно диагностическим критериям ЭТ. Общий показатель распространенности ЭТ у лиц старше 45 лет составил 3,64%, при этом распространенность ЭТ у мужчин и женщин составила 3,76% и 3,52% соответственно. В возрастной группе от 45 до 54 лет распространенность была ниже (3,08%), чем в старшей возрастной группе: в возрасте от 55 до 64 лет – 3,72%, от 65 до 74 лет – 4,08 % и 4,31 % у лиц старше 75 лет [178]. Ранее Y. Liu и соавт. (2011) было обследовано 2834 пожилых китайцев, проживающих в г. Кашгаре. В этой когорте, распространенность ЭТ составила 6,49%. Показатель был выше среди мужчин, чем у женщин (8,45% против 4,59%) [89]. Распространенность ЭТ в Северном Китае (среди сельских жителей Шанхая) было изучено Y. Wu и соавт [134]. Эпидемиологические показатели в этой популяции оказались ниже, чем в западных странах (0,306% (95% ДИ 2,2–3,83)). При этом, наблюдалось увеличение распространенности ЭТ с возрастом среди населения в целом и у лиц женского пола. В 28 (46,7%) случаях выявлена отягощенная наследственность по эссенциальному тремору, причем больше у лиц мужского пола (17 случаев против 11).
E. S. Oh и соавт. (2014) провели оценку распространенности основых двигательных расстройств населения старше 65 лет [167]. Это исследование было частью долгосрочного популяционного исследования состояния здоровья пожилого населения Кореи (KLoSHA) [131]. В исследуемую группу вошло 1118 корейцев, из 61730 взрослых в возрасте старше 65 лет. В данной группе у 26 лиц был диагностирован ЭТ специалистом по расстройствам движения. Общая распространенность ЭТ у лиц в возрасте старше 65 лет составила 3,64 на 100 человек (ДИ 95% 2,26–5,01). Наибольшая частота ЭТ зарегистрирована в возрастной группе 75–79 лет и составила 4,24 на 100 населения. По мнению авторов, низкие показатели могут быть обусловлены различиями в характеристиках популяций (как этнические так и возрастные), использованием разных диагностических критериев, схемы исследований и размером выборки; низкой чувствительностью анкетирования, и тем, что некоторые тесты проводились не специалистами в области двигательных расстройств.
L. C. Tan и соавт. (2005) исследовали распространенность ЭТ в Сингапуре. Исследуемая популяция состояла из 15 000 человек (9000 сингапурских китайцев, 3000 малайцев, 3000 индийцев) в возрасте старше 50 лет. Среди них идентифицированы 40 лиц с классическим вариантом ЭТ. Скорректированный по возрасту показатель распространенности ЭТ составил 2,37 на 1000 населения (95% ДИ 1,65–3,32), в том числе среди индейцев 4,94 на 1000 населения (95% ДИ 2,63– 9,04), китайцев 2,77 на 1000 населения (95% ДИ 1,78–4,17) (p = 0,08). Среди малайцев ЭТ не был диагностирован. Распространенность в исследуемой когорте была значительно выше у мужчин (p = 0,01) и увеличивалась с возрастом (p 0,001) [135].
Северная Америка. По данным метатанализа в США 2,2 % населения страдает ЭТ [115]. E. D. Louis, P. Factor-Litvak (2016) исследовано 419 человек в возрасте от 18 до 92 лет, проживающих в Нью-Йорке, а также проведена оценка валидности двух методов скрининга ЭТ (анкеты состоящей из 7 пунктов и теста рисования спирали [112]. В результате, общая распространенность ЭТ составила 4,53 % (95% ДИ 2,92–6,97). При этом, в возрастной группе до 60 лет распространенность заболевания составила 2,63%, от 60 до 64 лет – 3,08%, от 65 до 69 лет – 3,67%, от 70 до 74 лет – 3,09%, от 75 до 79 лет – 5,45% и старше 80 лет – 10,91%. Авторами было сказано, что полученные эпидемиологические данные у лиц старше 60 лет сопоставимы с распространенностью ЭТ в других странах: например, 6,3% – в Турции [141] и 7,0% – в Испании [86]. А также было отмечено, что тест рисование спирали, в качестве скрининга является наиболее достоверным, чем использование анкеты (73,7 против 26,3%). Положительное прогностическое значение спирального теста составило 43,8%.
