Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Безопасность терапии современными лекарственными средствами: обзор литературы. 17
1.1. Рассеянный склероз (рс): современное состояние проблемы терапии заболевания и влияние её безопасности на эффективность 17
1.2. Безопасность терапии: клиническая и экономическая значимость 22
1.3. Нпр: определение, классификация 27
1.4. Профиль безопасности препаратов, используемых для патогенетической терапии рс. 35
Глава 2. Дизайн, методология и исследуемая популяция 44
2.1. Общие принципы проведения исследования 44
2.2. Дизайн исследования 46
2.3. Исследуемая популяция и критерии включения и невключения . 47
2.4. Методология исследования 58
Глава 3. Методология изучения нпр: данные литературы, разработка структурированного опросника для изучения нпр терапии рассеянного склероза 68
3.1. Нпр: основные аспекты, виды, регистрация нпр в клинических исследованиях и в клинической практике 68
3.2. Оценка НПР для пациентов, получающих питрс в рутинной клинической практике . 78
3.3. Разработка и валидизация опросника нпр для пациентов, получающих питрс в рутинной клинической практике: первый этап исследования 81
Глава 4. Эпидемиология нпр на фоне терапии питрс первой линии 88
4.1. Распространенность нпр питрс первой линии по данным клинических исследований 88
4.2. Распространенность нпр питрс первой линии в популяции пациентов с РС в Ярославской области: второй этап исследования 96
Глава 5. Оригинальные лекарственные средства и их аналоги: профиль безопасности как один из аспектов терапевтической биоэквивалентности 133
5.1. Биоаналоги питрс: данные клинических исследований 133
5.2. Сравнение профиля безопасности оригинальных препаратов и биоаналогов питрс на популяции пациентов ярославской области: третий этап исследования 140
Глава 6. Наиболее распространенные нпр типа а на фоне терапии питрс 155
6.1. Гриппоподобный синдром (гпс): распространенность, факторы риска, некоторые аспекты патогенеза: четвертый этап исследования 155
6.2 местные нпр: распространенность, факторы риска, некоторые аспекты патогенеза: четвертый этап исследования 188
Глава 7. Наиболее вероятные нпр типа с и d на фоне терапии питрс 198
7.1 Влияние питрс первой линии на психо-эмоциональный статус (тип с): пятый этап исследования. 198
7.2 Влияние терапии питрс на репродуктивную функцию и развитие ребенка у матерей с рассеянным склерозом (нпр типа d):
Шестой этап исследования 219
Глава 8. Персонифицированная терапия: прогнозирование безопасности терапии питрс на примере ГПС . 240
8.1. Математические модели медицинского прогнозирования. 240
8.2. Прогнозирование безопасности терапии питрс на примере гпс: математическое моделирование 246
Заключение 260
Выводы 266
Практические рекомендации 269
Список литературы
- Безопасность терапии: клиническая и экономическая значимость
- Исследуемая популяция и критерии включения и невключения
- Оценка НПР для пациентов, получающих питрс в рутинной клинической практике
- Распространенность нпр питрс первой линии в популяции пациентов с РС в Ярославской области: второй этап исследования
Безопасность терапии: клиническая и экономическая значимость
Медикаментозная терапия является на настоящий момент наиболее используемым методом воздействия на патологический процесс в организме пациента. При этом производство лекарственных средств в мире неуклонно растт как по объему, так и по качеству, в настоящее время число международных непатентованных наименований составляет около девяти тысяч единиц и увеличивается на 100 – 120 препаратов в год. Развитие медицинской науки приводит к открытию новых путей патогенеза заболеваний и новых потенциальных точек приложения действия препарата, что существенно влияет на развитие фармацевтической промышленности в сфере получения препаратов, обладающих точечным воздействием на организм путем блокирования или активации соответствующих ферментов, рецепторов, генов. Потребность в увеличении продолжительности существования индивида существенно изменила подходы фармацевтического рынка и психологию пациента: на современном этапе развития человечества лекарственные средства трансформировались из средства сохранения жизни в инструмент обеспечения качества жизни.
