Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА И КОГНИТИВНЫХ НАРУШЕНИЯХ ПРИ ДАННОЙ ПАТОЛОГИИ
1.1. Болезнь Паркинсона - как медико-социальная проблема 11
1.2. Клиническая характеристика болезни Паркинсона 13
1.3. Когнитивные расстройства в пожилом возрасте 19
1.4. Когнитивные нарушения при болезни Паркинсона 30
1.5. Нейронспецифическая енолаза - как маркёр нейродегенеративного
процесса 36
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1. Этические аспекты 42
2.2. Объект исследования 42
2.2.1. Характеристика пациентов с болезнью Паркинсона 43
2.2.2. Характеристика пациентов с хронической ишемией мозга 44
2.2.3. Сравнительная характеристика пациентов контрольной и
основной групп 45
2.3. Методы исследования 47
2.3.1. Клинический и неврологический методы 47
2.3.2. Нейропсихологические методы 47
2.3.3. Лабораторный метод 55
2.3.4. Методы медицинской статистики 56
ГЛАВА 3. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОВ С БОЛЕЗНЬЮ ПАРКИНСОНА 61
ГЛАВА 4. ХАРАКТЕРИСТИКА ТРЕВОЖНО-ДЕПРЕССИВНЫХ НАРУШЕНИЙ У ПАЦИЕНТОВ С БОЛЕЗНЬЮ ПАРКИНСОНА И ХРОНИЧЕСКОЙ ИШЕМИЕЙ МОЗГА 73
ГЛАВА 5. НЕЙРОПСИХОЛОГИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ БОЛЬНЫХ С БОЛЕЗНЬЮ ПАРКИНСОНА
5.1. Исследование когнитивных функций у пациентов с болезнью Паркинсона в зависимости от клинической формы болезни 79
5.2. Исследование когнитивных функций у пациентов с болезнью Паркинсона в зависимости от стадии болезни 90
5.3. Результаты изучения когнитивных нарушений у пациентов с болезнью Паркинсона в зависимости от темпа прогрессирования болезни ..95
5.4. Исследование когнитивных функций у пациентов с болезнью Паркинсона в зависимости от возраста дебюта болезни 100
5.5. Результаты изучения когнитивных нарушений у пациентов с болезнью Паркинсона в зависимости от длительности заболевания 107
5.6. Результаты исследования когнитивных нарушений у пациентов с болезнью Паркинсона и хронической ишемией мозга 112
5.7. Результаты исследования нейронспецифической енолазы у
пациентов с болезнью Паркинсона и хронической ишемией мозга 115
5.7. Клинические примеры 124
ГЛАВА 6. ФАКТОРЫ РИСКА РАЗВИТИЯ КОГНИТИВНЫХ НАРУШЕНИЙ И ИХ ПРОГНОЗИРОВАНИЕ У ПАЦИЕНТОВ С БОЛЕЗНЬЮ ПАРКИНСОНА 130
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 134
ВЫВОДЫ 145
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 146
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 147
ПРИЛОЖЕНИЕ 174
- Болезнь Паркинсона - как медико-социальная проблема
- Этические аспекты
- КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОВ С БОЛЕЗНЬЮ ПАРКИНСОНА
Введение к работе
Болезнь Паркинсона (БП) - хроническое прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, избирательно поражающее нейроны чёрной субстанции и обусловленное недостаточностью дофамина.
БП в силу высокой распространённости является предметом многочисленных эпидемиологических исследований [59]. Заболевание встречается повсеместно, а его частота варьирует между 100 и 250 случаями на 100 000 населения, заметно увеличиваясь с возрастом, достигая 1700 случаев на 100 000 населения старше 65 лет [245]. Согласно данным The Working Group on Parkinson Disease, в 2007 году в мире насчитывалось 6,3 млн. человек с диагнозом БП, где 1 из 10 пациентов был моложе 50 лет. На долю БП приходится около 80% случаев паркинсонизма, который в сочетании с другими синдромами может отмечаться и при ряде других заболеваний [45].
