Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Современные представления о зрительно пространственных нарушениях при болезни паркинсона (обзор литературы) 14
1.1. Характеристика основных немоторных симптомов при болезни Паркинсона 14
1.1.1. Зрительно-пространственные нарушения в структуре немоторных симптомов при болезни Паркинсона 14
1.2. Структуры, участвующие в зрительно-пространственном восприятии 16
1.2.1. Роль сетчатки глаза и дофаминергических клеток в нарушении зрительно-пространственного восприятия 16
1.2.2. Старение сетчатки 20
1.2.3. Роль коры головного мозга в нарушении зрительно-пространственного восприятия 20
1.3. Основные зрительные и зрительно-пространственные нарушения при болезни Паркинсона 23
1.3.1. Диплопия 24
1.3.2. Нарушение остроты зрения 24
1.3.3. Нарушение контрастной чувствительности 26
1.3.4. Нарушение восприятия оттенков цветов 27
1.3.5. Нарушение пространственного восприятия 28
1.3.6. Иллюзорные и галлюцинаторные оптико-пространственные феномены 29
1.4. Диагностика зрительно-пространственных нарушений и изменений
зрительного анализатора при болезни Паркинсона 31
1.4.1. Оптическая когерентная томография сетчатки глаза 32
1.4.2. Методы исследования морфологических и физиологических изменений коры головного мозга при болезни Паркинсона 36
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 41
2.1. Общая характеристика обследованных больных 41
2.2. Методы исследования
2.2.1. Клинико-неврологическое и офтальмологическое обследование 42
2.2.2. Исследование зрительно-пространственного восприятия у пациентов с помощью тестов 43
2.2.3. Оценка изменений сетчатки 46
2.2.4. Оценка изменений толщины коры головного мозга 49
2.3. Методы статистической обработки 50
ГЛАВА 3. Результаты исследования 52
3.1. Характеристика пациентов c болезнью Паркинсона 52
3.2. Результаты клинико-нейропсихологического тестирования и анализ частоты встречаемости зрительно-пространственных нарушений
3.2.1. Результаты клинико-нейропсихологического тестирования 56
3.2.2. Анализ частоты встречаемости зрительно-пространственных нарушений 58
3.3. Результаты исследования толщины слоев сетчатки методом оптической когерентной томографии 61
3.3.1. Анализ результатов исследования толщины комплекса ганглиозных клеток сетчатки (протокол GCC) 62
3.3.2. Анализ результатов исследования слоя нервных волокон сетчатки глаза 66
3.3.3. Анализ результатов исследования показателей толщины макулярной карты 71
3.4. Анализ результатов магнитно-резонансной морфометрии 76
3.5. Сопоставление результатов клинико-нейропсихологического, офтальмовизуализационного и нейровизуализационного исследований 80
ГЛАВА 4. Обсуждение результатов исследования 88
Заключение 97
Выводы 102
Практические рекомендации 104
Список сокращений 105
Список литературы
- Структуры, участвующие в зрительно-пространственном восприятии
- Клинико-неврологическое и офтальмологическое обследование
- Анализ частоты встречаемости зрительно-пространственных нарушений
- Анализ результатов исследования показателей толщины макулярной карты
Введение к работе
Актуальность темы исследования. Болезнь Паркинсона – нейродегене-ративное заболевание, являющееся самой распространенной формой паркинсонизма, развитие и прогрессирование которого связано с дегенерацией дофами-нергических нейронов (Скоромец А.А. и соавт. 2005; Одинак М.М., Дыскин Д.Е., 2010; Литвиненко И.В. и соавт., 2012; Левин О.С., Федорова Н.В., 2012). По современным данным, наряду с цереброваскулярной патологией (Скворцова В.И. и соавт., 2013; Пирадов М.А. и соавт., 2015), болезнь Паркинсона представляет собой одну из самых частых причин инвалидизации лиц пожилого возраста (Литвиненко И.В., 2004). Симптомокомплекс болезни Паркинсона представлен сочетанием моторных (гипокинезия, ригидность, тремор покоя, постуральная неустойчивость) и немоторных проявлений, таких как зрительные, психические, когнитивные, вегетативные и другие нарушения (Киртаев С.Ю., 2004; Нодель М.Р., Яхно Н.Н., 2009; Иллариошкин С.Н., 2011; Левин О.С., 2011). Болезнь Паркинсона на сегодняшний день является второй по частоте нейродегенеративной патологией после болезни Альцгеймера (Чухловина М.Л., 2010; de Lau L.M., Breteler M.M., 2006), её распространенность составляет от 65,6 до 187 на 100000 человек по разным данным (Байрамукова А.М. и со-авт., 2013). Данный показатель в мире варьирует в различных регионах и странах. В России она колеблется от 140 до 238 на 100000 человек (Катунина Е.А., Бездольный Ю.Н., 2010) и 268,2 случаев на 100000 населения после 40 лет (Левин О.С., Федорова Н.В., 2012).
