Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Современное состояние проблемы диагностики и лечения миастении (обзор литературы) 10
1.1. Миастения: вопросы этиологии и патогенеза 10
1.1.1. Связь миастении с патологией тимуса 13
1.1.2. Связь миастении с другими заболеваниями
1.2. Клиническая характеристика миастении 14
1.3. Диагностика миастении 19
1.4. Лечение миастении
1.4.1. Медикаментозная терапия 21
1.4.2. Хирургический метод лечения (тимэктомия) 25
ГЛАВА 2. Методы и материалы исследования 36
2.1. Характеристика исследованных лиц 36
2.2. Методы диагностики
2.2.1. Клинико-неврологический метод 37
2.2.2. Фармакологические методы 43
2.2.3. Электронейромиографический метод 43
2.2.4. Лучевые методы исследования 43
2.2.5. Методика оценки качества жизни SF-36 44
2.2.6. Психологические методы 44
2.2.7. Методика оценки когнитивного статуса 46
2.2.8. Методика статистической обработки результатов исследования 46
ГЛАВА 3. Особенности клинических проявлений миастении 48
ГЛАВА 4. Комплексная характеристика основных вари антов клинического течения миастении 57
4.1. Факторы, определяющие особенности клинического течения миастении
4.2. Особенности вариантов клинического дебюта миастении 61
4.3. Оценка течения различных вариантов миастении в зависимости от клинической формы заболевания 64
4.4. Клинические примеры 66
ГЛАВА 5. Результаты хирургического лечения больных миастенией 74
ГЛАВА 6. Качество жизни больных миастенией 81
6.1. Оценка показателей качества жизни у больных миастенией 81
6.2. Влияние клинических факторов на качество жизни больных миастенией 83
6.3. Изменение показателей качества жизни в зависимости от тяжести заболевания 83
6.4. Зависимость показателей качества жизни от формы заболевания 87
6.5. Влияние характера течения заболевания на качество жизни больных
6.6. Влияние длительности заболевания на качество жизни больных миастенией 89
6.7. Зависимость показателей качества жизни от возраста дебюта заболевания 90
6.8. Влияние социального статуса больных миастенией на качество жизни 92
ГЛАВА 7. Особенности психоэмоционального состояния больных миастенией 94
7.1. Оценка эмоциональных нарушений у больных миастенией 94
7.2. Оценка когнитивного статуса у больных миастенией 95
7.3. Влияние уровня депрессии на выраженность астении, тревоги, когнитивных нарушений и качества жизни пациентов
после тимэктомии 97
Заключение 100
Выводы 108
Практические рекомендации
- Клиническая характеристика миастении
- Методика оценки качества жизни SF-36
- Оценка течения различных вариантов миастении в зависимости от клинической формы заболевания
- Влияние характера течения заболевания на качество жизни больных
Введение к работе
Актуальность темы исследования. Миастения – это тяжелое хроническое нервномышечное аутоиммунное заболевание, главной клинической особенностью которого является слабость и патологическая мышечная утомляемость различных мышечных групп, включая глазные, бульбарные и мышцы конечностей (Barnett C. et al., 2014). При миастении вырабатываются антитела к никотиновым ацетилхолиновым рецепторам постсинаптической мембраны мышц, вследствие чего нарушается прохождение импульса от нервной к мышечной клетке (Spillane J. et al., 2013). Актуальность проблемы определяется тенденцией к увеличению распространенности миастении в последние годы: если в 60-е годы XX столетия она составляла 0,5-5 случаев на 100000 населения, то в настоящее время она достигла 10-24 на 100000 населения (Санадзе А.Г., 2009). Несмотря на всю многогранность патогенеза, клинической картины и разнообразие видов терапии миастении, лечение таких больных должны осуществлять неврологи (Gilhus N.E., 2012). Миастения характеризуется хроническим, чаще прогрессирующим, течением, ранней потерей трудоспособности и высоким процентом инвалидности, что объясняет высокую медицинскую и социальную значимость проблемы. Миастения связана с высоким уровнем функциональных нарушений с одной стороны, и серьезными нарушениями в психоэмоциональной сфере – с другой, что значительно ухудшает качество жизни пациентов. Показатели качества жизни позволяют вместе с другими общепринятыми клиническими, лабораторными и инструментальными методами исследования расширить представления о состоянии больных.