На рубеже ХІХ-ХХ столетий считалось, что БП - патология преимущественно двигательной сферы. Основными проявлениями болезни являются замедленность движений, тремор и постуральная неустойчивость. Выраженность указанных нарушений в значительной степени определяет тяжесть состояния больного. В наши дни концепция клинической картины БП значительно расширилась. Сегодня является общепризнанным, что данное заболевание характеризуется широким спектром недвигательных или немоторных нарушений (сенсорные, диссомнические, когнитивные, эмоционально-аффективные, поведенческие, психотические, вегетативно-висцеральные расстройства), которые отмечаются практически у всех пациентов, независимо от возраста дебюта и стадии болезни. Нередко они доминируют в клинической картине, значимо влияя на качество и продолжительность жизни пациентов с БП [71, 98].
Когнитивные нарушения часто выходят на первый план в клинической картине БП среди немоторных проявлений и становятся главной причиной дезадаптации больных [94, 226]. Согласно популяционным исследованиям, деменция отмечается у 20-40% пациентов с БП [117, 173, 201]. Риск развития тяжёлых когнитивных нарушений увеличивается при значительной длительности заболевания. В последние годы всё больше работ посвящается изучению когнитивных нарушений при БП [39, 43, 101, 187]. В исследованиях отечественных и зарубежных авторов распространённость деменции достигает по некоторым данным 80% случаев [7, 33, 24, 117, 118, 136]. Так, G. Levy et al. (2002) при четырёхлетнем наблюдении установили, что у пациентов старше 70 лет с тяжёлыми двигательными расстройствами почти в 10 раз выше риск развития деменции, чем у более молодых с менее выраженными аналогичными нарушениями [156, 202]. Обсуждается роль других факторов, среди которых выделяют длительность болезни, формы заболевания, наличие аффективных и психотических расстройств, уровень образования, пол.
Несмотря на широкую распространённость когнитивных расстройств при БП, познавательная функция не оценивается в рутинном порядке в клинической практике. Восприятие тестов для оценки когнитивного статуса, как занимающих много времени, сложных и затруднительных для проведения и интерпретации способствовало, по крайне мере, частично тому, что проверка когнитивной функции не была включена в стандартную клиническую оценку больных с БП.
Всё вышеизложенное послужило поводом для данного исследования.
Цель исследования: изучить характер и степень выраженности когнитивных нарушений у больных с БП в зависимости от формы и стадии заболевания, возраста дебюта и длительности болезни, а также выявить факторы риска прогрессирования познавательного дефицита и разработать прогностическую модель мнестических расстройств у пациентов с БП.
7 Задачи исследования:
Дать клиническую характеристику БП в зависимости от возраста дебюта и длительности болезни, клинических форм и темпа прогрессирования заболевания.
Изучить особенности когнитивных нарушений у больных с БП с разными клиническими формами и стадиями заболевания, возрастом дебюта и длительностью болезни.
Изучить активность нейронспецифической енолазы (НСЕ) у больных с БП.
Разработать способ прогнозирования степени выраженности когнитивных нарушений у пациентов с БП.
Научная новизна. Впервые получены данные о факторах риска прогрессирования когнитивных нарушений у больных с БП. Установлено, что пожилой возраст, позднее начало заболевания, смешанные формы, быстрый темп прогрессирования и III-IV степени тяжести по Хен и Яру, а также исходно более низкий уровень образования влияют на степень выраженности когнитивных нарушений. Установлено, что 88,8% пациентов с БП имеют когнитивные нарушения, проявляющиеся преимущественно дизрегуляторными и нейродинамическими расстройствами, нарушениями зрительно-пространственных функций и недостаточностью номинативной функции речи.
Впервые установлено, то наряду с клиническими признаками для оценки прогноза когнитивных нарушений при БП необходимо определение НСЕ как субклинического маркёра нейродегенеративного процесса, особенно у молодых пациентов, на ранних стадиях БП, смешанных формах болезни и быстром темпе прогрессирования заболевания.
Разработана прогностическая модель прогрессирования когнитивных нарушений у пациентов с БП.
Практическая значимость. Полученные результаты исследования дают наиболее полную на сегодняшний день информацию о когнитивных нарушениях в отношении различных форм БП. Эти данные позволят на раннем этапе выявлять группу риска с прогрессированием когнитивных нарушений. Впервые показано значение основных факторов и их влияние на развитие когнитивных нарушений при БП. Это дает возможность разработать научно-обоснованные рекомендации по организации медицинской помощи указанной категории больных.
