Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы
1.1. Эпидемиология рассеянного склероза 18
1.2. Диагностика рассеянного склероза
1.2.1. Клиническое обследование .22
1.2.2. Магнитно-резонансная томография 28
1.2.3. Оптическая когерентная томография 31
1.2.4. Исследование морфофункциональных показателей лимфоцитов 32
1.3. Патогенетическая терапия рассеянного склероза 39
1.3.1. Фармакотерапия обострений 39
1.3.2. Медикаментозная профилактика обострений и прогрессирования заболевания 41
1.3.3. Оценка эффективности терапии 48
1.4. Особенности течения беременности, родов и послеродового периода
у женщин с РС. Терапия ПИТРС во время беременности 56
ГЛАВА 2. Материалы и методы
2.1. Данные регистра больных рассеянным склерозом Московской области 65
2.2. Общая характеристика пациентов, включенных в исследование 67
2.3. Методы исследования
2.3.1. Анализ анамнестических сведений 69
2.3.2. Данные неврологического обследования .73
2.3.3. Данные нейропсихологического и нейроофтальмологического тестирования
2.3.3.1. Комплексная (составная) шкала оценки функций при РС (MS Functional Composite, MSFC) 74
2.3.3.2. Исследование цветового зрения .77
2.3.4. Магнитно-резонансная томография 79
2.3.5. Оптическая когерентная томография 79
2.3.6. Методы клеточного имиджинга 84
2.3.6.1. Исследование электрокинетических показателей лимфоцитов методом компьютерного микроэлектрофореза 85
2.3.6.2. Витальная компьютерная цитоморфометрия лимфоцитов (лазерная компьютерная фазово – интерференционная микроскопия) 86
2.4. Общая характеристика группы беременных пациенток, больных РС 90
2.5. Статистическая обработка материала .91
ГЛАВА 3. Результаты исследования
3.1. Эпидемиологические характеристики рассеянного склероза в Московской области 93
3.2. Анализ влияния ПИТРС первой и второй линии на течение рассеянного склероза 1 3.2.1. Анализ эффективности терапии препаратом первой линии ПИТРС глатирамера ацетатом 101
3.2.2. Анализ эффективности терапии препаратом первой линии ПИТРС интерфероном бета 1-в 114
3.2.3. Анализ эффективности терапии препаратом второй линии ПИТРС финголимодом 128
3.2.4. Анализ эффективности терапии препаратом второй линии ПИТРС натализумабом 141
3.2.5. Сравнительная оценка эффективности терапии препаратами первой и второй линии ПИТРС (ГА, ИНФ, ФГ, НЗ) .149
3.3. Результаты исследования морфофункционального состояния лимфоцитов методами клеточного имиджинга: микроэлектрофореза и лазерной компьютерной фазово-интерференционной микроскопии .156
3.3.1. Анализ электрокинетических показателей лимфоцитов (МЭФ) .156
3.3.2. Анализ результатов витальной компьютерной цитоморфометрии лимфоцитов (КФМ) 159
3.4. Анализ течения беременности и родов у женщин
с рассеянным склерозом .163
Заключение 175
Выводы .193
Практические рекомендации .197
Список сокращений 199
Список литературы
- Исследование морфофункциональных показателей лимфоцитов
- Данные нейропсихологического и нейроофтальмологического тестирования
- Витальная компьютерная цитоморфометрия лимфоцитов (лазерная компьютерная фазово – интерференционная микроскопия)
- Анализ результатов витальной компьютерной цитоморфометрии лимфоцитов (КФМ)
Введение к работе
Актуальность проблемы
Рассеянный склероз (РС) – широко распространенное заболевание
центральной нервной системы, которое поражает, в основном, лиц молодого
возраста и почти неизбежно в конечном итоге приводит к инвалидизации
(Шмидт Т.Е., Яхно Н.Н. 2012). В настоящее время наблюдается рост
распространенности РС во всем мире (Фридман М.С. 2006; Гусев Е.И.,
Завалишин И.А., Бойко А.Н. 2011). За последние 10 - 15 лет на
отечественном фармакологическом рынке появилось несколько
иммуномодулирующих препаратов, изменяющих течение рассеянного склероза (ПИТРС): интерфероны бета-1в, интерфероны бета-1а, глатирамера ацетат (ГА), финголимод (ФГ) и натализумаб (НЗ). До настоящего времени нет четких критериев, какой именно препарат стоит назначать конкретному пациенту, как в максимально короткие сроки оценить эффективность назначенной терапии, на основании чего стоит прерывать начатое лечение и заменять один препарат другим. Рост распространенности заболевания, тяжесть неврологических проявлений, высокие финансовые затраты на социальную помощь, диагностику и лечение определяют социальную и экономическую значимость проблемы РС (Kobell G., Pugliatti M. 2005; Scalfari A. et al. 2010). Из-за отсутствия стандартизированных клинических и биологических маркеров, практический врач не всегда своевременно и правильно ориентируется в эффекте проводимой терапии.
Определенный успех, в плане прогноза достигнут в области МРТ-диагностики. Однако данный метод многим пациентам противопоказан из-за аллергической реакции на контрастное вещество, клаустрофобии, наличия металлических деталей в организме, снижения скорости клубочковой фильтрации, беременности. В подобных случаях врач, при подозрении на обострение заболевания, вынужден опираться на жалобы пациента и оценку неврологического статуса, которые не всегда объективны.
В научном мире не прекращается поиск новых направлений,
позволяющих своевременно оценивать эффективность проводимой терапии.