Повышение эффективности воздействия на патологический процесс существенно повышает мощность и эффективность действия препарата, но, наряду с этим, значимо возрастает риск развития нежелательных побочных реакций (НПР), как ожидаемых, исходя из существующих знаний о функциональном значении точки приложения, так и неожидаемых, возникающих вследствие ограниченности знаний о распространенности фермента или рецептора в отдельных тканях и органах, а также об альтернативных механизмах действия препарата.
Нарастание терапевтической эффективности препаратов напрямую приводит к повышению рисков развития осложнений лекарственной терапии, что становится не только серьезной клинической, но важной социальной и экономической проблемой. Согласно оценкам экспертов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) госпитализации в стационар из-за НПР составляют 10% от общего числа госпитализаций [358]. По данным немецких исследователей 5% обращений к врачам амбулаторного звена связаны с НПР [320]. НПР встречаются в 4,2 – 30% случаев назначения лекарственных препаратов в стационарах США и Канады, 5,7 – 18,8% - в стационарах Австралии и в 2,5 – 10,6% - в стационарах Европы [183]. Для Российской Федерации подобных системных исследований не проводилось, однако, следует ожидать, что встречаемость НПР в отечественных стационарах сопоставима с указанными данными. По результатам анализа НПР по Москве встречаемость в амбулаторной практике достигала 24% [36], в стационарной – 9% [13]. В докладе ВОЗ о Бремени заболеваний в 2010 году отмечено, что НПР терапии привели к 83700 смертям и 1090000 годам жизни с частичным дефицитом трудоспособности [226, 345], однако, эти цифры, вероятно, следует считать значительно заниженными. По данным J. Lazarou и соавторами, смертность от НПР в некоторых странах вышла на 4-6 место после сердечно-сосудистых заболеваний, травматизма, несчастных случаев и онкологической патологии [217].
Проспективное исследование, проведенное E.C.Davies с соавторами, показало, что появление НПР на фоне проводимой терапии в стационаре в среднем увеличивает время нахождения пациента в стационарных условиях с 8 до 20 дней, а также приводит к существенному увеличению внутрибольничной летальности [113], что приводит к увеличению прямых расходов на ведение пациента с НПР – пребывание на койке, дополнительная медикаментозная терапия, проведение дополнительных обследований и консультаций специалистов [351]. Помимо прямых затрат, существенную роль играют и непрямые, в частности, уменьшение количества дней трудоспособности, снижение эффективности выполнения трудовых функций, а также стойкой нетрудоспособности и преждевременный летальный исход [363]. По результатам ряда исследований финансовые затраты, связанные с НПР, в США достигают 76,6 млрд. долларов в год, при этом на долю госпитализированных с НПР больных приходится 15% койко-дней, что приводит к дополнительным расходам в 3 млрд. долларов в год [195]. Согласно расчета авторов, сокращение НПР на 30% может привести к снижению расходов здравоохранения в Германии на 100 миллионов евро в год [320].
Несмотря на то, что еще Педаний Диоскорид, древнегреческий фармаколог и ботаник (40 – 90 гг. нашей эры) в своем трактате «О лекарственных веществах», впервые описал наличие НПР на терапии растительными препаратами (в частности, им дано описание анафилактического шока), научная история изучения НПР как неотъемлемой части медикаментозной терапии начинается с 1961 года. Официальным началом исследования безопасности лекарственных препаратов можно считать статью W.G. McBride о повышении риска появления пороков развития плода у матерей, использовавших талидомид [243]. С 1968 года ВОЗ проводит глобальную программу по мониторингу безопасности лекарственных средств в мире [224].