Комплексная оценка неврологических и нейропсихологических характеристик пациентов с БП позволяет выделить из них группу риска с неизбежным прогрессированием когнитивных нарушений и дальнейшим формированием деменции. Показано, что для ранней диагностики когнитивных нарушений при БП наиболее целесообразно использование тестов на определение познавательных расстройств с преимущественной дисфункцией лобных долей головного мозга: батарея лобных тестов (FAB) и тест рисования часов (CDT).
Повышенная активность НСЕ у больных с БП молодого возраста, смешанными формами и быстрым темпом прогрессирования является предиктором развития когнитивных нарушений у этих пациентов и субклиническим маркёром нейродегенеративного процесса при БП.
Разработанная прогностическая модель ухудшения когнитивных нарушений позволит предположить развитие вероятного когнитивного дефицита у пациентов с болезнью Паркинсона.
Основные положения, выносимые на защиту:
В клинической картине БП преобладают смешанные формы болезни, умеренный темп прогрессирования. Дрожательная форма БП чаще встречается у женщин.
Когнитивные нарушения при БП проявляются преимущественно дизрегуляторными и нейродинамическими расстройствами, нарушениями
9 зрительно-пространственных функций и недостаточностью номинативной функции речи. Факторами риска развития когнитивных нарушений при БП являются клиническая форма, длительность болезни, поздний дебют и стадия заболевания. 3. Повышенная активность НСЕ у больных с БП молодого возраста, смешанными формами и быстрым темпом прогрессирования заболевания является предиктором развития когнитивных нарушений у пациентов с БП и субклиническим маркёром нейродегенеративного процесса при БП.
Внедрение результатов работы.
Научные положения, практические рекомендации работы внедрены в лечебный и учебный процесс на кафедре неврологии и нейрохирургии ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава, в кабинете «Экстрапирамидных нарушений» на базе неврологической клиники и кафедры неврологии и нейрохирургии ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава; в лечебный процесс терапевтического отделения ММЛПУ Городская больница №1 г. Томска, неврологических отделений ММЛПУ Городская больница №3, Томской больницы ФГУ «СОМЦ ФМБА России» и МЛПУ МСЧ «Строитель», а также неврологического отделения МСЧ №81 г. Северска.
Изданы учебные пособия «Критерии диагностики и алгоритмы лечения болезни Паркинсона» (2005 г.) и «Экстрапирамидные двигательные расстройства (анатомия и физиология, патогенез и клинические проявления нарушений экстрапирамидной системы)» (2009 г.) с грифом УМО.
Апробация работы.
Результаты работы были доложены на XI Конгрессе Европейской федерации неврологических обществ (Брюссель, Бельгия, 2007), конгрессе молодых учёных «Науки о Человеке» (Томск, Россия, 2007); III Сибирской межрегиональной научно-практической конференции неврологов «Актуальные вопросы неврологии» (Новосибирск - Томск, Россия, 2007); XII
10 Конгрессе Европейской федерации неврологических обществ (Мадрид, Испания, 2008); Всероссийской конференции с международным участием «Современные подходы в биомедицинской, клинической, психологической и социокультурной антропологии» (Томск, Россия, 2008); XI съезде анестезиологов и реаниматологов РФ (Томск, Россия, 2008) IV Сибирской межрегиональной научно-практической конференции неврологов «Актуальные вопросы неврологии» (Новосибирск - Томск, Россия, 2008) и XII Конгрессе Европейской федерации неврологических обществ (Флоренция, Италия, 2009).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 33 научных работ, из них 5 статей в рецензируемых научных журналах, включенных ВАК Министерства образования науки России в список изданий, рекомендуемых для опубликования основных научных результатов диссертаций на соискание ученой степени доктора и кандидата наук. 2 учебных пособий с грифом Учебно-методического объединения РФ.
Объем и структура работы.
Диссертация изложена на 191 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов собственных исследований и их обсуждений, выводов, практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 8 рисунками и 75 таблицами. Список литературы содержит 263 источника, из них 108 отечественных и 155 зарубежных авторов.
Личный вклад автора. Весь материал диссертационного исследования собран, обработан и проанализирован лично автором.