Большие надежды в плане диагностики обострений и оценки эффективности
лечения РС возлагаются на методы компьютерной оценки
морфофункционального состояния лимфоцитов (Цалман А.Я. 2010). Они
базируются на измерении электрокинетических параметров лимфоцитов с
помощью клеточного микроэлектрофореза (МЭФ) и комплекса оптико-
морфометрических показателей клеток с помощью лазерной компьютерной
фазово-интерференционной микроскопии (КФМ). В ряде работ показано,
что изменение функциональной гетерогенности ядер циркулирующих
лимфоцитов в определенной степени отражает динамику иммунных
процессов на различных стадиях аутоиммунных заболеваний (Цалман А.Я.,
Ватазин А.В. и др. 2010; Василенко И.А., Метелин В.Б. и др.2011). Анализ
морфофункционального состояния ядерных структур лимфоцитов на разных
стадиях РС может служить объективным критерием оценки
иммунореактивности и диагностики обострений, а также для сравнительной оценки эффективности лечения.
В качестве дополнительных скрининговых методов оценки
прогрессирования процесса могут быть использованы динамические
показатели оптической когерентной томографии (ОКТ), различные
нейропсихологические тесты (Давыдовская М.В. 2012).
Из-за высокой стоимости курсового использования ПИТРС, поиск дополнительных критериев прогностической оценки эффективности лечения, особенно в дебюте заболевания, когда осуществляется подбор лекарственных препаратов, является актуальной проблемой современной медицины.
Особую сложность вызывает выбор тактики обследования и лечения
беременных и кормящих женщин, страдающих РС. Однозначных алгоритмов
ведения данной категории пациентов до сих пор не разработано. Принятие
решения о сроках отмены ПИТРС при планировании беременности и сроках
его возобновления после родов каждый раз осуществляется в
индивидуальном порядке, без объективной регламентации, что повышает риск ошибочных решений (Попова Е.В., Кукель Т.М. 2013, Завалишин И.А., Невская О.М. 2001, Sandberg-Wollheim M. et al. 2011). В этой связи, разработка соответствующих алгоритмов, стандартизация лечения может позитивно отразиться не только на пациентах, но и на их потомстве.
Цель исследования
Разработать методологический подход к комплексной оценке эффективности терапии и оптимизации ведения больных рассеянным склерозом.
Задачи исследования:
-
На основании данных регистра больных рассеянным склерозом Московской области проанализировать динамику эпидемиологических показателей РС в Подмосковье.
-
Проанализировать факторы, оказывающие влияние на эффективность терапии ПИТРС первого и второго поколения и конкретизировать показания к их назначению.
-
Провести сравнительный анализ эффективности ПИТРС, оценить влияние препаратов первого и второго поколения на прогрессирование заболевания.
-
Проанализировать последствия внезапной отмены терапии иммуномодулирующими препаратами II линии.
-
Изучить состояние сетчатки глаза по данным ОКТ у пациентов с РС на фоне терапии ПИТРС I и II поколения.
-
Изучить специфику морфофункциональных показателей лимфоцитов в зависимости от стадии течения рассеянного склероза; оценить возможности использования метода клеточного имиджинга для диагностики рецидивов РС и оценки эффективности гормональной терапии.
-
Исследовать влияние предшествующей терапии ПИТРС на течение и исходы беременности у женщин, больных РС.
-
Определить факторы, повышающие риск возникновения обострений РС во время беременности.
-
Проанализировать критерии, определяющие стабилизацию состояния пациенток с РС в послеродовом периоде.
Научная новизна
Проведено динамическое, клинико–эпидемиологическое исследование
РС в Московской области (МО). Установлено, что регион относится к зоне
среднего риска развития заболевания с распространенностью 47,33 на 100
000 населения. Выявлена тенденция к росту распространенности РС в МО за
последнее десятилетие при относительно стабильных показателях
заболеваемости. Проанализирована динамика среднестатистических
эпидемиологических показателей, что позволило сделать вывод как об
истинном увеличении распространенности РС, обусловленном
неблагоприятной экологической ситуацией, так и о повышении качества оказания медицинской помощи населению.
Проведено комплексное сравнительное исследование эффективности четырех, используемых в России препаратов, изменяющих течение РС. Выявлены факторы, влияющие на эффективность проводимого лечения, что позволило конкретизировать показания к назначению того или иного препарата. Проведен сравнительный анализ влияния ПИТРС I и II линии на прогрессирование заболевания и снижение активности аутоиммунного воспаления, определены терапевтические возможности препаратов, как в плане двигательной, так и когнитивной сферы.
В ходе исследования было доказано, что резистентность к терапии НЗ зачастую обусловлена обнаружением нейтрализующих антител (НАТ) к препарату, проанализированы альтернативные варианты лечения. Проведен сравнительный анализ эффективности различных групп препаратов при смене терапии, обусловленной резистентностью к проводимому ранее лечению, что позволило конкретизировать выбор альтернативой терапии.
Впервые в ходе исследования продемонстрирован ребаунд-феномен при внезапной отмене терапии ФГ. По данным литературных источников, при прекращении приема препарата возможно возобновление прежней активности заболевания, обусловленной выходом активированных Т-лимфоцитов из депо. Мы наблюдали острый «воспалительный синдром восстановления иммунитета» при внезапном прекращении терапии, проявившийся когнитивными расстройствами, стойким нарастанием инвалидизации, появлением множественных активных очагов на МРТ, резистентных к терапии глюкокортикоидами (ГК). Возобновление прежней активности РС в группе при прекращении терапии наблюдалось в 53-67% случаев. Предложены альтернативные варианты ведения пациентов при отмене терапии ПИТРС II линии.