Особенно остро проблема НПР проявляется в случаях, когда для достижения и поддержания желаемого эффекта терапия должна продолжаться непрерывно и длительно. В этих случаях благоприятный профиль безопасности лекарственного средства и положительное соотношение показателя риск/польза играет, вероятно, самую большую роль в поддержании высокого уровня приверженности лечению и достижении долгосрочной эффективности терапии. Часто наличие НПР сводит к минимуму эффективность терапии в силу снижения приверженности или полного отказа пациента от лечения [357].
Исследуемая популяция и критерии включения и невключения
С учетом разности профилей безопасности ГА и ИФН, дальнейшее рассмотрение распространенности НПР проводилось отдельно для каждого международного непатентованного наименования ПИТРС, при этом в каждой группе выделялись подгруппы (Рисунок 2): 1) наивных пациентов, которая включала в себя пациентов с впервые в жизни назначенным ПИТРС (до 3 месяцев использования), что позволяет оценить встречаемость и динамику развития НПР с момента первого получения препарата; 2) пациентов, переведенных с другого ПИТРС в течение предыдущих 3 месяцев; 3) пациентов имеющих длительный стаж приема данного препарата (свыше 3 месяцев). Схема разделения групп приведена ниже. С учетом малых выборок пациентов, переведенных с ГА на ИФН, все три указанные выборки для интерферонов были объединены в одну, составившую 7 случаев.
Для изучения влияния тяжести неврологического дефицита на распространенность и выраженность НПР общая выборка была разделена на группы с низким баллом по EDSS (от 0 до 3,0) – 344, средним баллом (от 3,0 до 6,0) – 159 – и высоким баллом (от 6,0 до 6,5) – 66 случаев. Все случаи приема ПИТРС (п=569)
Разделение общей исследуемой популяции на подгруппы. Для изучения влияния возраста общая выборка была разделена на возрастные периоды по периодизации ВОЗ: от 15 до 24 лет – подростковый возраст (n=44), от 25 до 44 лет – молодой возраст (n=327), 45 – 60 лет – средний возраст (n=198).
Для определения влияния активности самого заболевания (методика расчета описана ниже) исследуемая популяция была стратифицирован на пациентов с минимальной активностью заболевания (менее 0,2 в год) – 369, средней активностью (от 0,2 до 1,0 в год) – 173 – или высокой активностью (свыше 1,0 в год) – 27.
Включение пациентов в исследование проводилось после подписания информированного согласия в день назначения лекарственного препарата (для наивных получателей и группы смены препарата), на данном этапе проводился анализ течения заболевания, определялся уровень инвалидизации, а также оценивались демографические данные. Впервые оценка НПР и психологическое тестирование проводилось через месяц после начала терапии ПИТРС, затем за пациентами устанавливалось длительное наблюдение с частотой визитов 1 раз в 6 месяцев с повторной оценкой по всем исследуемым параметрам.
Для группы опытных получателей днем включения считался день подписания информированного согласия, при этом оценка наличия НПР и психологическое тестирование проводилось непосредственно после включения, далее динамическое наблюдение с повторной оценкой по всем исследуемым параметрам осуществлялось через каждые 6 месяцев. В случае если пациент выбывал по объективным причинам (отказ от терапии, стойкое превышение показателя EDSS 6,5 баллов, переход во вторично-прогредиентное течение, беременность) последний визит наблюдения проводился по мере наступления причин выбытия. При смене терапии на другой препарат первой линии пациенту проводился визит окончания наблюдения, а затем пациент мог быть снова включен в наблюдение в соответствующую группу и подгруппу.
