Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы
1.1 Метод лечебной гипотермии в рамках исторического развития и современное состояние проблемы 14
1.2 Результаты экспериментальных исследований и практические аспекты применения гипотермии 22
1.3 Сочетанное применение гипотермии в лечении ишемического инсульта 41
1.4 Проблемы расчета объема выборки для исследования 44
1.5 Применение краниоцеребральной гипотермии в неонаталогии 45
1.6 Применение гипотермии в кардиохирургии 45
1.7 Применение гипотермии при черепно-мозговой травме 46
1.8 Применение гипотермии при эпилептическом статусе 46
1.9 Мозговой кровоток на фоне применения гипотермии 47
Заключение по обзору литературы 48
Глава 2. Материалы и методы исследования
2.1. Структура собственных исследований 49
2.2. Краниоцеребральная гипотермия у пациентов в острейшем периоде ишемического инсульта: дизайн исследования 49
2.3. Общая характеристика обследованных лиц 53
2.3.1. Характеристика основной группы 53
2.3.2. Характеристика контрольной группы 55
2.3.3. Сравнительная характеристика группы гипотермии и контрольной группы 57
2.4. Аппарат и методика проведения краниоцеребральной гипотермии 59
2.5. Особенности мониторинга неврологического статуса, температурного и гемодинамического мониторинга 65
2.6. Транскраниальная доплерография у пациентов с ишемическим инсультом на фоне проведения краниоцеребральной гипотермии 65
2.7. Оценка мозгового кровотока до и после краниоцеребральной гипотермии у здоровых добровольцев 66
2.8. Методы математического анализа результатов работы 67
Глава 3. Результаты собственных исследований
3.1. Общие результаты 68
3.2. Изучение результатов применения краниоцеребральной терапевтической гипотермии в рамках комплексной терапии ишемического инсульта 70
3.3. Влияние краниоцеребральной гипотермии на изменение неврологического статуса у пациентов с ишемическим инсультом 77
3.4. Влияние терапевтической краниоцеребральной гипотермии на функциональный исход и летальность 82
3.5. Факторы, влияющие на эффективность применения краниоцеребральной гипотермии 86
3.6. Изучение комплексного влияния краниоцеребральной гипотермии на элементы неврологического статуса и гемодинамические показатели 91
3.7. Изучение наличия влияния краниоцеребральной гипотермии на возможность развития гнойно-септических осложнений 98
3.8. Влияние краниоцеребральной гипотермии на мозговой кровоток у пациентов с инсультом 104
3.9. Влияние краниоцеребральной гипотермии на мозговой кровоток у здоровых добровольцев 111
Глава 4.Обсуждение результатов исследования 117
Выводы 124
Практические рекомендации 125
Перспективы дальнейшей разработки темы 126
Приложения 127
Приложение 1. Шкала инсульта Национального института здоровья National Institute of health stroke scale (NIHSS) 127
Приложение 2. Модифицированная шкала Рэнкина 130
Приложение 3. Шкала комы Глазго 131
Приложение 4. Шкалы комы FOUR 132
Список литературы 134
- Результаты экспериментальных исследований и практические аспекты применения гипотермии
- Аппарат и методика проведения краниоцеребральной гипотермии
- Влияние терапевтической краниоцеребральной гипотермии на функциональный исход и летальность
- Влияние краниоцеребральной гипотермии на мозговой кровоток у здоровых добровольцев
Результаты экспериментальных исследований и практические аспекты применения гипотермии
Терапевтическая гипотермия (ТГ) — одна из наиболее перспективных методик лечения острого ишемического инсульта по нескольким причинам. Это единственная нейропротекторная методика лечения, подтвержденная в исследованиях у пациентов с острым повреждением головного мозга. В том числе эта эффективность подтверждается в исследованиях у пациентов с тяжёлой черепно-мозговой травмой [130]. Исследования на животных показали достоверную эффективность гипотермии после фокальной церебральной ишемии [175]. Более того, в отличие от других нейропротекторных стратегий, мультимодальные патофизиологические эффекты, влияющие на ишемический каскад при гипотермии уже были описаны. С другой стороны, эффекты ТГ у пациентов с ишемическим инсультом были изучены достаточно поверхностно.[175].