Впервые в процессе наблюдения за пациентами с РС использован
инновационный метод цитоморфометрии лимфоцитов, позволяющий судить
о течении заболевания, верифицировать обострения и оптимизировать
терапию. Выявлено, что функциональная гетерогенность ядер
циркулирующих лимфоцитов меняется в зависимости от стадии заболевания, показана возможность использования КЭФ и КФМ для диагностики рецидивов РС и оценки эффективности глюкокортикоидной терапии.
Разработаны комплексные критерии оценки прогрессирования
заболевания на фоне приема ПИТРС с использованием методов
нейропсихологического тестирования (тест MSFC, дихотомический тест
Фарнсворта, D-15 тест) и исследования толщины сетчатки с помощью
оптического когерентного томографа. Комплексное использование
указанных методик позволяет судить о прогрессировании заболевания и об
эффективности проводимой иммуномодулирующей терапии. В отличие от
рутинных методов (МРТ, ВП, ликвородиагностики), преимуществом
указанных методик является малая инвазивность, отсутствие
противопоказаний и оперативность получения результатов.
Подтверждено, что РС и лечение препаратами ПИТРС не являются противопоказаниями к беременности и родам. Длительная предшествующая терапия иммуномодулирующими препаратами существенно снижает риск обострений в послеродовом периоде. Поздняя отмена ПИТРС (по факту наступления беременности) не влияет на течение и исход беременности. Ведение беременности и родов у больных РС не отличается от таковых в общей популяции. Повторные роды и длительная ремиссия до наступления беременности способствуют более стойкой стабилизации состояния женщины в течение всего перинатального периода.
Практическая значимость
Полученные в ходе работы данные о распространенности и клинико– эпидемиологических особенностях РС в МО позволяют повысить эффективность и качество оказания профильной медицинской помощи пациентам.
Проанализированы терапевтические возможности
иммуномодулирующей терапии РС первого и второго поколения; разработаны соответствующие рекомендации по их рациональному использованию.
Разработана методика комплексной оценки эффективности лечения ПИТРС; ее применение на ранней стадии лечения заболевания сократит сроки выбора рациональной терапии и экономические издержки, связанные с назначением неэффективного лечения.
Проанализированы факторы, влияющие на течение и исход
беременности. Разработаны рекомендации для женщин, планирующих
беременность, предложена тактика ведения и обследования беременных и кормящих женщин, страдающих РС. Их реализация позволит осуществлять грамотный контроль за течением заболевания у данной категории пациенток,
за развитием беременности, своевременно и обоснованно предпринимать необходимые действия в случае рецидивов заболевания.
Положения, выносимые на защиту
-
Московская область относится к регионам со средним риском развития РС. Отмечена тенденция к росту распространенности заболевания с 2010 по 2014 годы с 38,5 до 47,3 на 100 000 населения соответственно.
-
Наиболее эффективное влияние на частоту обострений и скорость прогрессирования РС по данным комплексной оценки оказывают препараты II линии, обладающие стойким стабилизирующим воздействием как в отношении двигательной, так и когнитивной сферы.
-
При резком необоснованном прекращении приема ФГ высок риск не только возобновления активности РС, но и возникновения ребаунд-феномена. Проведение короткого курса пульс - терапии метилпреднизолоном спустя 2 -3 недели после внезапной отмены терапии финголимодом с целью профилактики обострений не оказало ожидаемого эффекта. Наиболее целесообразным в таких случаях является назначение альтернативной терапии ПИТРС.
-
Для оценки эффективности терапии ПИТРС необходимо проводить комплексное обследование пациентов с учетом клинических, анамнестических, нейропсихологических, лабораторных и ОКТ показателей. Подобный подход позволяет определить эффективность терапии в более ранние сроки и обосновать смену терапии в случае ее резистентности.
-
Метод цитоморфометрии лимфоцитов, позволяет судить о течении заболевания и оптимизировать терапию. Гетерогенность ядер циркулирующих лимфоцитов меняется в зависимости от стадии РС. Анализ морфофункционального состояния ядерных структур лимфоцитов в различные стадии заболевания служит для оперативной оценки иммунореактивности и своевременного выявления обострений.
-
Показатели спектральной ОКТ коррелируют со степенью тяжести неврологических проявлений, что позволяет судить об эффективности проводимой иммуномодулирующей терапии. Наиболее выраженное стабилизирующее влияние на дегенеративные процессы в сетчатке выявлено у пациентов, получавших терапию ГА, ФГ и НЗ.
-
Длительная предшествующая терапия иммуномодулирующими препаратами существенно снижает риск обострений во время беременности и в послеродовом периоде. Препаратом выбора является ГА. Поздняя отмена ПИТРС (по факту наступления беременности) не влияет на развитие плода и исход беременности. Длительная, предшествующая беременности ремиссия и повторные роды позволяют стабилизировать состояние женщины в течение всего перинатального периода.
Соответствие диссертации паспорту научной специальности
В соответствии с формулой специальности 14.01.11. – «Нервные
болезни (Медицинские науки)», включающей проблемы этиологии,
патогенеза, диагностики, лечения и профилактики заболеваний нервной
системы, в диссертационном исследовании оценены клинико-
эпидемиологические показатели РС в Московской области. Проведен
сравнительный анализ влияния различных препаратов, изменяющих течение
рассеянного склероза на частоту обострений и скорость нарастания
неврологического дефицита, определены факторы, влияющие на
эффективность проводимой терапии, конкретизированы показания к их
назначению. Разработаны клинико-нейрофизиологические и лабораторные
критерии оценки эффективности проводимой терапии. Предложены экспресс
- методы верификации обострений с использованием клеточного имиджинга
лимфоцитов (КЭФ и КФМ), оценена информативность ОКТ и методов
нейропсихологического тестирования (тест MSFC, дихотомический тест
Фарнсворта, D-15 тест) для косвенной оценки прогрессирования
заболевания. Предложена тактика ведения беременных пациенток, страдающих РС, определены факторы, способствующие стабилизации состояния в течение перинатального периода, что соответствует областям исследований: п. 4. Демиелинизирующие заболевания нервной системы, п. 19. Нейровизуализационные и инструментальные методы исследования в неврологии, п. 20. Лечение неврологических больных и нейрореабилитация, п. 21. Организация неврологической помощи паспорта специальности 14.01.11. – Нервные болезни (Медицинские науки).