В 2003 году опубликованы результаты широкомасштабного исследования эпидемиологии ЭТ в США с участием 3 494 респондентов старше 65 лет (83,6% – представители белой расы и 16,4% – афроамериканцы). Среди них заболевание было выявлено у 54 человек. Таким образом, общая распространенность ЭТ составила 1,5% (95% ДИ 1,1–2,0 %). По этническому признаку болезнь чаще выявлялась у представителей белой расы (1,7% против 0,4%) со статистически значимым увеличением относительного шанса развития ЭТ в 4,9 раза (95% ДИ 1,2– 20,2; p = 0,028). В то же время заболевание с одинаковой частотой встречалось среди мужчин и женщин (1,7 % и 1,5 % соответственно, p = 0,65) [152]. Однако в более позднем исследовании распространенности ЭТ среди населения г. Нью-Йорк, с обхватом 1 965 лиц старше 65 лет, были получены несколько другие результаты. Так, общая распространенность ЭТ составила 5,5%, (95% ДИ 4,5– 6,5%), причем у афроамериканцев – 5,9%, латиноамериканцев – 7,3%, а у представителей белой расы – 3,1% [117].
Оценка моторных симптомов эссенциального тремора
Согласно диагностическим критериям в клинической картине классического эссенциального тремора у всех пациентов наблюдался кинетико-постуральный тремор рук. При оценке амплитуды дрожательного гиперкинеза наиболее часто наблюдался среднеамплитудный тремор, который несколько превалировал во второй (русской этнической) группе. Однако распределение выраженности тремора не имело статистически значимых различий по этнической принадлежности ( = 2,2; df = 2; p = 0,33) (Рисунок 3.1).
Сочетание кинетико-постурального тремора рук и головы статистически значимо превалировало во второй (русской этнической) группе (27 /31 чел. (87,1 ± 6,02%) против 14 / 22 чел. (63,6 ± 10,3%), Х2 = 4,04; df = 1; р = 0,04).
Тремор покоя был диагностирован у 5 / 22 (22,7 ± 8,9%) пациентов первой группы и у 8 / 31 (25,8 ± 7,9%) пациентов второй группы (%2 = 0,07; df = 1; р = 0,79). Тремор голосовых связок был выявлен у 10/22 (45,5 ± 10,6%) представителей первой (якутской этнической) и у 16/31 (51,6 ± 8,9%) второй (русской этнической) групп (%2 = 0,19; df = 1; р = 0,66). У 3 / 22 (13,6 ± 7,3%) пациентов якутской этнической и 1 / 31 (3,2 ± 3,1%) пациента русской этнической группы диагностирован тремор туловища (%2 = 1,9; df = 1; р = 0,16). Наличие в клинической картине тремора ног было выявлено у 7 / 22 (31,8 ± 9,9%) пациентов первой группы, а также у 14/31 (45,2 ± 8,9%) лиц второй группы пациентов с ЭТ (%2 = 0,96; df = 1; р = 0,33). Тремор подбородка диагностирован у 2 / 22 (9,1 ± 6,1%) и 3 / 31 (9,7 ± 5,3%) представителей первой и второй групп пациентов с ЭТ соответственно (%2 = 0,005; df = 1; р = 0,94). Присоединение тремора мимических мышц отмечено у 2 / 22 (9,1 ± 6,1%) представителей первой (якутской этнической) иу 1 /31 (3,2 ± 3,1%) пациента с ЭТ второй (русской этнической) групп (%2 = 0,83; df = 1; р = 0,36). Оценка степени тяжести тремора у пациентов с ЭТ была проведена с использованием шкалы FTM и шкалы взвешенной оценки тремора. Полученные баллы статистически значимо не различались между первой и второй группами пациентов (p 0,05). Для определения степени выраженности функциональных нарушений была использована шкала активности в повседневной деятельности. Так, в первой (якутской этнической) группе медиана по данной шкале составила 21,0 [7,5; 35,2] балл, во второй (русской этнической) группе – 18,0 [7,0; 27,2] баллов (Таблица 3.1).