В настоящее время одно из ведущих мест в комплексном лечении больных с миастенией занимает тимэктомия. В литературе, посвященной проблеме лечения миастении, вопросы прогнозирования течения болезни после оперативного лечения обсуждены в немногочисленных работах и далеки от окончательного решения (Kim J.Y., 2011). Среди большого числа аутоиммунных болезней миастения занимает особое место, так как ее патогенетические механизмы очень тесно свя-3
заны с патологическими изменениями в тимусе (Mitsui T. et al., 2013). Ни при одном другом аутоиммунном заболевании удаление вилочковой железы не дает такого высокого показателя положительных результатов (улучшение или выздоровление), как при миастении. Течение заболевания сопровождается выраженной лабильностью клиники, нередко с нарушением витальных функций, в связи с этим возникают проблемы подбора адекватных методов лечения миастении (Санадзе А.Г., 2009). Решающее значение в оценке эффективности тимэктомии и определении ее места в комплексном лечении приобретает изучение отдаленных результатов проводимой операции. Прогнозируя исход операции, необходимо учитывать как возможность регресса миастенических расстройств, так и изменение показателей качества жизни. Сложность патогенеза заболевания обусловливают многогранность оценки состояния пациентов после операции. В связи с этим объективная оценка результатов операции и определение факторов, влияющих на эффективность лечения, представляют несомненный интерес.
Таким образом, имеется необходимость изучения особенностей клинических проявлений, диагностики и тактики ведения больных миастенией при консервативном лечении и в послеоперационном периоде после тимэктомии.
Степень разработанности темы. В последние годы достигнуты существенные успехи в понимании этиопатогенеза заболевания, расширились диагностические и лечебные возможности заболевания. В то же время до настоящего времени течение миастении остается трудно прогнозируемым, а в медицинской литературе имеются лишь единичные исследования, касающиеся вопросов прогнозирования заболевания.
До настоящего времени накоплено недостаточно опыта коррекции состояния больных миастенией, которым проводилось удаление вилочковой железы. Представление о ремиссии после тимэктомии многими авторами интерпретируется весьма произвольно: то, что одними специалистами рассматривается как отсутствие эффекта, у других фигурирует как несомненное улучшение. Поэтому исследование особенностей клинического течения миастении, параметров качества
жизни и психоэмоциональных нарушений больных миастенией имеет интерес для
понимания закономерностей улучшения состояния пациентов и проведения лечебных мероприятий, наиболее оптимальных для каждого варианта течения заболевания.
Цель исследования – изучить варианты клинического течения миастении, оценить результаты дифференцированного лечения и качество жизни больных в отдаленном периоде заболевания.
Задачи исследования:
-
Изучить особенности клинических проявлений генерализованной и локальных форм миастении, выделить варианты клинического течения миастении, определить факторы, влияющие на их развитие.
-
Оценить результаты хирургического и консервативного методов лечения миастении в отдаленном периоде.
-
Оценить качество жизни больных миастенией.
4. Изучить когнитивный и эмоциональный статус больных миастенией.
Научная новизна. Впервые проведен сравнительный анализ клинического
течения генерализованной миастении у больных, перенесших тимэктомию и пролеченных консервативными методами без проведения операции. Установлено благоприятное клиническое течение заболевания, улучшение качества жизни и эмоционального статуса у больных миастенией, перенесших тимэктомию. Предложен дифференцированный подход при выборе консервативного или хирургического лечения при миастении.
Теоретическая и практическая значимость исследования. Изучено качество жизни больных миастенией в отдаленном периоде после тимэктомии. Выявлена необходимость коррекции эмоционального и когнитивного статусов с целью повышения качества жизни больных миастенией. Материалы исследования могут быть использованы как рекомендации по ведению больных миастенией. Предложенные диагностические алгоритмы не требуют дорогостоящего оборудования и специального обучения кадров, что повышает доступность специализированной помощи больным миастенией. Основные положения работы используются в педагогической и научной практике на кафедре нервных болезней ГБОУ ВПО ИГМУ
Минздрава России. Результаты исследования внедрены в работу ОГБУЗ ИГКБ №3 Министерства здравоохранения Иркутской области, неврологического отделения клиник ГБОУ ВПО ИГМУ Минздрава России.
Методология и методы исследования. Работа относится к открытому однофазному проспективному и частично ретроспективному клиническому исследованию, проведенному в период с 2012 по 2015 годы. Объект исследования – качество жизни больных миастенией, а также двигательные и тревожно-депрессивные расстройства у исследованной группы больных. Единицы наблюдения – больные миастенией в отдаленном периоде после тимэктомии, больные миастенией, пролеченные консервативными методами, учетные первичные медицинские документы. Применялись общенаучный метод (сравнительно-сопоставительный), а также частнонаучные (клинический, инструментальный, статистический) методы.
Диссертационное исследование проводилось в несколько этапов. На первом этапе анализировались различные литературные данные, посвященные изучаемой проблеме. За весь период работы изучено 153 источника. Второй этап исследования включал обследование 103 больных миастенией. На третьем этапе произведен статистический анализ данных исследования.