Болезнь Паркинсона - как медико-социальная проблема
Болезнь Паркинсона (БП) является тяжёлым неуклонно прогрессирующим нейродегенеративным заболеванием центральной нервной системы (ЦНС). Среди хронических болезней головного мозга БП занимает одно из ведущих мест, что определяется её высоким удельным весом в структуре патологии нервной системы, частой инвалидизацией и резким снижением качества жизни больных [6, 21, 45, 54, 59, 70, 83, 85, 88, 98, 144, 146, 170, 177, 199, 206, 245, 259].
В связи с отчетливой тенденцией к "постарению населения" за счёт известной демографической ситуации, указывающей на увеличение доли лиц пожилого возраста, наблюдающейся в большинстве стран мира, проблема БП приобретает всё большее медико-социальное значение своим неуклонным ростом заболеваемости, хроническим прогредиентным течением недуга и тяжёлой инвалидизацией больных [99, 220, 245]. Между тем, многие врачи, в том числе и неврологи, не всегда уделяют должное внимание данной патологии, считая это состояние чуть ли ни естественным процессом физиологического старения организма. Однако такой подход не оправдан. Вторая половина XX века характеризовалась значительными изменениями возрастной структуры населения в сторону увеличения доли старшего поколения. Сегодня в мире не менее 10% населения составляют пожилые и престарелые люди, а именно они наиболее подвержены развитию БП. Вместе с тем, это тяжёлое неврологическое заболевание часто поражает и людей молодого трудоспособного возраста, а по мере прогрессирования болезни приводит к значительным ограничениям их жизнедеятельности, ухудшению качества жизни, увеличению нуждаемости больных в посторонней помощи [24]. В 2007 году в мире насчитывалось 6,3 млн. больных с БП, где один из десяти пациентов был моложе 50 лет [6].
По данным разных авторов распространённость БП колеблется от 65,6 до 187 (в среднем 100) случаев на 100 000 населения, увеличивается после 50 лет и достигает наибольшей величины в 70-79 лет (до 300-1800 на 100 000 населения) [58, 94, 107, 220]. В России распространённость этой нозологической формы составляет в среднем 80-100 случаев на 100 000 населения [94].
Ещё более вариабельным оказывается показатель заболеваемости БП, который колеблется от 4,5 до 23,8 случаев на 100 000 населения в год [94, 220]. Такие значительные колебания, возможно, связаны с разными методологическими подходами в организации эпидемиологических исследований. Было установлено существенное различие показателей распространённости по данным обращаемости и по данным целенаправленных медицинских осмотров [94, 220]. Например, в проведенном популяционном исследовании в Солнечногорском районе Московской области расчётная распространённость БП составила 139,9 случаев на 100 000 населения, а заболеваемость - 16,3 случая на 100 тыс. населения в год [54, 59].
В связи с увеличением продолжительности жизни больных БП на фоне адекватной терапии увеличивается и число выживших в общей когорте больных, что, несомненно, . сказывается на показателе распространённости [94, 220]. В ближайшем будущем при условии совершенствования фармакотерапии, эта тенденция будет сохраняться,, следовательно, показатель распространённости БП будет увеличиваться.
Этические аспекты
План и проведение исследования полностью соответствовали принципам Надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice -GCP) и Хельсинской декларации (включая поправки). Протокол исследования был одобрен независимым локальным Комитетом по этике ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава. Письменное информированное согласие получали от пациентов или от их близких родственников и лиц, официально признанных ответственными за пациентов на момент проведения исследования. Пациенты и их родственники были информированы нами о характере исследования, его цели и возможных осложнениях, а также могли в любое время в одностороннем порядке прервать исследование.
Объект исследования
Работа выполнена на базе кафедры неврологии и нейрохирургии ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава (зав. кафедрой, д.м.н., профессор В.М. Алифирова). За период 2006-2009 гг. нами обследовано 395 человек, находившихся на стационарном лечении в неврологической клинике ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава (зав. клиникой, д.м.н., профессор Н.Г.Катаева) и/или наблюдаемых амбулаторно в клинико-лечебно-диагностическом центре ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава (главный врач клиник, к.м.н. В.М. Шевелёв), из них 249 (63,0%) женщин и 146 (37,0%) мужчин. При проведении исследования выделены основная и контрольная группы.