Апробация работы
Материалы диссертации доложены и обсуждены на совместной
научной конференции сотрудников отделений: неврологического,
офтальмологического, детского неврологического и кафедры неврологии
факультета усовершенствования врачей ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф.
Владимирского 4 июня 2015 г. (протокол № 12); на расширенном заседании
кафедры неврологии ГБОУ ДПО РМАПО и сотрудников 2-х
неврологических отделений ГКБ им. С. П. Боткина 16 сентября 2015 г. (протокол № 2). Исследование одобрено Независимым Комитетом по этике при ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, протокол № 9 от 18.11.2013г.
Основные положения диссертации были представлены и обсуждены на
конференциях, съездах и конгрессах: Всероссийском съезде неврологов с
международным участием (Нижний Новгород, июнь 2012), международном
конгрессе «High medical technologies in XXI centry», (Испания, Бенидорм,
октябрь 2012), 16 Конгрессе Европейской федерации неврологов (EFNS),
(Стокгольм, Швеция, октябрь, 2012), 13 Межрегиональной научно –
практической конференции «Актуальные вопросы неврологии»
(Новосибирск, ноябрь 2012), 21 Мировом Конгрессе неврологов «ХХI World Congress of Neurology (WCN 2013), (Австрия, Вена, октябрь 2013),
Европейском неврологическом конгрессе «Congress of European Neurology (EFNS)», (Турция, Стамбул, июнь 2014), областных конференциях ассоциации неврологов Московской области (Москва, март 2010, март 2012, май 2013, март 2014, март 2015).
Внедрение результатов исследования
Основные положения диссертации используются в практической деятельности неврологического отделения ГБУЗ МО Московского областного научно-исследовательского института им. М.Ф. Владимирского. Полученные в результате работы данные внедрены в различные районы Московской области и используются в повседневной лечебно – диагностической работе в ГБУЗ МО Тучковской РБ (Рузский район), ГБУЗ МО Домодедовской ЦГБ. Положения, касающиеся ведения беременных пациенток, больных РС внедрены в практическую лечебно-консультативную деятельность акушерско-обсервационного отделения ГБУЗ МО МОНИИАГ. Материалы диссертации используются в лекциях и практических занятиях, проводимых на кафедре неврологии ФУВ ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского. Различные аспекты диссертационной работы явились основанием для планирования новых научных тем, продолжающих данное научное направление.
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 63 печатных работы в
центральных медицинских изданиях, из них – 17 статей в журналах,
рекомендованных ВАК, 2 статьи в зарубежных журналах, издано
методическое пособие для врачей.
Личное участие автора в получении изложенных в диссертации результатов
Автор принимала непосредственное участие в разработке идеи, постановке задач и выборе методов исследования. Лично участвовала на всех этапах процесса получения, обработки и интерпретации исходных данных, полученных при проведении исследования. При личном участии автора осуществлялась апробация результатов исследования и подготовка основных публикаций по выполненной работе.
Объем и структура работы
Диссертация изложена на 246 страницах машинописного текста и состоит из введения, 3-х глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического списка (368 источников: 128 отечественных и 240 иностранных). Работа иллюстрирована 37 таблицами и 50 рисунками.
Исследование морфофункциональных показателей лимфоцитов
Рассеянный склероз (РС) - хроническое прогрессирующее заболевание аутоиммунной природы, являющееся самым распространенным, после черепно-мозговой травмы (ЧМТ) заболеванием центральной нервной системы (ЦНС) у лиц молодого, трудоспособного возраста. В настоящее время, по разным оценкам, в мире насчитывается около 3 млн. больных РС, из них около 450 тыс. в Европе и свыше 350 тыс. в США. В последние годы показатели распространенности и заболеваемости РС во всем мире имеют тенденцию к росту [15,127].
Эпидемиологические исследования занимают в изучении рассеянного склероза особое место: они позволяют выявить тенденции и закономерности развития заболевания, а также определить основные направления дальнейших поисков в плане диагностики, профилактики и лечения РС [41, 75, 171]. История изучения рассеянного склероза насчитывает более 170 лет и условно подразделяется на 3 периода: описательный, исследовательский и аналитический.