Причины небольшого количества исследований ТГ у пациентов с ишемическим инсультом могут быть мультифакторными. В настоящее время нет устройства или фармакологической компании, которые будут предоставлять достаточные средства для этих исследований. Соответственно, гипотермия в клинических исследованиях не может составить конкуренцию исследованиям фармацевтических компаний. Дополнительно хочется отметить, что существует больше вопросов, чем ответов в целесообразности элементов ТГ в лечении ишемического инсульта [11]. Данные как экспериментов на животных, так и клинические данные исследований гипотермии при фокальной ишемии, ставят перед учёными вопросы для будущих больших исследований [175] .
Последствием ишемии является гибель нейронов как результат некроза и апоптоза [114]. Важные промежуточные события включают энергетическое истощение, эксайтотоксичность, поступление кальция в клетку, формирование свободных радикалов и воспалительная реакция. Незамедлительно после тромбоза сосуда формируется зона ядра инсульта с очень низкой перфузией окруженная зоной диcфункции с метаболическим и ионным повреждением, но в которой все еще сохранена структурная целостность, она называется ишемической пенумброй . Это явиляется причиной того, что уровень неврологического дефицита не обязательно соответствует необратимому повреждению нейронов, а пенумбра является главной мишенью лечения острого ишемического инсульта. В зависимости от остаточного мозгового кровотока и продолжительности ишемии пенумбра может постепенной войти в зону инфаркта если реперфузии не произойдет. Большая часть необратимого повреждения происходит в первые несколько минут от возникновения ишемии, но патологический процесс может продолжаться несколько дней [114], у пациентов пенумбра регистрировалась до 48 ч от начала ишемического инсульта [62]. Размер инфаркта мозга и выраженность симптомов ишемического инсульта зависит от коллатерального кровоснабжения [2].
На основе концепции наличия зоны пенумбры около 500 нейропротективных лечебных стратегий показали возможность улучшить исходы лечения на лабораторных животных при ишемическом инсульте [128]. Однако, только проведенный в ранние сроки внутривенный тромболизис тканевым активатором плазминогена (ТАП), тромбэкстракция и аспирин подтвердили свою эффективность у пациентов , даже несмотря на многочисленные клинические исследования других лечебных стратегий [154]. Одной из причин неудачи предположительно нейропротективных компонентов у пациентов может быть то, что большинство из них ингибируют только один из шагов цепи событий, приводящих к гибели клеток [72] .
Животные модели фокальной или глобальной ишемии свидетельствуют, что гипотермия влияет на широкий диапазон механизмов клеточной гибели, включая энергетический дефицит, разрушение гематоэнцефалического барьера, образование свободных радикалов, эксайтотоксичность и воспаление [184]. Возможно опосредованно за счет этих множественных и синергичных эффектов, польза гипотермии на животных моделях более постоянная и устойчивая, чем любая другая лечебная стратегия. В систематическом обзоре и мета-анализе исследовании фокальной ишемии на животных, включающем данные полученные суммарно от 3353 животных, гипотермия уменьшает размер инфаркта на 44% [37].
Сообщения об эффективности потенциальной лечебной стратегии на животных моделях инсульта должны быть надежно обоснованы методологическим качеством исследований. Гипотермия уменьшает размеры инфаркта на 40% в исследованиях с адекватным методологическим качеством, подтверждая эффективность этой терапии [172, 174].
Существует опыт исследований ишемического инсульта на животных, который говорит о позитивных и достоверных положительных результатах применения гипотермии при фокальной ишемии, однако в этих исследованиях есть тенденция к переоценке эффектов лечения и это легко может приводить к ложноположительным результатам. Было доказано, что из-за предвзятых публикаций, мета-анализ может завышать эффективность гипотермии на 8% [153, 154, 173]. Несмотря на указанный факт, после корректировки этого эффекта предвзятых публикаций польза от проведения гипотермии остается существенной.
Успешная трансляция исследований на животных в клиническую практику может быть затруднена из-за наличия видовых различий между человеком и биологической моделью [72]. К сожалению, среди 222 экспериментальных сравнений в систематическом обзоре, 214 (96%) было выполнено на крысах.