Средний возраст пациентов, вошедших в группу ГА составил 37,6 года (36,2 - 39,2, а 0,05), распределение по полу - 3:1 (134 женщина, 41 мужчина), средняя длительность заболевания - 118 месяцев (105 - 132, а 0,05), средняя частота обострений на фоне приема - 0,33 в год (0,24 -0,42, а 0,05), со снижением активности заболевания с 0,7 (наивные получатели) до 0,22 (опытные получатели), средний балл EDSS составил 2,9 (2,6 - 3,2, а 0,05). Показатели, характеризующие субпопуляции приведены ниже ( Таблица 3). Таблица 3. Демографические характеристики отдельных групп пациентов, получающих ГА. Наивные получатели (n=50) Опытные получатели (n=102) Средний возраст (лет) 35,7 (33,2 - 38,4) 39,6 (37,6 - 47,8) Распределение по полу (ж:м) 40:10 84:18 Длительность заболевания (мес) 100 (72 - 128) 137 (119 - 154) Частота обострений (в год) 0,70 (0,45 - 0,84) 0,22 (0,13 - 0,31) Балл EDSS 2,8 (2,2 - 3,3) 3,0 (2,6 - 3,4) Группа пациентов, получавших ИФНб1б, включила в себя 140 женщин и 45 мужчин (3:1), средний возраст в женщин и 45 мужчин (3:1), средний возраст в группе составил 41,5 года (39,8 - 43,0, а 0,05), длительность (39,8 - 43,0, а 0,05), длительность заболевания - 152 месяца (129 - 176, а 0,05), частота обострений - 0,40 в год х 0,05), частота обострений - 0,40 в год (0,29 - 0,50, а 0,05), со снижением активности заболевания с 0,86 снижением активности заболевания с 0,86 (наивные получатели) до 0,41 (опытные получатели), балл EDSS (опытные получатели), балл EDSS - 2,8 (2,6 - 3,1, а 0,05). Демографические данные субпопуляций пациентов,
Демографические данные субпопуляций пациентов, получавших ИФНб1б приведены ниже ( приведены ниже ( Таблица 4). 55 Таблица 4.Демографические характеристики отдельных групп пациентов, получающих ИФНб1б. Наивные получатели (n=50) Опытные получатели (n=120) Средний возраст (лет) 39,0 (35,5 - 42,6) 43,3 (41,5 - 45,2) Распределение по полу (ж:м) 41:9 87:33 Длительность заболевания (мес) 108 (75 - 141) 177 (145 - 210) Частота обострений (в год) 0,86 (0,41 - 0,90) 0,41 (0,28 - 0,54) Балл EDSS 2,6 (2,1 - 3,1) 2,9 (2,6 - 3,2) Пациенты, вошедшие в группу ИФНб1а/пк, имели средний возраст 38,4 года (36,8 - 40,0, а 0,05), длительность заболевания - 101 месяцев (87 - 116, а 0,05), частоту обострений - 0,34 в год (0,24 - 0,44, а 0,05), со снижением активности заболевания с 0,7 (наивные получатели) до 0,37 (опытные получатели), балл EDSS - 2,9 (2,6 - 3,2, а 0,05). Распределение по полу в указанной группе составило 2,5:1 (женщины - 114, мужчины -47). Характеристики групп наивных пациентов, пациентов, переведенных с других препаратов и опытных получателей представлены в таблице (Таблица 5).
Оценка НПР для пациентов, получающих питрс в рутинной клинической практике
Составление опросника проводилось поэтапно с учетом требований, предъявляемых для данной категории оценочных материалов [], при этом была избрана следующая методология исследования первого этапа (данная часть работы выполнена при участии профессора Н.Н.Спирина (ГБОУ ВПО ЯГМА Минздрава России), профессора А.Н.Бойко (ГБОУ ВПО РНИМУ им.Н.И.Пирогова Минздрава России), профессора Я.В.Власова (ГБОУ ВПО СамГМУ Минздрава России)):
1 шаг – составление опросника [23] и структурированного интервью, включающего осмотр мест инъекций, для оценки побочных эффектов терапии инъекционными ПИТРС (Приложение 1 и 2 соответственно).