Положения, выносимые на защиту:
-
Клиническое течение миастении характеризуется различными типами течения. К благоприятному относятся ремиттирующий и стационарный варианты течения, к неблагоприятному – прогрессирующий и злокачественный.
-
Выбор хирургического и/или консервативного методов лечения зависит от формы миастении.
-
Качество жизни является важнейшим показателем состояния больных миастенией. Показатели качества жизни у больных миастенией, наряду с клинической картиной заболевания, являются критерием эффективности хирургического лечения.
-
Эмоциональные, астенические и когнитивные нарушения, часто
встречающиеся при миастении, оказывают значительное влияние на клиническую
картину заболевания и являются важнейшими составляющими качества жизни в отдаленном периоде после тимэктомии.
Степень достоверности и апробация результатов. О достоверности результатов исследования свидетельствуют достаточный объем выборки, адекватные методы статистической обработки результатов исследования. Протокол исследования одобрен Локальным этическим комитетом ГБОУ ВПО ИГМУ Минздрава России (№3-14 от 16.10.2012 г.). Основные положения диссертации обсуждены и доложены на 77-й итоговой научно-практической конференции СНО им. И. И. Мечникова (Иркутск, 2010), межрегиональной юбилейной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы неврологии в ХХI веке» (Иркутск, 2012), заседании Ассоциации неврологов Иркутской области (Иркутск, 2012), IV съезде хирургов Сибири и Дальнего Востока (Якутск, 2012), Сибирской конференции по нейронаукам с международным участием (Иркутск, 2013), III Международном конгрессе по неврологии и нейроэпи-демиологии (Абу-Даби, ОАЭ, 2013), 81-ой всероссийской Байкальской научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием «Актуальные вопросы современной медицины» (Иркутск, 2014), всероссийской юбилейной научно-методической конференции с международным участием «Инновационные технологии в фармации» (Иркутск, 2014), 66 ежегодном съезде Американской академии неврологии (Вашингтон, США, 2015).
По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ, из них 4 статьи в изданиях, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией при Министерстве образования и науки Российской Федерации для опубликования основных результатов диссертаций на соискание ученых степеней кандидата и доктора наук, 1 учебное пособие, 1 монография.
Объем и структура диссертации. Общий объем диссертации составляет 127 страниц машинописного текста. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материала и методов исследования, 5 глав с изложением собственных результатов исследования, главы с обсуждением полученных
результатов исследования, выводов, практических рекомендаций и списка литера-7
туры. Работа иллюстрирована 29 таблицами и 8 рисунками. Список литературы включает 153 наименования, из них 47 отечественных и 106 зарубежных источников.
Клиническая характеристика миастении
Птоз у больных миастенией характеризуется асимметрией, может наблюдаться то с одной, то с другой стороны в разные периоды времени и сопровождаться ретракцией противоположного верхнего века, усиливается при фиксации взора и движениях глазными яблоками в стороны [53].
Глазодвигательные нарушения асимметричны, не укладываются в зону иннервации III, IV, VI пар черепно-мозговых нервов. Характерен так называемый мышечный нистагмоид – отклонение глазных яблок в крайних отведениях при фиксации взора с возвращением на место. Диплопия при миастении усиливается при зрительной и физической нагрузке, на ярком свету, во второй половине дня, более выражена при взгляде вдаль (два одинаковых предмета на улице, раздвоение дороги, ступенек, два телевизора, и т.д.)[30, 61].
Слабость жевательных мышц проявляется в виде утомления при жевании, иногда до отвисания нижней челюсти, больные во время еды поддерживают челюсть и помогают себе при жевании рукой. Мимическая слабость более выражена в верхней половине лица – круговых мышц глаз, усиливается при повторном зажмуривании, возможен лагофтальм. Отмечается также затруднение при надувании щек, улыбка «рычания», реже – «поперечная» улыбка вследствие слабости круговой мышцы рта [31].
Бульбарный синдром характеризуется нарушениями глотания (поперхива-ние, попадание жидкой пищи в носовые ходы), гнусавостью, дизартрией, реже – охриплостью голоса и очень редко нарушениями модуляции голоса, напоминающими заикание [147]. Эти нарушения могут достигать крайней степени выраженности – невозможность глотания и разговора, но встречаются также очень легкие формы бульбарного синдрома – дизартрия или гнусавость только при длительном чтении вслух и глотание со вспомогательными движениями – второй глоток, наклон или поворот головы. Бульбарные нарушения также носят динамичный характер – усиливаются при речевой, общей физической нагрузке, во время еды (особенно при приеме горячей пищи, питья) [8,14,16,30].