Корреляционный анализ между стажем заболевания и тяжестью болезни по шкале FTM выявил наличие умеренной прямой корреляции ((rs = 0,45; p = 0,01) только в русской этнической группе при отсутствие таковой в якутской группе (Рисунок 3.2).
Таким образом, у пациентов с ЭТ русской этнической группы статистически чаще встречается сочетание кинетико-постурального тремора и тремора головы. Нами определено прогрессирующее течение заболевания у представителей русской этнической группы. Не выявлено различий в этническом аспекте по форме заболевания и возрасту начала ЭТ.
Оценка немоторных симптомов при клиническом варианте ЭТ-плюс
Учитывая наличие других экстрапирамидных феноменов в клиническом аспекте ЭТ нами проведена оценка немоторных проявлений пациентов с ЭТ-плюс в этническом аспекте. Группой сравнения выступили пациенты с БП. Группу контроля составили лица без экстрапирамидной патологии. Сводные результаты оценки НМС у пациентов с ЭТ, БП и контрольными лицами представлены в Приложении 2.
Пациенты с ЭТ-плюс якутской этнической и русской этнической группы составили 17 / 45 (37,8 ± 7,2%) и 28 / 45 (62,2 ± 7,2%) пациентов соответственно. В группу пациентов с БП вошли 29 / 57 (50,9 ± 6,6%) пациентов якутской и 28 / 57 (49,1 ± 6,6%) пациентов русской этнических групп. Группу контроля составили здоровые лица без ЭТ и БП, из них 35 / 57 (61,4 ± 6,4%) из якутской и 22 / 57 (38,6 ± 6,4%) чел. из русской этнической групп (р 0,05). В результате было показано, что у пациентов с ЭТ-плюс якутской этнической группы статистически значимо чаще регистрировалась потливость (р 0,001). Показаны статистически значимые различия между тремя исследуемыми группами по таким НМС, как гиперсаливация, запоры, сексуальная дисфункция и дневная сонливость, за счет частой встречаемости их у пациентов с БП (Рисунок 4.1). У пациентов с ЭТ-плюс и пациентов с БП якутской этнической группы выявлено статистически не значимое различие по гипосмии (р 0,001).
Напротив, у пациентов с ЭТ-плюс, БП и здоровых лиц русской этнической группы выявлены статистически значимые различия по проявлениям вегетативной дисфункции (гипосмия, дисфагия, тошнота и рвота, запоры, внезапные позывы к мочеиспусканию, потливость, сексуальная дисфункция); падениям; аффективным (апатия, нарушение внимания, грусть) и сенсорным нарушениям (боли, синдром беспокойных ног) (Таблица 4.2). Сводные результаты оценки НМС у пациентов с ЭТ, БП и контрольными лицами русской этнической группы представлены в Приложении 3
Пациентов с ЭТ и БП были схожи по таким НМС, как гипосмия, дисфагия, тошнота/рвота, внезапные позывы к мочеиспусканию, необъяснимые боли, апатия, грусть и синдром беспокойных ног (p 0,017).
У пациентов с ЭТ-плюс русской этнической группы статистически значимо чаще диагностировалась потливость (p 0,001). В то же время, гиперсаливация, запоры, нарушение внимания, падения и сексуальная дисфункция статистически значимо чаще встречались у пациентов с БП. Таким образом, анализ недвигательных симптомов с использованием шкалы NMSQues в трех исследуемых группах показал взаимосвязь ЭТ-плюс с БП по немоторным проявлениям. Спектр НМС пациентов с ЭТ-плюс обеих групп неоднороден и преобладает у пациентов русской этнической группы. Так, у пациентов якутской этнической группы выявлена связь ЭТ-плюс и БП по гипосмии, у представителей русской этнической группы по гипосмии, дисфагии, тошноте/рвоте, внезапным позывам к мочеиспусканию, болевому синдрому, апатии, грусти и синдрому беспокойных ног. Вместе с тем у пациентов с ЭТ-плюс обеих групп показано наличие потливости, которая чаще выявлялась у пациентов с ЭТ-плюс якутской этнической группы.