Тоже самое относится к половым различиям: среди исследуемых было 196 особей (89%) животных мужского пола и лишь 3 (1%) женского; в 21 случае (9%) пол был не известен. В противоположность больным с инсультом, животные в исследованиях фокальной ишемии мозга в основном молодые [172]. Эффект гипотермии лишь недавно был изучен на 17 месячной крысе и достоверно соответствовал результатам мета-анализа [66]. В систематическом обзоре гипотермия была несколько более эффективна на животных с гипертензией, чем без нее. На данный момент лишь единственное исследование оценило эффект гипотермии на больных диабетом крысах [128, 172].
Вопреки ограничениям, мы уверенны, что гипотермия изучена достаточно детально и на достаточно многочисленных экспериментальных исследованиях на животных моделях ишемического инсульта, чтобы обосновать трансляцию этой лечебной стратегии в клинические исследования. В вышеупомянутом систематическом обзоре исследований на животных польза гипотермии была обратно пропорциональна достигнутой температуре. Гипотермия снижала размер инфаркта на более чем 40% при температуре 34 С и ниже, но размер инфаркта все равно уменьшался на 30% (95% доверительный интервал, от 21 до 39%) при охлаждении до 35 С [79, 173], что свидетельствуют о том, что даже очень умеренное охлаждение может иметь значительный потенциал как стратегия нейропротекции.
Более поздние исследования, не включенные в этот обзор сравнивали охлаждение до 36, 35, 34,33, и 32 С в течении 4 часов, начиная с 90 минут после окклюзии средней мозговой артерии (СМА) у крыс с нормотермией (37С). Только охлаждение до 34 С и 33 С улучшают исходы (с наибольшей пользой при температуре 34 С). Это говорит о том, что этот температурный диапазон оптимален для гипотермии у крыс [100, 175]. Однако, так как это лишь единичное исследование с данными не полностью соответствующими мета- анализу, эти результаты должны интерпретироваться с осторожностью.
В более ранних контролируемых и не контролируемых исследованиях гипотермии при остром ишемическом инсульте [70] , так же как и в рандомизированных исследований гипотермии при постаноксической энцефалопатии после остановки кровообращения [53, 54], перинатальной гипоксически-ишемической энцефалопатии [83] и травматическом повреждении головного мозга [81, 134] было протестировано охлаждение до уровней от 32 до 34 С. К сожалению, дискомфорт и дрожь нарастают вместе со снижением температуры, и охлаждение до этих уровней обычно требует седации, искусственной вентиляции легких и наблюдения в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) [109, 137, 139]. Применение гипотермии требует мониторирования витальных функций. В связи с финансовыми ограничениями пребывания больного на интенсивных койках с возможностью кардиомониторинга применение гипотермии у пациентов с ишемическим инсультом затруднено.
Аппарат и методика проведения краниоцеребральной гипотермии
Терапевтическая гипотермия — это снижение температуры тела или органа (ткани) с лечебной целью. Гипотермию разделяют на общую и локальную. Общая гипотермия — это наружное отведение тепла от больших поверхностей тела, внутриполостное охлаждение, охлаждение крови (экстра - или интракорпоральное, инфузии холодных растворов). Локальная гипотермия: наружное отведение иепала от поверхности тела в проекции органов-мишеней (краниоцеребральная и абдоминальная гипотермия), внутриполостное охлаждение (гипотермия внутренних органов).
Краниоцеребральная гипотермия — метод локальной гипотермии тканей головы и головного мозга, в результате которого индуцируется гипотермия головного мозга и мягкая общая гипотермия. Для проведения краниоцеребральной гипотермии используются специальные аппараты-шлемы. В исследовании метода КЦГ на лабораторных животных отмечалось значимое снижение температуры головного мозга, наличие температурного градиента между корковыми и подкорковыми структурами. Дозируемое охлаждение проводится до снижения температуры в наружном слуховом проходе до 33-35 С. В последующем температура поддерживается на указанном уровне. Длительность гипотермии может достигать 8 – 48 ч при условии отсутствия осложнений. При этом после 8 ч непрерывного охлаждения индуцируется мягкая общая гипотермия. Для индукции КЦГ в данной работе был применении аппарат фирмы ООО «Криомед» «Аппарат Терапевтической Гипотермии- 02» (АТГ-02) [6].