Слабость мышц конечностей может быть «изолированной» (т.е. без других симптомов миастении) – так называемая туловищно-конечностная форма, а также сочетаться со слабостью произвольной мускулатуры другой локализации[151]. Типичны для миастении слабость проксимальных мышц конечностей, преобладание слабости разгибателей над сгибателями (например, трехглавой над двуглавой мышцей плеча), усиление слабости при нагрузке (невозможность войти в транспорт после быстрой ходьбы или бега, падение при попытке пойти быстрее, подъеме по лестнице, при работе на приусадебном участке и т.п.), существенное уменьшение слабости утром и после отдыха. Наиболее поражаемые мышечные группы: дельтовидная мышца, трехглавая мышца плеча, подвздошно-поясничная мышца, но возможно также появление слабости после нагрузки (или усиление ее) в других мышечных группах: разгибателях кистей и стоп, реже – в двуглавых мышцах плеча, четырехглавых мышцах бедра, мелких мышцах кистей, т.е. может поражаться практически вся произвольная мускулатура конечностей. Слабость мышц туловища и шеи чаще встречается у больных пожилого возраста и выражается в согнутой позе за счет слабости мышц спины, свисающей голове за счет слабости задней группы мышц шеи [63,75]. Наличие слабости мышц шеи даже в отсутствие бульбарного синдрома должно насторожить врача, так как часто следом за этим симптомом развиваются бульбарные и дыхательные нарушения [14,31].
Течение миастении вариабельное, с обострениями и ремиссиями, часто прогрессирующее. Максимальная выраженность симптомов появляется на первом году заболевания. Выраженность клинических проявлений может меняться на протяжении суток. Утяжеление состояния может развиваться в связи с инфекцией, на фоне гипертермии, менструации, а также вследствие приема психотропных, седативных, мочегонных и др. препаратов [11]. К осложнениям миастении относят миастенический, холинергический или смешанный кризы [48,81,124]. Криз – это внезапное, быстрое ухудшение нервно-мышечной передачи, которое приводит к выраженной слабости дыхательной и бульбарной мускулатуры [47,76]. Предвестники криза – тахикардия, беспокойство, бессонница, быстро нарастающая слабость мышц туловища и конечностей, дыхательной и бульбарной мускулатуры либо тотально, либо по частям [89]. Длительность кризов – от нескольких часов до 5 суток [81].Следует отличать миасте-нический криз от холинэргического [41].
Факторами прогноза течения ГМ при хирургическом лечении являются тяжесть предоперационного течения заболевания, миастенические кризы в анамнезе, течение раннего послеоперационного периода, пожилой возраст начала заболевания [41,77,119, 124].
Миастению классифицируют в зависимости от тяжести клинических проявлений, темпов прогрессирования и распространенности симптоматики. Для классификации форм заболевания существует классификация, предложенная А. С. Пановым, Л. В. Догель, В. С. Лобзиным в 1965 году [14]. Они выделяли генерализованную, глазную, бульбарную и краниальную формы миастении. В России актуальна классификация Гехта Б.М. и Ильиной Н.А., предложенная в 1982 году [5,8]. Согласно этой классификации по степени генерализации патологического процесса выделяют генерализованную и локальную формы заболевания. В свою очередь локальные формы подразделяются на глазную, мимическую, бульбарную и туловищную. По тяжести двигательных нарушений эти авторы выделяли легкие, среднетяжелые и тяжелые формы миастении. По характеру течения патологического процесса различают миастенические эпизоды, миастеническое состояние, прогрессирующее и злокачественное течение заболевания [14,46].
Методика оценки качества жизни SF-36
При стабилизации состояния больного рекомендовано снижение дозы ГКС, которое проводится через каждые 3 приема на 5 мг. При достижении дозы, составляющей половину от максимальной, коррекция приема препарата осуществлялась более медленными темпами – на 5 мг каждые 2 недели. Снижение дозы проводится постепенно в зависимости от выраженности двигательных нарушений [32].
Следующие динамические обследования осуществляются планово через 3 и 5 месяцев после тимэктомии. Целью повторных клинических осмотров является оценка неврологических, инструментальных и лабораторных данных, коррекция поддерживающей терапии. При необходимости назначается физиотерапевтическое лечение – электрофорез прозерина на область пораженных мышц, массаж[32].
Через 1 год, 3 года и 5 лет после тимэктомии проводятся динамические осмотры и при необходимости – коррекция лечения, а также оценивается эффективность реабилитационного лечения.