2 шаг – проведение методом параллельных форм [3, 39] сравнения спектра НПР, полученного при помощи опросника, заполняемого пациентом самостоятельно, и полученного по результатам заполнения врачом-исследователем структурированного интервью на исследуемой популяции, а также оценка пациентами опросника по пятибалльной шкале на предмет удобства заполнения и полноты отражения информации.
3 шаг – оценка текущей критериальной валидности опросника [199] – соответствия данных опросника внешнему параметру, избранному в качестве критерия (интервью) – статистическая оценка с использованием методов непараметрической статистики (R Спирмена) на предмет соответствия каждого пункта опросника аналогичному разделу структурированного интервью, валидность считалась достаточной при значениях R свыше 0,95. 4 шаг - оценка надежности (а Кронбаха) - внутренней согласованности отдельных пунктов общему показателю - и критериальной валидности (R Спирмена) по отдельным индексам. 5 шаг - анализ опросника на предмет удобства заполнения и полноты отражения информации с точки зрения пациента. В качестве исследуемой популяции использовались пациенты, имевшие ремитирующую форму РС и получавшие терапию ПИТРС в Ярославской области в 2012 году. Критериями включения в данную группу было 1) наличие ремиттирующей формы РС в стадии ремиссии, 2) получение ПИТРС в течение не менее 3 месяцев, 3) способность и готовность самостоятельно или с помощью доверенного лица заполнять опросник, 4) наличие подписанного информированного согласия (проведение наблюдательного исследования было одобрено Локальным этическим комитетом ГУЗ ЯО клиническая больница №8 в 2011 году). Критериями исключения были: 1) наличие выраженных интеллектуально-мнестических нарушений, не позволяющих пациенту охарактеризовать свое состояние, 2) отказ от проведения интервью.
Результаты и обсуждение.
Методом сплошной выборки в данную часть работы были включены 199 пациентов с ремитирующим РС, получавших терапию ПИТРС первой линии: 149 женщин и 50 мужчин, средний возраст - 40,11 года (ДИ 38,64 -41,59, а=0,05), длительность заболевания составила 132,4 месяца (ДИ 119,5 - 145,4, а=0,05), длительность терапии - 40,6 месяца (ДИ 36,3 - 44,9, а=0,05).
На первом шаге исследования, на основании данных литературы о результатах клинических исследований 2 и 3 фазы, постмаркетинговом наблюдении за пациентами, получающими ПИТРС, а также данных инструкций к зарегистрированным на территории Российской Федерации препаратам, был установлен примерный спектр побочных эффектов. К местным НПР были отнесены: боли при введении и болезненность при пальпации места инъекции, отек, уплотнение, покраснение в месте инъекции, липоатрофии, изъязвление и зуд в месте инъекции. К общим реакциям, возникающим после инъекции препарата, были отнесены повышение температуры тела, ощущение озноба, боли в суставах и мышцах, потливость, сонливость, общее недомогание, усталость, утомляемость, заложенность носа, боли и ощущение перебоев в сердце, тошнота, головные боли различной локализации, чувство страха. К реакциям, сопровождающим постоянный прием препаратов, были отнесены нарушения эмоционального фона (депрессия, тревога, раздражительность), нарушение стула (запоры и диарея), нарушение сна (гиперсомния, инсомния) и менструального цикла [155].
На основании имеющейся Шкалы оценки побочного действия UKU (UKU Side-Effect Rating Scale) для выявления переносимости лекарств при клиническом испытании [225] была разработана форма опросника (Приложение 1), отражающего основные побочные эффекты терапии ПИТРС, которые были разделены на 3 группы: реакции в месте инъекции, общие реакции после введения препарата и общие реакции, появившиеся или усилившиеся на фоне использования препарата.
В паспортную часть опросника были включены данные, позволяющие идентифицировать пациента, а также данные об используемом препарате, предпочтительном времени введения и использовании специального устройства для введения препарата.