Преимуществом методики по сравнению с общей гипотермией является:
1. Отсутствие необходимости глубокой седации пациента.
2. Возможность мониторинга неврологического статуса пациента.
3. Хорошая переносимость процедуры у пациентов в сознании.
4. Неинвазивность методики.
5. Преимущественное охлаждение головного мозга.
6. Значительное снижение количества осложнений, характерных для общей гипотермии (аритмии, гипокоагуляция, холодовой стресс, гнойно-септические осложнения, нарушения кислотно-основного состояния).
7. Экономичность методики (отсутствие дорогостоящих расходных материалов). В качестве единственного расходного материала используются стандартные одноразовые медицинские шапочки.
Показания:
1. Ишемическиий инсульт, подтвержденыый методами нейровизуализации (КТ или МРТ головного мозга).
2. Срок развития очаговой неврологической симптоматики менее 72 ч.
Противопоказания:
1. Брадикардия (ЧСС менее 60 уд. в мин).
2. Артериальная гипотензия (систолическое АД 90 мм.рт.ст., диастолическое АД менее 60 мм.рт.ст.).
3. Наличие у пациента клинических или лабораторных признаков активного кровотечения. Устройство АТГ-02. Для индукции краниоцеребральной гипотермии нами применялся аппарат лечебной гипотермии АТГ-02 (рис. 6 и 7).
Для индукции гипотермии применяется аппарат АТГ-02.
Гипотермия проводится в максимально ранние сроки, время проведения процедуры от 8 до 48 ч в зависимости от тяжести состояния пациента. Кратность проведения процедур от 1 до 3-х в зависимости от тяжести состояния пациента (табл. 10). У пациентов с гипертермией проведение процедуры КЦГ способствует нормализации температуры тела, что особенно важно в острейшем периоде ишемического инсульта так как известно, что гипертермия увеличивает размер ишемического очага и отрицательно влияет на прогноз.
Алгоритм проведения процедуры гипотермии. 1. Подготовка пациента для проведения КЦГ: неврологический осмотр и сбор анамнеза с оценкой пациента по NIHSS; проведение КТ и/или МРТ головного мозга в зависимости от клинических показаний и предполагаемой топической локализации очага; пациент с подтвержденным диагнозом ишемического инсульта размещается в палате РИТ; пациент подключается к системе мониторирования (АД, ЭКГ, SpO2); уточняется отсутствие противопоказаний для проведения процедуры КЦГ; получение согласия пациента или его родственников (при наличии угнетения сознания или речевых нарушениях).
2. Проведение процедуры КЦГ: включить аппарат АТГ-02 нажатием на приборе кнопки питания; после того, как температура хладагента достигнет установленного значения +5 С, аппарат лечебной гипотермии готов к работе; подключить термодатчик к шлему АТГ-02, ушной и аксиллярный термодатчики к пациенту; зафиксировать в протоколе исходные значения температуры; выбрать продолжительность процедуры согласно табл. 1; убедиться в охлаждении шлема АТГ-02 по снижению температуры на индикаторе; смочить волосистый покров на голове пациента, надеть влажную одноразовую шапочку (рис. 8); надеть на голову пациента шлем АТГ-02 (рис. 9); проводится мониторирование параметров гемодинамики, SpO2, температурных показателей (температура на шлеме аппарата, аксиллярная, в наружном слуховом проходе); при субъективных признаках дискомфорта, ознобе водятся блокаторы H1рецепторов (супрастин, пипольфен); после достижения необходимого временного интервала начинается процедура согревания (табл. 11); в процессе согревания пациента наблюдать за динамикой аксиллярной температуры и температуры в наружном слуховом проходе; при подъеме аксиллярной температуры выше 37,5 С процедуру гипотермии необходимо продолжить, при необходимости ввести антипиретики в рекомендованных терапевтических дозах.
Влияние терапевтической краниоцеребральной гипотермии на функциональный исход и летальность
С целью изучения влияния КЦГ на функциональный исход пациенты в группе гипотермии и в контрольной группе были оценены по модифицированной шкале Рэнкина (mRS) (приложение 2).