Первые описания положительного эффекта от тимэктомии у больных ГМ принадлежат A. Blalock [54] и G.R. Keynes [39] они также впервые отметили неоднозначность эффекта хирургического лечения – от полного выздоровления до ухудшения течения заболевания [54]. Тимэктомия оказалась эффективной у 65% из 155 больных ГМ, оперированных к 1949 г. Keynes [84]. Последующее изучение Ross (1952) отдаленных результатов операции у 100 больных, оперированных Keynes, показало, что выздоровление и улучшение состояния наблюдалось у 67% больных [16]. Eaton и Claget (1953) после лечения 302 больных, из которых 87 были оперированы, а 215 получали консервативное лечение, выявили, что хоро 32 шие результаты после тимэктомии были у 50%, а после консервативного – у 29% [39]. Viets и Schwab (1961) приводят сравнительные данные хирургического и консервативного лечения больных миастенией. Хорошие и очень хорошие результаты авторы получили после тимэктомии у 61% больных, и 21% – после консервативного лечения [39]. С.А.Гаджиев и соавт. (1971), оперировали 170 больных миастенией, улучшение после тимэктомии отмечают через 69 месяцев. В сроки от одного до десяти лет изучены 132 больных – отличные и хорошие результаты были у 58,7% [8]. Д.Ф. Скрипниченко и М.М. Шевнюк (1991) обследовали 208 больных миастенией без опухолевых форм после тимэктомии в сроки 1-20 лет [39]. Отличные (75), хорошие (73) и удовлетворительные (33) результаты получены у 181 (87%), без перемен – у 23 (11,1%), умерли – 4 (1,9%) больных. После тимэктомии при миастении и тимомах из 82 больных в раннем послеоперационном периоде умерли 6, в первые 4 года – 6 больных [39].
Аналогичная тенденция прослеживается в США – частота ремиссии плюс улучшение после операции достигает 80%. Кроме того, продолжительность жизни у оперированных оказалась больше, чем у неоперированных [16]. Д.А. Исмаило-вым и соавторами (2008) выявлено уменьшение клинических проявлений миастении у 69% больных [12]. Отмечают, что частота ремиссии после операции достигает 20-40%, а частота ремиссии и улучшения в целом – 80-92%, при консервативном лечении без оперативного вмешательства улучшение состояния пациентов миастенией отмечено у 25% [101,105,108,135,143]. Отдаленные результаты хирургического лечения генерализованной миастении при разных типах опухолей тимуса отличные и хорошие – у 52,6%, удовлетворительные – у 24%, неудовлетворительные – у 5,7%, летальные – у 17,7% [46]. При тимоме эффективность операции уменьшается, ремиссия после тимомтимэктомии составляет 10-37% [35]. Состояние больных после тимэктомии улучшается в большей степени, если операция сделана на ранней стадии болезни [16]. Результаты тимэктомии тем лучше, чем меньше длительность заболевания [32]. В сроки от одного до двадцати лет после операции отличные и хорошие результаты отмечены у 71%, удовлетво 33 рительные – у 16%, без изменений – 11%, умерли – 1,9%. При миастении в сочетании с опухолью улучшение отмечено у 73,2%, умерли – 14,6% [39].
В настоящее время у большинства специалистов, занимающихся проблемой хирургического лечения миастении нет сомнений в том, что тимэктомия является высокоэффективным, патогенетически обоснованным методом лечения миастении[28,31]. Для удаления тимуса используются различные хирургические доступы – шейный, трансплевральные и трансстернальные – путем полной или неполной срединной стернотомии [5, 16] и путем косой частичной стернотомии [39].Имеются сообщения о лечении методом эндоскопическойтимэктомии [43,103]. Основным минусом всех доступов, традиционно конкурирующих со срединной стернотомией, является отсутствие радикальности [135]. Трансплевральные – правосторонний и чрездвухплевральный доступы позволяют ревизовать большие пространства в груди, но для тимэктомии при миастении в этом нет необходимости, эти доступы излишне травматичны, критикуемы и также применяются редко [43]. В настоящее время наиболее распространена срединная стер-нотомия, которая позволяет выполнить нужный объем операции без вскрытия плевральных полостей [4,5,16]. Большинство современных авторов предпочитают срединную стернотомию, как правило, частичную [85,108], при которой продолжительность операции минимальна и составляет 30-45 мин [46].Видео-торакоскопия больным миастенией без опухоли ВЖ менее травматична, более косметична [49], но она менее радикальна, время операции при этом увеличивается до 127 мин [143], после торакоскопических операций отмечена необходимость более длительной послеоперационной ИВЛ, у 27% отмечено усиление миастени-ческих расстройств [143].
На выбор доступа влияет мировоззрение хирургов. Так, широкая эксцизия клетчатки средостения является обязательной частью операции, поскольку в ней не редко – до 25% – выявляют добавочные дольки ВЖ [39]. Ю.Л. Шевченко и со-авт. (2011) выявили в перитимической клетчатке эктопированную тимическую ткань у 12% больных [46]. Необходимость широкой эксцизии клетчатки средостения во время тимэктомии [39] вынуждает делать достаточно широкий доступ. Таким доступом является продольная стернотомия [4,11], ряд авторов для этого считают приемлемой продольную частичную стернотомию [43]. Тем не менее, не все хирурги разделяют эту позицию и не все считают необходимым удалять жировую клетчатку средостения при неопухолевых формах миастении [14].