В 1835 г. Французский патологоанатом Ж. Крювелье описал «пятнистый» или «островковый» склероз (sclerosis en plaque) [35, 46]. Первые эпидемиологические исследования РС, указывающие на неравномерность распространения заболевания между отдельными странами и внутри государств появились в середине XIX века, после того, как Жан Мартин Шарко (Jean-Martin Charcot) в 1856 году подробно описал клиническую картину заболевания и предложил считать его самостоятельной нозологической формой. По мнению автора, для РС наиболее характерно сочетание спастической параплегии, интенционного тремора, нистагма, речевых нарушений и зрительных расстройств [40, 104]. Позже (в 1889 г.) Жан Шарко обозначил еще один важный признак РС – ремитирующее течение: «…Самое характерное явление при рассеянном склерозе заключается в том, что его симптомы то усиливаются, то ослабевают… Нередко между первыми симптомами рассеянного склероза фигурирует параплегия, которая раза три, четыре пропадает и появляется вновь… рассеянный склероз… останавливается и прекращается на некоторое время». Весь последующий период в изучении РС можно обозначить как «описательный» [35]. Следующий этап, называемый «исследовательским» начался в 1950-60 годах прошлого столетия и длился приблизительно до середины-конца 90-х годов. Первые систематизированные исследования, проведенные в Европе, Северной Америке и Австралии в 1950-1980 годах, позволили сформулировать основные «классические» характеристики распространения РС. Было показано, что заболевание встречается преимущественно у лиц европейской расы, впервые описано наличие градиента убывания частоты с севера на юг (градиент «Север-Юг»), определен возраст дебюта заболевания (20-40 лет), выявлен «гендерный» фактор (частота встречаемости РС у женщин выше, чем у мужчин), выделены неблагоприятные прогностические критерии заболевания (мужской пол, позднее начало дебюта и его полисимптомность) [4, 38, 47].
В 1995 году C.R.Gale и C.N.Martyn, изучая распространенность PC среди мигрантов, пришли к выводу, что среди лиц, переехавших в детском возрасте (до 15 лет) из страны с высокой распространенностью PC в страну, где заболевание встречается редко, наблюдается уменьшение заболеваемости. Лица, мигрирующие в постпубертатном периоде, сохраняют риск заболевания PC, соответствующий стране их происхождения. Появилось описание «кластеров РС» - зон с повышенной заболеваемостью рассеянным склерозом, «микроэпидемий РС» т.е. внезапных вспышек заболеваемости на ограниченной территории в определенный промежуток времени. С конца прошлого века стали высказываться предположения о полиэтиологической природе РС, появились единичные описания семейных случаев заболевания [4, 54, 100, 103].
Отечественные фундаментальные исследования в области демиелинизирующей патологии берут начало с 50-х годов XX столетия. Д.А. Марков в 1962 г. отметил высокую распространенность PC в СССР, его доля среди всех заболеваний центральной нервной системы в то время составляла 5-10% [81]. Н.И. Гращенков, А.Б. Роговер, Б.Н. Гехт, А.М. Вейн (1960) обработали данные 5278 наблюдений и пришли к выводу, что распространенность заболевания уменьшается от северных районов СССР к южным [31]. Количество больных РС в клиниках, расположенных севернее 50-й параллели, составляло 3,47%, а южнее ее - 1,27%, причем для некоторых территорий (Прибалтика, Белоруссия) это заболевание можно назвать краевой патологией [98, 119].
X. Г. Ходос в своей работе (1963 г.) соотносил географический полиморфизм распространенности заболевания с особенностями водоснабжения отдельных районов, наличием или отсутствием озер, болот, трясин, биологическими особенностями возбудителя, проявляющего свою активность в определенных условиях географической среды, сенсибилизацией макроорганизма в результате профилактических прививок и т.д. [118].
В 1994 году Lauer выделил три зоны риска возникновения заболевания. К зонам высокого риска (более 30 случаев на 100 000 населения) относятся Новая Зеландия, северная и часть центральной Европы, северные штаты США, юг Канады и Австралии. Зона среднего риска (от 5 до 30 случаев на 100 000 населения) включает некоторые области центральной Европы, восточную и южную Европу, юг США и остальную территорию Австралии. К зоне низкого риска PC (менее 5 случаев на 100 000 населения) относится большинство регионов центральной и южной Америки, Азии, Африки и Океании [244].
С конца 90-х годов прошлого столетия начался этап объединения всех полученных результатов, создания единых международных подходов к изучению РС, разработке методов лечения. Этот период, определяемый как «аналитический» или «интеграционный», продолжается по настоящее время [42].
Анализируя эпидемиологические данные, приходится констатировать, что в настоящее время наблюдается дальнейший рост заболеваемости РС во многих странах, в том числе и в России [34]. Современные критерии оценки зональной распространенности РС несколько изменились. К зонам высокого риска в настоящее время относят районы с распространенностью заболевания свыше 50 случаев на 100 000 населения, к зонам среднего риска – от 50 до 10 случаев, к зонам низкого риска – менее 10 случаев на 100 000 населения. Отмечается постепенное стирание градиента «Север-ЮГ» в Северном полушарии; зарегистрированы случаи возникновения заболевания среди этнических групп, которые ранее считались «свободными» от РС.
Данные нейропсихологического и нейроофтальмологического тестирования
В I группу вошло 107 человек, получавших терапию глатирамера ацетатом в стандартной дозе 20 мг подкожно ежедневно, из них 23 мужчины и 84 женщины в возрасте от 19 до 55 лет (средний возраст на момент начала терапии - 31±11,1 год). Продолжительность заболевания варьировала от 1 месяца до 24 лет 6 месяцев (в среднем 7,14±6,9 лет). РС дебютировал в возрасте от 14 до 50 лет, средний возраст дебюта составил 25±9,3 лет. Общее количество обострений до начала терапии варьировало от 1 до 12 (в среднем 3,4±2,1), в первые два года заболевания зарегистрировано от 1 до 7 обострений (в среднем 1,8±0,7) (табл.7). Моносимптомный дебют наблюдался у 85 пациентов (79,4%). В качестве первых симптомов заболевания отмечались: зрительные нарушения в 26 случаях (24,3%); чувствительные нарушения в 36 случаях (33,6%); стволовые нарушения у 8 пациентов (7,5%); мозжечковые расстройства у 6 человек (5,6%); пирамидные нарушения в 5 случаях (4,7%). У двоих пациентов заболевание дебютировало в виде вторично-генерализованных эпилептических приступов (1,9%), у двоих с нарушения функции тазовых органов (учащение мочеиспускания, императивные позывы) (1.9%). У 22 человек наблюдался полисимптомный дебют заболевания (20,6%) (табл.8). У 102 пациентов предшествующая терапия отсутствовала, 6 человек ранее получали терапию интерфероном бета 1-в в рамках проводимого исследования, одна пациентка – лечение финголимодом. Смена препарата была обусловлена неэффективностью проводимой терапии и (или) обнаружением нейтрализующих антител к интерферону.