Эпидемиология эссенциального тремора на примере МО «Город Якутск» (Республика Саха (Якутия))
Численность взрослого населения с. Хатассы составляла (по данным отчетных документов участковой больницы) всего 3304 человек, из них мужчин 1556 и женщин 1748 человек (Таблица 6.1).
В ходе выездных осмотров населения было отобрано 5 пациентов с подозрением на ЭТ. При дальнейшем обследовании диагноз ЭТ был подтвержден у 2 пациентов. Диагноз ЭТ данным пациентам выставлялся впервые. Таким образом, распространённость заболевания в с. Хатассы составила 60,5 на 100 000 населения. Средний возраст пациентов – 77,5 ± 0,5 лет. Оба респондента были лицами женского пола и якутской этнической принадлежности. В обоих случаях отягощенная наследственность по ЭТ и другим экстрапирамидным заболеваниям не наблюдалась. В верифицированных случаях ЭТ выявлен клинический вариант ЭТ-плюс. Дрожательный гиперкинез у первого пациента был представлен среднеамплитудным кинетико-постуральным дрожанием и тремором покоя верхних конечностей, а также мелко-амплитудным тремором головы по типу «нет-нет». Оценка по шкале FTM составила 55 баллов. Стаж болезни составил 18 лет. У второго пациента в клинической картине заболевания помимо кинетико-постурального дрожания верхних конечностей отмечался интенционный тремор рук. Продолжительность болезни составила 5 лет. Оценка по шкале FTM – 25 баллов. В с. Табага численность взрослого населения составляла 1765 лиц, из них женщин 933, мужчин 832 (Таблица 6.1). В результате проведенных выездных осмотров диагностировано 6 случаев ЭТ, из них 4 пациентам диагноз был выставлен впервые. Таким образом, распространенность ЭТ в с. Табага составила 339,9 на 100 000 населения. Распределение случаев ЭТ по возрастным группам было следующее: 50-59 лет - 1 / 6 (16,7 ± 15,2%), 60-69 лет - 4 / 6 (66,6 ± 19,2%) человек и старше 80 лет 1/6 (16,7 ± 15,2%) пациент. Средний возраст пациентов составил 67 ± 8,3 лет.
Семейные формы ЭТ были выявлены у 4/6 (66,7 ± 19,2%) пациентов. У 5 /6 (83,3 ± 15,2%) пациентов диагностирован клинический вариант ЭТ-плюс. При оценке выраженности дрожательного гиперкинеза средний балл по шкале FTM составил 38 ± 16,5 баллов.
Нами был произведен расчет стандартизированных показателей распространенности ЭТ с использованием прямого метода стандартизации. За стандарт была принята полусумма численности населения сравниваемых групп. Так, стандартизированная распространенность ЭТ в с. Хатассы и Табага составила 31,8 и 345,9 на 100 000 населения соответственно (Таблица 6.2). При этом средняя распространенность ЭТ двух населенных пунктов МО «город Якутск» составила 188,9 на 100 000 населения.
С помощью эпидемиологических показателей, полученных в результате сплошного исследования, была пересчитана распространенность ЭТ в г. Якутске РС(Я). По данным Росстата, на момент обработки данных (2018 г.) численность взрослого населения г. Якутска составляла 233 153 человек, из них 127 996 женщин и 105 157 мужчин [13]. Ожидаемая распространенность ЭТ в г. Якутске составила 440,4 на 100 000 населения.
Таким образом, в результате проведенного сплошного эпидемиологического исследования показано, что распространенность ЭТ в Республике Саха (Якутия) ниже общемировых показателей. Применение метода сплошного осмотра населения, с учетом обновленных диагностических критериев ЭТ, позволили получить нам достоверную картину распространенности заболевания.