Послеоперационная смертность в связи с операцией в пятидесятые годы двадцатого столетия достигала 38%, в настоящее время она составляет 1,8%, в том числе 0,9% при неопухолевых формах миастении, а притимомах – 5,7-36% [14,39,135]. Р.П. Лайсек и Р.Л. Барчи выявили, что в клинике Пенсильванского университета за 10 лет не было ни одного смертельного исхода, а общая тенденция смертности во время и после операции не превышает 3% [16].Ю.Л. Шевченко и соавторы (2011) указывают, что за многолетний период послеоперационная летальность составила 1,6% при гиперплазии ВЖ, при тимомах – 4,7%, а за последние годы – 0,1 и 1,5 % соответственно [46]. С.Л. Бечик (2008) указывает, что на 248 оперированных больных – за 1990-2007 гг. летальных исходов не было [2]. П.С. Ветшев и соавт. (2004) отмечают, что за 1960-2002 гг. летальность при опухолях тимуса в сочетании с миастенией была 5,1%, а за 1990-2002 гг. – 0,5% [4]. Следовательно, за последние годы достигнуто снижение послеоперационной летальности.
Оценка течения различных вариантов миастении в зависимости от клинической формы заболевания
В нашем исследовании в 79,6%случаев заболевание манифестировало нарушениями функций экстраокулярной мускулатуры, при этом у 71 (68,9%) пациента заболевание впервые проявилось изолированным птозом, а у 5 (4,8%) пациентов – диплопией, у 6 (5,8%) пациентов в дебюте заболевания птоз сочетался с диплопией. У 26 (31,1%) пациентов эти признаки появились в течение первого месяца болезни, им предшествовали другие симптомы дебюта: чащемышечная слабость в конечностях (19,4%) и нарушение жевания (6,7%), реже – нарушение глотания (2,9%) и речи (1,9%). Мышечную слабость в конечностях в дебюте заболевания отмечали 32 пациента, а нарушение жевания – 21 пациент. У 14 (13,5%) больных заболевание дебютировало со слабости бульбарной мускулатуры, клинически это проявлялось в виде дисфагии и дизартрии. Изолированная глазная форма заболевания на всем его протяжении наблюдалась у 12 (11,6%) больных. Пациентов с генерализованной миастенией было 73 (70,8%) человека. У большинства из них (61 человек – 59,2%) заболевание начиналось с глазных симптомов и в течение 12 месяцев развилась слабость в других мышечных группах, то есть произошла генерализация заболевания. Наибольшую выраженность симптоматики большинство пациентов (75,7%) отмечало в первые3 года после начала заболевания. При злокачественном течении темпы прогрессирования были самыми быстрыми, заболевание сопровождалось прогрессирующей слабостью дыхательной мускулатуры, которая в начале заболевания проявляется периодическими нарушениями дыхания, возникающими после физической нагрузки, затем больные отмечали одышку на фоне отмены АХЭП, а в моменты кризов дыхательные расстройства требовали проведения ИВЛ.
Нами была проанализирована частота поражения тех или иных мышечных групп в дебюте миастении в зависимости от типа течения заболевания. Частота встречаемости симптомов дебюта миастении при разных типах течения заболевания представлена в таблице 12.
Таким образом, исходя из данных таблицы 12, можно сделать выводы о различии начальных симптомах при разных вариантах течения миастении. Птоз как симптом начала заболевания преобладает при благоприятных вариантах течения миастении. Напротив, нарушение жевания как симптом начала заболевания, более характерен для прогрессирующего и злокачественного течения заболевания. Мышечная слабость в конечностях чаще была дебютом для больных с прогрессирующим течением заболевания. Таким образом, начальные симптомы заболевания позволяют установить возможный тип течения миастении: птоз и слабость в мышцах конечностей ассоциируется с ремиттирующим, стационарным и прогрессирующим типами течения миастении, а бульбарные нарушения – с менее благоприятным злокачественным течением.
В зависимости от возраста больных во время дебюта миастении все обследованные пациенты были нами разделены на 2 группы: в первую группу вошли пациенты с относительно ранним началом заболевания – до 40-летнего возраста, вторую группу составили пациенты с поздним дебютом заболевания (после 40 лет). Затем проводили сравнение между группами по основным клиническим характеристикам течения миастении (таблица 13).
Полученные данные свидетельствуют о том, что возраст дебюта не влияет на тип течения заболевания, нами отмечена тенденция к преобладанию доли мужчин в группе с поздним дебютом заболевания. Пациенты из группы с поздним началом миастении имеют достоверно более короткий стаж болезни и большее количество тяжелых пациентов – это подтверждает гипотезу о том, что наибольшую выраженность симптоматики большинство пациентов с миастенией отмечает в первые 3 года после начала заболевания. Большее количество пациентов с легкой степенью тяжести в группе раннего дебюта миастении подтверждает более благоприятное течение при раннем начале заболевания.