Во II группу вошло 99 человек, получавших терапию интерфероном бета 1-в в дозах 8 млн. ЕД или 9,6 млн. ЕД подкожно через день, в том числе, 37 мужчин и 62 женщины в возрасте от 18 до 55 лет (средний возраст на момент начала терапии – 30 ±12,5 лет). Продолжительность заболевания составляла от 1 месяца до 21 года 2 месяцев (в среднем 4,5 ±3,8 лет). РС дебютировал в возрасте от 12 до 49 лет, средний возраст дебюта соответствовал 25±12,7 лет. Общее количество обострений до начала терапии варьировало от 1 до 23 (в среднем 3, 6±2,2), в первые два года заболевания зарегистрировано от 1 до 7 обострений (в среднем 1,9 ±0,5) (табл. 7). Моносимптомный дебют наблюдался у 58 пациентов (58,6%). В качестве первых симптомов заболевания отмечались: зрительные нарушения в 14 случаях (14,1%); чувствительные нарушения в 26 случаях (26,3%); стволовые нарушения у 4 пациентов (4%); мозжечковые расстройства у 8 человек (8%); пирамидные нарушения в 6 случаях (6%). У 41 человека (41,4%) наблюдался полисимптомный дебют заболевания (табл. 8). У 90 пациентов предшествующая терапия отсутствовала, 6 человек ранее получали терапию глатирамера ацетатом в рамках проводимого исследования, одна пациентка – лечение финголимодом, двое - натализумабом. Смена препарата была обусловлена неэффективностью проводимой терапии и (или) обнаружением нейтрализующих антител к натализумабу.
В III группу вошло 34 человека, получавших терапию таблетированным препаратом финголимод в стандартной дозе 0,5 мг ежедневно, из них 10 мужчин и 24 женщины в возрасте от 20 до 44 лет (средний возраст на момент начала терапии - 30±9,6 лет). Продолжительность заболевания составляла от 1 года до 23 лет (в среднем 7,6 ± 6,2 лет). РС дебютировал в возрасте от 12 до 34 лет, средний возраст дебюта соответствовал 22±10,8 годам. Общее количество обострений до начала терапии варьировало от 3 до 16 (в среднем 7,5±5,6), в первые два года заболевания зарегистрировано от 1 до 7 обострений (в среднем 2,5 ±1,3) (табл. 7). Моносимптомный дебют наблюдался у 21 пациента (61,8%). В качестве первых симптомов заболевания отмечались: зрительные нарушения в 3 случаях (8,8%); чувствительные нарушения в 13 случаях (38,2%); стволовые нарушения у 4 пациентов (11,8%); мозжечковые расстройства у 6 человек (17,6%); пирамидные нарушения в 2 случаях (5,9%). У 13 человек наблюдался полисимптомный дебют заболевания (38,2%) (табл. 8). У 8 пациентов предшествующая терапия отсутствовала, 13 человек ранее получали терапию интерфероном бета 1-в в рамках проводимого исследования, 8 пациентов – лечение глатирамера ацетатом. У 4 человек смена препарата была обусловлена неэффективностью терапии всей группой ПИТРС I линии (глатирамера ацетатом и интерфероном), у 1 пациентки отмечалась неэффективность интерферона и натализумаба.
В IV группу вошло 11 наблюдений терапии натализумабом в стандартной дозе 300 мг инфузионно ежемесячно, из них 6 мужчин и 5 женщин в возрасте от 19 до 45 лет (средний возраст на момент начала терапии - 30±11,1 лет). Длительность заболевания варьировала от 5 месяцев до 15 лет 7 месяцев (в среднем 7,1±5,2 лет). РС дебютировал в возрасте от 12 до 41 года, средний возраст дебюта составил 23±11,8 лет. Общее количество обострений до начала терапии варьировало от 3 до 22 (в среднем 7,9±4,6), в первые два года заболевания зарегистрировано от 1 до 4 обострений (в среднем 2,3 ±1,7) (табл. 7). Моносимптомный дебют наблюдался у 3 пациентов (27,3%) и проявлялся зрительными нарушениями. У 8 человек наблюдался полисимптомный дебют заболевания (72,7%) (табл. 8). У 5 пациентов предшествующая терапия отсутствовала, 5 человек ранее получали терапию интерфероном бета 1-в в рамках проводимого исследования. У 1 пациента смена препарата была обусловлена неэффективностью терапии всей группой ПИТРС I линии (глатирамера ацетатом и интерфероном).
Витальная компьютерная цитоморфометрия лимфоцитов (лазерная компьютерная фазово – интерференционная микроскопия)
На представленном рисунке прослеживается четкая взаимосвязь между увеличением количества обострений и отменой препарата. При корреляционном анализе по Спирмену получена достоверная сильная обратная связь между этими показателями (r=0,79 , p 0,01). Выявлена прямая сильная корреляция между количеством обострений за год до терапии ФГ и количеством пациентов с обострениями при отмене терапии (r=0,93).У двоих пациентов с отсутствием обострений за год до лечения рецидивов при отмене не было. Из 12 человек, имевших в анамнезе по одному рецидиву за год до терапии, обострения возникли более чем у половины (58%). У 6 пациентов с двумя рецидивами в анамнезе – обострения наблюдались в 50% случаев, у 7 человек с тремя рецидивами – в 71% случаев. У пациентов с частыми экзацербациями до лечения ФГ (4-5 обострений) – рецидивы зарегистрированы в 100% случаев, причем в двух случаях наблюдались повторные обострения.