Обследование всех пациентов проводили согласно составленной нами индивидуальной карты наблюдения, которая отражала паспортные данные, социальный статус, анамнез о ранее перенесённых заболеваниях, неврологический статус, показатели неиропсихологического тестирования по шкалам и опросникам.
Характеристика пациентов с болезнью Паркинсона
Под нашим наблюдением находилось 287 пациентов с БП, которые получали стандартную специфическую противопаркинсоническую фармакотерапию. Возраст пациентов варьировал от 41 до 85 лет, средний возраст составил 66,4±9,0 года.
Диагноз устанавливали согласно общепринятой международной классификации болезней. Специальный код рубрики для БП - G20 по МКБ-10 [66]. Диагноз формулировали согласно рекомендациям Центра экстрапирамидных заболеваний Минздрава РФ с указанием клинической формы, тяжести постуральной неустойчивости и нарушения ходьбы, распределения выявленных симптомов в конечностях, выраженности когнитивных нарушений, депрессии и вегетативной недостаточности; уточнением стадии болезни по Хен и Яру (1967) и темпа прогрессирования, с учётом наличия осложнений, связанных с длительным лечением леводопосодержащими препаратами [94].
Верификацию диагноза БП осуществляли в соответствии с международными клинико-диагностическими критериями Банка головного мозга общества БП Великобритании [109, 184, 259].
Критерии включения в исследование:
Мужчины и женщины от 40 до 85 лет (включительно, на момент подписания информированного согласия).
Наличие подтверждённой БП, установленной в соответствии с критериями МКБ-10 и Банка головного мозга общества БП Великобритании.
I-IV стадии по Хен и Яру включительно.
Возможность самостоятельного передвижения пациента или с помощью посторонних.
Добровольное письменное информированное согласие пациента или его родственника выполнять процедуры исследования на всём его протяжении.
Критерии исключения:
Невозможность самостоятельного передвижения или с помощью посторонних.
Делирий, амнезия.
Шизофрения или шизоаффективные расстройства.
Острый инфаркт миокарда.
Гипертоническая болезнь Пб-Ш ст. (при АД систолическом -более 180 мм.рт.ст.).
Тяжёлая форма сахарного диабета.
Острые инфекции.
Обострение хронических заболеваний.
Нежелание пациента или его родственника принять участие в исследовании.
Клиническая характеристика пациентов с болезнью паркинсона
Нами обследовано 287 больных, включённых в исследование с клинически достоверным диагнозом БП и находившихся на стационарном лечении в неврологической клинике ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава и/или наблюдаемых амбулаторно в клинико-лечебно-диагностическом центре ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава за период с 2006 по 2009 годы.
Среди обследованных зарегистрировано 60,6% (174) женщин и 39,4% (113) - мужчин. Незначительное преобладание женщин, по нашим результатам, в соотношении 1,5:1 несколько отличается от литературных данных, что может быть связано с более частой обращаемостью женщин по сравнению с мужчинами. В большинстве исследований отечественных и зарубежных авторов отмечается небольшое преобладание БП среди мужчин. Так, соотношение числа больных БП мужчин и женщин колеблется от 1,1 до 1,6 [21, 93].
В зависимости от клинической формы БП были выделены следующие группы: дрожательно-акинетическая - у 105 (36,6%) человек, акинетико-ригидная - у 76 (26,5%), акинетико-ригидно-дрожательная - у 60 (20,9%) и дрожательная - у 46 (16,0%). Преобладание (84,0%) в клинической картине БП у обследованных нами пациентов, так называемых смешанных форм согласуется и с литературными данными [94].
Мы проанализировали частоту встречаемости различных клинических форм БП среди мужчин и женщин. По данному признаку статистически значимых различий выявлено не было. У мужчин и женщин вероятность развития той или иной формы болезни одинаковая.
Анализ возрастной характеристики пациентов с БП показал, что возраст на момент включения в данное исследование варьировал от 41 до 89 лет и составил в среднем 66,4±8,9 года. Наиболее многочисленной была возрастная группа 60-69 лет - 105 (36,6%) человек и больше 70 лет - 124