Отличительной клинической особенностью миастении является избирательная слабость заинтересованных групп мышц. Слабость может варьировать и переключаться с одних групп мышц на другие, может генерализироваться, а может и сохраняться в одной группе мышц. Степень тяжести миастении зависит от клинических проявлений заболевания. В таблице 27 представлены результаты сравнительной оценки зависимости тяжести течения от клинической формы миастении. Как следует из таблицы 14,в группе больных с тяжелой степенью тяжести преобладали пациенты с бульбарной формой заболевания. В этой же группе присутствовали пациенты генерализованной миастении. При генерализованной форме миастении имеет место вовлечение в патологический процесс мышц глотки, гортани и мягкого неба, как и при бульбарной форме. Однако тяжесть состояния больных с генерализованной формой заболевания может быть обусловлена более выраженной слабостью в других мышечных группах (мышцы шеи, туловища, конечностей), а слабость бульбарной мускулатуры может быть наименьшей. Глазная форма соответствовала легкой степени тяжести заболевания. Такая форма наиболее благоприятная в плане прогноза заболевания, однако имеется риск генерализации симптомов у таких пациентов спонтанно, либо под влиянием внешних неблагоприятных факторов (вирусы, стрессы). В таком случае прогноз будет зависеть от преобладающих симптомов заболевания. При отсутствии бульбарных нарушений, прогноз остается благоприятным. Краниальная форма заболевания проявляется нарушением жевания и гипомимией. Такие больные соответствовали легкой и средней степени тяжести. В плане течения заболевания у таких больных прогноз зависит от выраженности слабости жевательных мышц: чем меньше выражена слабость жевательной мускулатуры, тем более благоприятным будет прогноз течения заболевания.
Влияние характера течения заболевания на качество жизни больных
Легкая степень характеризовалась начальными или легкими проявлениями генерализованной миастении или локальными симптомами заболевания. Во 2-й группе было больше пациентов легкой степени тяжести, чем в 1-й. Это связано с тем, что локальные формы, относящиеся к группе пациентов с легкой степенью тяжести, являются противопоказанием к оперативному лечению.
Заболевание средней степени тяжести характеризовалось резко выраженными миастеническими симптомами с хорошей компенсацией АХЭП или менее выраженными миастеническими симптомами, но с недостаточной компенсацией симптомов на фоне симптоматической терапии. Эти пациенты преобладали в 1-й группе.
Тяжелая форма наблюдалась у 15 человек. Тяжелая форма миастении характеризовалась резко выраженными симптомами миастении, но уменьшающимися на фоне приема АХЭП, нарушениями глотания, дыхания, сердечно-сосудистой деятельности. В первой группе было больше пациентов с тяжелой степенью тяжести, чем во второй.
В наших клинических наблюдениях миастения чаще встречалась у молодых женщин (44,6%), наиболее частым симптомом дебюта был птоз (27,8%), среди сопутствующей патологии наиболее часто встречались заболевания сердечнососудистой системы (59,1%). Прогностически неблагоприятными симптомами являлись дыхательные и бульбарные нарушения.
Для изучения клинического течения миастении использовалась отечественная классификация миастении[8]. При наблюдении за больными учитывался возраст на момент осмотра, возраст дебюта заболевания, наличие сопутствующих заболеваний, проведенные методы лечения, наличие или отсутствие тимомы, количество кризов в анамнезе, резистентность к АХЭП.
При ремиттирующем типе течения кратковременные миастенические симптомы (глазодвигательные, бульбарные или генерализованные) сменялись спонтанной или под влиянием лечения ремиссией. В данной группе было 26 пациентов (25,2%).К этой группе относились пациенты в основном, молодого (до 40 лет) и среднего (40-60 лет) возраста (92,3%) с преимущественно ранним дебютом миастении (84,6%) и низким процентом сопутствующих заболеваний: 2 человека (7,6%) имели сопутствующую сердечно-сосудистую патологию, у 4 пациентов (15,4%) отмечалась эндокринная патология. Большинство больных из данной подгруппы – 23 человека (88,4%) – были прооперированы по поводу миастении. Такие пациенты меньше всего (34,6%) нуждались в гормональной терапии и получали ее в периоды обострений.