Наблюдение 1. Пациентка З., 24 года. Дебют заболевания в 20 лет проявился правосторонней гипестезией лица. Через год и 2 месяца появилась дизартрия. По данным МРТ головного мозга – множественные очаги демиелинизации; после введения контраста определялось накопление контрастного вещества в виде диффузных очагов и «полуколец» очагами обеих лобных, височных и левой теменной долей, в базальных ядрах слева. Больной выставлен диагноз рассеянный склероз, ремитирующее течение. Проведен курс кортикостероидной терапии, по окончании которой назначена терапия препаратом интерферона-бета-1в 9,6 млн МЕ п/к через день. На фоне терапии за два года было зарегистрировано 4 обострения, причем 2 из них проявились приступами вторично-генерализованной эпилепсии.
Пациентка была переведена на терапию ФГ. За время терапии финголимодом (15 месяцев) обострений не отмечалось. Уровень EDSS снизился с 3,0 баллов до 1,5 баллов. Переносимость препарата была удовлетворительной. Через 3 месяца от начала терапии отмечено транзиторное повышение показателей трансаминаз (АЛТ – 68 ЕД/л, ГГТ – 59 ЕД/л), однако спустя месяц показатели нормализовались.
Осенью 2013 г. – вынужденный перерыв в лечении. Через 33 дня зарегистрировано обострение, проявившееся нарастанием пирамидной недостаточности (3 балла), координаторными нарушениями (2 балла), расстройством функции тазовых органов (1 балл), явлениями энцефалопатии: нарушение ориентации, галлюцинации, эмоциональная неустойчивость, когнитивные расстройства (4 балла). EDSS – 4,5 балла. При исследовании теста PASAT больная правильно ответила на 17 вопросов (28%), исходный уровень - 48 верных ответов (80%). Проведен курс кортикостероидной терапии метилпреднизолоном в суммарной дозе 5000 мг, без эффекта. На МРТ головного мозга выявлено многоочаговое демиелинизирующее поражение белого вещества головного мозга с супра- и инфратенториальной локализацией очагов, вовлечением в процесс мозолистого тела. Наиболее крупные очаги обнаружены в правой заднелобно-теменной области (17х12 мм), в правой теменно-затылочной области (10х10 мм), в правой затылочной области (8х4 мм), в перивентрикулярном веществе справа (7х5 мм), в перечисленных очагах определяется кольцевидный тип накопления контраста. Также визуализируются очаги патологического гомогенного контрастирования в субкортикальном белом веществе левых лобной, теменной и височных долей, правой височной доли. Общее количество активных очагов – 11 (рис. 28).
Был проведен повторный курс пульс-терапии метилпреднизолоном в суммарной дозе 5000 мг с минимальным положительным эффектом, проведено 4 сеанса плазмафереза. На фоне терапии уменьшилась выраженность парапареза, восстановились функции тазовых органов, оценка по EDSS снизилась до 3,5 баллов. Больная при выписке полностью ориентирована в месте и времени, однако сохраняется снижение внимания, памяти, эйфория, при исследовании теста PASAT 16 (27%) правильных ответов. Пациентка возобновила прием ФГ в стандартной дозе. Рестарт терапии - без особенностей. При дальнейшем наблюдении за 12 месяцев зарегистрировано 4 рецидива, подтвержденных данными МРТ и проявляющихся нарушением когнитивных функций, при относительной сохранности двигательных. Однократно наблюдался эпистатус, в связи с чем была назначена пролонгированная форма вальпроевой кислоты. Во время последнего обострения после курса гормональной терапии пациентка была эйфорична, агрессивна, поведение неадекватное, с тестом PASAT не справилась (2 правильных ответа). Осмотрена психотерапевтом, поставлен диагноз: Острое преходящее психотическое расстройство (F23), рекомендовано лечение в специализированном учреждении.
В данном случае у пациентки З. по тяжести обострения (нарастание оценки EDSS на 2,5 балла), наличию выраженного нарушения когнитивных функций, что ранее при предыдущих обострениях никогда не фиксировалось, а также выявлению множества очагов, накапливающих гадолиний, на МРТ головы, можно говорить не просто о возобновлении активности РС, а о ребаунд-феномене (рис. 29).
В литературных источниках имеется ряд описаний отдельных случаев отмены ФГ. Так, A.Ghezzi с соавт. описали 2 случая повторных обострений с появлением множественных очагов, накапливающих гадолиний, с выраженными когнитивными и очаговыми нарушениями у пациенток, получавших до ФГ ПИТРС первой линии (ГА и ИФН), к которым они были резистентны. Авторы связали подобное ухудшение течения РС с массивным выходом аутоагрессивных лимфоцитов из лимфоузлов после отмены ФГ [192]. Среди наблюдавшихся нами пациентов, у 4 была множественная неэффективность ПИТРС первого ряда, при этом у 3 из них возникли обострения при отмене финголимода; у одной пациентки из этого числа наблюдались повторные рецидивы при каждом перерыве.