Первую часть опросника составили данные, относящиеся к реакциям в месте введения: выраженность боли при инъекции и болезненности при пальпации на основе шкалы Ликерта, а также полуописательную характеристику наличия и расположения кожных элементов: отек, уплотнение, покраснение, изъязвление, местный зуд и липоатрофии.
Распространенность нпр питрс первой линии в популяции пациентов с РС в Ярославской области: второй этап исследования
При этом частота встречаемости местных НПР также достоверно нарастала (2=6,853, p=0,032) при сопоставлении групп с низкой (45,5%), средней (57,2%) и высокой (55,6%) активностью РС. При сравнении по отдельным симптомам в месте инъекции наблюдалось значимое нарастание частоты возникновения отека (Рисунок 13, 2=6,853, р=0,0325), а также его выраженности (Н (2, N=569)=13,651, р=0,0011): в группе с низкой активностью - 0,49 (0,42 - 0,56, а 0,05), со средней - 0,62 (0,51 -0,73, а 0,05) и с высокой - 0,90 (0,61 - 1,19, а 0,05). Аналогичная динамика была отмечена и для частоты возникновения эритемы в месте инъекции (Рисунок 13, 2=6,587,р =0,0371), и, в меньшей степени, для е выраженности (Н (2, N=569)=5,598, р=0,0609): 0,96 (0,89 - 1,04, а 0,05), 1,15 (1,02 - 1,27, а 0,05) и 1,09 (0,78 - 1,41, а 0,05) соответственно. Установленная закономерность, вероятно, отражала высокое содержание активированных лимфоцитов в циркулирующей крови и подкожной клетчатке, потенциально взаимодействие с ними препарата и приводила к значимому нарастанию выраженности местных реакций у пациентов с умеренной и высокой активностью процесса.
Несколько отдельно от классических местных реакций стоят липоатрофии (атрофии подкожной жировой клетчатки), связанные с длительным использованием подкожного или внутримышечного пути введения. Встречаемость данной НПР в анализируемой популяции составила 11,8%, в группе ГА она составила 22,3%, что было существенно выше (2=26,875, р 0,0001), чем в группе интерферонов - 7,1%. Для отдельных интерферонов частота встречаемости липоатрофий составила: ИФНб1б - 5,9%, ИФНб1а/пк - 10,6% и ИФНб1а/вм - 0,0%. Таким образом, можно предположить, что данная НПР осложняет только подкожное введение препарата, в связи с чем, из дальнейшего анализа были исключены получатели ИФНб1а/вм. При сравнении форм интерферона установлено, что ИФНб1б и ИФНб1а/пк достоверно не отличались по встречаемости (2=2,463, р=0,1166) и выраженности (Н (1, N=346)=0,258, р=0,6109) липоатрофий. В целом, для общей популяции пациентов характерны небольшие атрофии (8,4%), в редких случаях умеренные липоатрофии занимали существенную часть мест инъекций (2,3%) либо все места инъекций и носили выраженный характер (1,1%). При этом выраженность проявлений не зависела от того ГА или ИФН использует пациент, так максимальные проявления встречались как в группе ГА (3 случая), так и в группе подкожных ИФН (3 случая).
При сравнении наивных и опытных получателей отмечалось значимое нарастание частоты липоатрофий с течением времени (2=10,811, р=0,0010) - 5,0% и 16,0% соответственно, а также умеренное нарастание их выраженности (Н (1, N=516)=18,366, р 0,0001) - 0,1 (0,0-0,1, а 0,05) и 0,2 (0,1-0,2, а 0,05). При этом подобная динамика отмечалась как в группе подкожных интерферонов (2=5,804, р=0,0160) - 2,2% и 10,4%, так и в группе ГА (2=7,286, р=0,0069) - 12,0% и 32,4%. Выраженность липоатрофий достоверно нарастала со временем использования, как в группе интерферонов, так и в группе ГА, но если в группе наивных получателей различия между препаратами были клинически малоразличимы, то в группе опытных - выраженность липоатрофий была существенно выше в группе ГА (Таблица 15, нет - 0, максимум - 3).