Стационарное течение характеризовалось достаточной стабильностью и монотонностью протекания заболевания на протяжении определенного периода времени, заболевание не менялось как по тяжести проявления, так и по клинической картине. В нашем исследовании такой тип течения наблюдался у 17 больных (16,5%). В данной группе отсутствовали пациенты с резистентностью к АХЭП, количество сопутствующей тимомы было минимальным (5,8%), а миасте-нические кризы отмечались у 3 пациентов (17,6%). Большинство пациентов этой группы, как и в случае с ремитирующим течением, относились к молодому и среднему возрасту с ранним дебютом заболевания. Однако число пациентов с сопутствующими заболеваниями в этой группе было больше, чем в группе с ремитирующим течением. 11 человек (64,7%) имели тимэктомию в анамнезе.
Прогрессирующее течение наблюдалось у большинства обследованных больных (46,6%). Начало заболевания возникало молниеносно, остро, либо медленно. С течением времени имелась тенденция к ухудшению состояния, в патологический процесс вовлекались новые группы мышц, увеличивалась выраженность симптоматики. В данной группе треть пациентов была с тимомами (33,3%) и более половины (58,3%) имели кризы в анамнезе. Эти пациенты в большей степени нуждались в кортикоидной терапии (77,1%). Число пациентов пожилого возраста в этой группе было больше, чем в других группах – 9 человек (18,7%). Данная группа пациентов отличалась высоким числом сопутствующей патологии: 21 (43,7%) человек имел сердечно-сосудистые заболевания, а 17 человек (35,4%) имели сопутствующую эндокринную патологию.
Злокачественное течение наблюдалось у 12 человек (11,7%) и характеризовалось чаще всего острым началом и склонностью к дыхательным нарушениям.
Тяжесть состояния таких больных была наиболее высокой. В эту же группу были отнесены больные в стабильно плохом состоянии, несмотря на все лечебные процедуры. Все пациенты данной группы имели кризы в анамнезе, у большинства (75%) из них отмечалось наличие сопутствующей тимомы, по поводу которой часть изних были прооперированы. В данной группе 83,3% пациентов имели сопутствующие эндокринные заболевания. Любая из описанных выше форм, в наших наблюдениях чаще под влиянием инфекции, может принять злокачественный характер. Однако спонтанные ремиссии при миастении могут возникнуть при любом варианте течения заболевания: даже при злокачественном течении.
Изучение особенностей влияния различных факторов на клиническое течение миастении позволило нам разделить варианты клинического течения миастении на 2 основных типа: благоприятный и неблагоприятный. К благоприятному отнесли ремитирующее, стабильное и прогрессирующее течение, к неблагоприятному – злокачественное течение.
В нашем исследовании тимома способствовала злокачественному течению заболевания, а ее удаление не всегда оказывало благоприятное влияние на дальнейшее течение миастении. Выявленные особенности миастении с тимомой сопоставимы с результатами других российских и международных исследований [25,85,141,148].
Таким образом, неблагоприятное течение развивается при наличии сопутствующих эндокринологических заболеваний и/или тимомы, перенесенных миасте-нических или холинэргических кризов в анамнезе, а также при позднем дебюте заболевания. Заболевание имеет благоприятное течение при хорошем отклике на АХЭП, при отсутствии тимомы и кризов, а также при начале миастении в молодом возрасте.
Установление варианта клинического течения миастении и выявление факторов, влияющих на развитие неблагоприятного течения заболевания, позволяет повысить эффективность лечебных и профилактических мероприятий за счет подбора индивидуального подхода к лечению и реабилитации таких больных.
Были проанализированы особенности дебюта миастении в зависимости от типа течения заболевания. В результате исследования установлено, что возраст дебюта не влияет на тип течения заболевания, имеется тенденция к преобладанию доли мужчин в группе с поздним дебютом заболевания. Пациенты из группы с поздним началом миастении имеют достоверно более короткий стаж болезни и большее количество тяжелых пациентов – это подтверждает гипотезу о том, что наибольшую выраженность симптоматики большинство пациентов с миастенией отмечает в первые 3 года после начала заболевания. Большее количество пациентов с легкой степенью тяжести в группе раннего дебюта миастении подтверждает более благоприятное течение при раннем начале заболевания. Данный факт подтверждается данными литературы [36].
В результате исследования были выявлены закономерности влияния клинической формы на течение заболевания. Наиболее неблагоприятный прогноз течения миастении отмечался у пациентов с бульбарной формой заболевания (71,4% составили пациенты тяжелой степени), а глазная форма (100% больных соответствовали легкой степени миастении) является наиболее благоприятной. Сравнительная оценка клинических симптомов миастении позволяет прогнозировать дальнейшее развитие патологического процесса с целью своевременной коррекции состояния таких больных.
Таким образом, выявление факторов прогноза миастении способствует раннему выделению клинических групп высокого риска неблагоприятного течения заболевания, способствует планированию своевременных диагностических мероприятий и обеспечивает выбор наиболее эффективной и оптимальной тактики лечения.