Анализ результатов витальной компьютерной цитоморфометрии лимфоцитов (КФМ)
Исходный средний уровень FAN коррелировал с длительностью обострения: у пациентов, обратившихся в первые две недели от начала рецидива, он составлял 1,054, при обращении через месяц - увеличивался до 1.314, и снижался до 1,172 при более позднем (1,5 и более месяца) обращении, что свидетельствует о естественном угасании активности процесса. Была выявлена сильная обратная корреляционная связь между снижением функциональной активности ядер лимфоцитов и эффективностью проведенной терапии ГК (коэффициент Спирмена r=0,999, p=0,0486). Достоверной корреляции с выраженностью симптомов обострения, сроками назначения гормональной терапии и снижением FAN не выявлено.
При исследовании подгруппы пациентов с асимптомным обострением (наличие активных очагов на МРТ при отсутствии клинических проявлений рецидива) до и после пульс терапии метилпреднизолоном достоверной динамики показателей фазовой высоты и функциональной активности клеток не выявлено. Исходный средний уровень РН=2,2535±0,53, т.е. соответствовал таковому в контрольной группе. FAN была относительно низкой 0,822 (по сравнению с общей группой). После курса ГК в суммарной дозе 3000 мг фазовая высота увеличилась до 2,3471±0,63 (p=0,0846), функциональная активность ядра снизилась до 0,752 (р=0,1943). Таким образом, достоверных обоснований для проведения гормональной терапии при асимптомных обострениях нами не получено, что, возможно, обусловлено небольшим количеством наблюдений (n=11).
Полученные нами результаты обосновывают диагностическую значимость определения фазовой высоты и функциональной активности ядер лимфоцитов с помощью витальной компьютерной цитоморфометрии для определения стадии активности РС. Чем выше анизотропия хроматина и, соответственно, фазовая высота, тем ниже активность ядра, что соответствует периоду ремиссии. Снижение уровня анизотропии ядра, напротив, можно интерпретировать как показатель, свидетельствующий о переходе гетерохроматина в эухроматин, что указывает на биологическую активацию хроматина и может быть расценено как активизация (обострение) заболевания.
Анализ течения беременности и родов у женщин с рассеянным склерозом В 2013-2014 годах под наблюдением находилось 87 беременных женщин, страдающих РС. С помощью ЭКО беременность наступила в 2 случаях и протекала без особенностей. Одна из пациенток, не получавшая иммуномодулирующую терапию до беременности, родила здорового ребенка. Второй пациентке процедура ЭКО проведена на фоне терапии глатирамера ацетатом, родились два здоровых разнополых ребенка.
В течение года до наступления беременности обострения наблюдались у 21 женщины (24,1±3,7%). У 66 (75,9 ±1,3%) пациенток период ремиссии составлял более года. У 3 человек дебют заболевания зарегистрирован во время беременности. Обострения во время беременности наблюдались у 11 женщин (12,6±4,3%), из них 6 - в первом триместре беременности, 4 - во втором, 1- в третьем триместре. У 76 пациенток (87,3±5,6%) состояние оставалось стабильным на протяжении всей беременности. В послеродовом периоде экзацербации зарегистрированы у 22 из 81 родившей женщины (27,1±6,4%), из них в первые 3 месяца - у 9, через 4-6 месяцев – у 7, через 7-12 месяцев – у 5. В одном случае обострение возникло через 18 месяцев после родов (табл. 34). У 59 пациенток (72,8±3,9%) отмечалась стойкая ремиссия.
Из представленных данных видно, что частота обострений во время беременности достоверно (р 0,05) снизилась почти в полтора раза (на 47,7±8,1%); в послеродовом периоде этот показатель увеличился на 12,4±4,2% по сравнению с исходными данными. Количество рецидивов превалировало в I триместре (6 случаев) и сокращалось к окончанию беременности (1 случай). Обострения в послеродовом периоде чаще возникали в первые полгода после родов (16 случаев, р 0,05), реже - во втором полугодии (5 случаев). Рецидивы после родов несколько чаще (в 40% случаев) встречались у женщин с коротким периодом ремиссии (менее года) до наступления беременности. В группе женщин со стойкой ремиссией (более 2 лет) до беременности – обострения наблюдались в 23% случаев, от 1 до 2 лет - в 36,4% случаев (рис.47). По данным исследования «Pregnancy in Multiple Sclerosis (PRIMS) частота обострений во время беременности снижается на 70% к третьему триместру беременности и увеличивается на 70% в послеродовом периоде, при этом 30% экзацербаций приходится на первые три месяца [164]. Превалирование обострений в I триместре объясняется физиологической иммуносупрессией, формирующейся у женщины с первых недель беременности: снижается количество Т-лимфоцитов, особенно Т-хелперов (CD4), увеличивается содержание В-лимфоцитов и Т-супрессоров (CD8). Стойкое снижение соотношения CD4/CD8 наблюдается во время всей беременности, особенно в I триместре и свидетельствует об угнетении функциональной активности лимфоцитов [83, 240, 316].
По данным исследования Confavreux (1998), наиболее опасен в плане обострения заболевания послеродовый период [126, 132, 250]. Во Франции было проведено исследование «Рopartmus» во время которого беременные женщины получали 10 мг прогестина и использовали пластырь со 100 мкг эстриола на протяжении всей беременности и в послеродовом периоде. Согласно полученным данным, количество послеродовых обострений в этой группе значительно снижалось [352]. Учащение обострений в послеродовом периоде, по-видимому, связано с иммунной перестройкой, изменением гормонального фона матери, стрессовым влиянием родов.
При повторных родах выявлено достоверное (р 0,05) снижение количества обострений во время беременности и послеродовом периоде (рис. 48). Сроки родов и состояние новорожденных – не зависели от количества предшествующих беременностей.