Средний балл по модифицированной шкале Рэнкина в группе гипотермии составил 2,58±1,92 балла, а в контрольной группе — 4,25±1,61 балла В группе гипотермии функциональный исход на 14 сутки был статистически достоверно ниже (рис.19), чем в контрольной группе (p=0,0005).
Это означает, что функциональный исход у пациентов с ишемическим инсультом в комплексном лечении которых применялся метод КЦГ был достоверно лучше и эти пациенты обладали достоверно большей функциональной независимостью.
Показатель летальности был рассчитан в группе пациентов в лечении которых применялась КЦГ и в группе контроля.
Сведения о летальности в группе гипотермии и в контрольной группе представлены в табл. 13 и на рис. 20 а и рис. 20 б.
В группе гипотермии выявлено статистически значимое снижение уровня летальности (односторонний z-критерий для сравнения процентов р=0,0256).
Среди умерших пациентов группы гипотермии уровень неврологического дефицита составил 23,6±9,4 балла, а в контрольной группе — 18,0±3,4 балла. Для уточнения причин летального исхода изучена структура летальности в обеих группах (табл. 14 и 15).
В структуру летальности в обеих группах весомый вклад вносит сочетанное поражение, в том числе сочетание ишемического инсульта и инфаркта миокарда, ишемического инсульта и тяжелой пневмонии, также обращает на себя внимание исходно крайне высокий уровень неврологического дефицита. В группе гипотермии большинство умерших пациентов поступило на 2 и 3 сутки от начала инсульта. Практически все скончавшиеся пациенты в группе гипотермии имели исходно крайне высокий уровень неврологического дефицита.
Таким образом, применение краниоцеребральной гипотермии в комплексном лечении пациентов с ишемическим инсультом позволяет достоверно снизить летальность от острого инсульта на 14 сутки.
Влияние краниоцеребральной гипотермии на мозговой кровоток у здоровых добровольцев
Для решения поставленной задачи комплексной оценки влияния КЦГ на мозговой кровоток проведено изучение параметров кровотока на здоровых добровольцах.
Для этого было отобрано 7 человек без соматической патологии (мужчин-3; женщин-4) средний возраст составил 26,4±12,98 лет.
Мозговый кровоток и гемодинамические параметры были измерены до процедуры краниоцеребральной гипотермии и после неё.
Гипотермия проводилась методом КЦГ в течении часа.
Все добровольцы субъективно удовлетворительно переносили процедуру охлаждения, субъективно отмечали появление сонливости во время процедуры.
Результаты измерений до и после процедуры гипотермии у добровольцев представлены в табл. 27.
Для оценки достоверности различий показателей до и после проведения КЦГ был применен критерий Вилкоксона. Отмечено статистически значимое снижение систолического АД (р=0,02), также статистически значимым являлось снижение среднего АД после гипотермии (р=0,04). У здоровых добровольцев отмечается статистически значимое снижение ЧСС после гипотермии (р=0,018).
Имеется тенденция к снижению скоростных параметров мозгового кровотока после гипотермии (рис. 34), преимущественно за счет снижения диастолической скорости мозгового кровотока без роста индексов периферического сопротивления. Однако при статистической обработке достоверной разницы скоростных показателей мозгового кровотока у здоровых добровольцев до и после проведения КЦГ не получено (p 0.05).
Клинический пример 3: Доброволец Б., жен. 18 лет, без соматической патологии.
Как видно из табл. 28 отмечается уменьшение скоростных параметров мозгового кровотока после процедуры краниоцеребральной гипотермии.
При сравнении реакции мозгового кровотока на охлаждение у пациентов с ишемическим инсультом и здоровых добровольцев обращает на себя внимание разнонаправленное действие гипотермии на мозговой кровоток. У пациентов с ишемическим инсультом в каротидном бассейне отмечалось увеличение скоростных параметров мозгового кровотока с увеличением индексов периферического сопротивления, в то время как у здоровых добровольцев отмечалась тенденция к снижению скорости кровотока, без выраженных изменений индексов периферического сопротивления.