Частота встречаемости и выраженность липоатрофий не зависела от тяжести неврологического дефицита по EDSS (2=0,494, р=0,7809 и Н (2, N=569)=2,872, р=0,2378) и возраста (2=0,450, р=0,7982 и Н (2, N=569)=2,795, р=0,2472). Активность заболевания не увеличивала (2=3,715, р=0,1560) частоту возникновения липоатрофий (10,3% в группе с низкой активностью, 15,6% - со средней, 7,4% - с высокой), однако, существенно влияла на выраженность липоатрофии в случае ее наличия (H (2, N=569)=10,574, p=0,0051): в группе с низкой активностью выраженность составила 0,19 (0,14 - 0,24, а 0,05), с высокой - 0,32 (0,22 -0,41, а 0,05). Таблица 15. Выраженность липоатрофий в зависимости от времени использования ПИТРС (среднее, доверительный интервал, 0,05). Препарат НПР Наивные получатели Опытные получатели ГА 0,2 (0,1-0,3) 0,6 (0,4-0,8) Н (1, N=152)=10,706, р=0,0011 Подкожные интерфероны 0,1 (0,0-0,1) 0,2 (0,1-0,3) Н (1, N=321)=9,369, Р=0,0022 Н(1,N=160)=12,223,р=0,0005 Н(1,N=356)=35,546,р 0,0001 Наличие генерализованной НПИР согласно данным литературы описано только для ГА и считается специфической НПР для всех глатирамоидов. Она традиционно включает в себя чувство страха, ощущение перебоев в сердце, боли в сердце, и чувство нехватки воздуха непосредственно после инъекции препарата, по шкале НПИР Опросника для установления наличия данной НПР пациент должен был набрать более 8 баллов. При анализе встречаемости в общей популяции установлено, что она составляла 3,2% (18 из 569), при этом распространенность в группе ГА – 3,4%. Вопреки ожиданиям, подобная НПР имела место и в группе интерферонов, при этом среди пациентов, использующих ИФНб1б, она встречалась в 4,3% случаев, в группе ИФНб1а/пк – 1,9% и в группе ИФНб1а/вм – 2,1%, следовательно, данное состояние являлось универсальной реакцией на введение ПИТРС. Вероятно, отсутствие описаний данной реакции при использовании ИФН до настоящего времени связано с акцентом внимания врачей на ГПС. При этом распространенность НПР в группе ГА составляла 3,4%, что статистически не отличалась (2=0,057, p=0,8097) от таковой в группе ИФН (3,0%). При этом выраженность ее в группе ИФН даже выше и составляла 1,43 (1,24-1,61, а 0,05) против 1,06 (0,82-1,31, а 0,05) в группе ГА. Путь введения ИФН не оказывал влияние на частоту и выраженность генерализованной НПИР (2=0,171, p=0,6788) - 3,2% для подкожных и 2,1% для внутримышечных, равно как и лекарственная форма ИФН (2=1,930,p=0,1647): 1,9% для ИФНб1а и 4,3% для ИФНб1б.
Отдельные симптомы, связанные с гиперактивацией симпатоадреналовой системы после инъекции, встречались относительно часто, так в группе в целом боли в сердце испытывали 12,3% пациентов, ощущение перебоев в сердце - 14,1%, чувство нехватки воздуха - 9,5% и чувство страха после инъекции - 11,1%. Встречаемость отдельных симптомов для каждого из исследуемых ПИТРС представлена ниже (Рисунок 14). Длительность данных симптомов составляла не более 30 минут после проведения инъекции и не имела связи с физической нагрузкой. При оценке данных электрокардиографии вне времени выполнения инъекции клинически значимой патологии сердца установлено не было, внезапность и непредсказуемость появления данной реакции после очередной инъекции в сочетании с кратковременностью проявлений не позволило провести электрокардиографический мониторинг данных симптомов.