При этом этиологические факторы, способствующие развитию болезни Паркинсона и дегенерации нигростриатных нейронов как её патоморфологиче-ского эквивалента, несмотря на значительное количество исследований, остаются предметом многочисленных дискуссий. На данный момент возможно только говорить о предполагаемых внешних и внутренних факторах, играющих роль в развитии болезни в отличие от других форм паркинсонизма (Гайдар Б.В. и соавт., 2002; Иллариошкин С.Н., 2003; Гузева В.И., Чухловина М.Л., Чухло-вин Б.А., 2008; Захаров Д.В., Михайлов В.А., 2012; Литвиненко И.В., Одинак М.М., Труфанов А.Г., 2012).
Ряд крупных исследований, посвященных анализу немоторных симптомов болезни Паркинсона, позволил установить определенные закономерности их развития, механизмы прогрессирования, а также разработать тактику терапии данных нарушений (Шток В.Н. и соавт., 2002; Иллариошкин С.Н., 2004, 2009, 2011; Литвиненко И.В. и соавт., 2007; Дамулин И.В., 2009; Нодель М.Р., 2012, 2014; Скоромец А.А. и соавт., 2014; Тимофеева А.А., 2014; Захаров Д.В. и соавт., 2015), что позволяет положительно влиять на качество и продолжительность жизни пациентов.
Вместе с тем, зрительно-пространственные нарушения, являющиеся одним из неблагоприятных для жизни пациента проявлений заболевания, до настоящего время изучены недостаточно (Archibald N.K. et al., 2011). К ним относятся двоение в глазах, изменение контрастной чувствительности и цветового зрения, ощущение «песка» в глазах, а также психотические синдромы, свя-
занные с нарушением зрительного восприятия: иллюзии и галлюцинации (Archibald N.K. et al., 2009, 2011a, 2011b; Moschos M.M. et al., 2010; Lenka A. et al., 2016). Кроме того, причиной формирования ряда симптомов может являться возможная сопутствующая патология органа зрения, вызванная другими причинами (Бойко Э.В. и соавт., 2010, 2014).
Степень разработанности темы. Наряду с другими немоторными проявлениями заболевания, проблема зрительно-пространственных нарушений при болезни Паркинсона в последнее время привлекает внимание многих исследователей в связи с несомненным влиянием этих симптомов на качество жизни пациентов (Вострикова Е.В. и соавт., 2011; Аленикова О.А. и соавт., 2015; de Mandreville A.D. et al., 2005; Archibald N.K. et al., 2009). В большинстве случаев наблюдаются трудность в распознавании и копировании рисунков, нарушение пространственного ориентирования, психотические симптомы, влияющие на зрительно-пространственное восприятие (зрительные иллюзии и галлюцинации), составляющие в среднем от 16 до 37% (Левин О.С. и соавт., 2011; Marsh L., 2005; Lee A.H. et al., 2012).
При этом, на сегодняшний день не существует единого алгоритма как
клинической, так и инструментальной диагностики зрительно-
пространственных нарушений у пациентов с болезнью Паркинсона.
Также необходимо отметить, что в ряду самых неблагоприятных немоторных проявлений болезни Паркинсона особое место занимают когнитивные нарушения, прогрессирующие вплоть до деменции. При этом данные проявления нейропсихологического дефицита имеют ряд предикторов, не проявляющихся непосредственным нарушением когнитивных функций (Литвиненко И.В., 2004, 2014; Иллариошкин С.Н., 2007). В связи с этим, важным аспектом представляется тот факт, что зрительно-пространственный дефицит в наибольшей степени проявляет себя у пациентов с болезнью Паркинсона с наличием деменции (Archibald N.K. et al., 2011b, Tian T. et al., 2011; Lee J-Y., 2014).
Таким образом, изучение особенностей зрительно-пространственных нарушения при болезни Паркинсона является актуальной задачей современной неврологии.
Цель исследования
Установить особенности зрительно-пространственных нарушений при болезни Паркинсона с помощью современных клинико-нейропсихологических, офтальмологических, нейровизуализационных методов исследования.
Задачи исследования
-
Изучить клинико-нейропсихологический профиль пациентов на различных стадиях болезни Паркинсона с наличием зрительно-пространственных нарушений и выявить частоту встречаемости элементов данного симптомоком-плекса.
-
С использованием клинико-нейропсихологических, офтальмологических и нейровизуализационных методов исследования определить причины формирования зрительно-пространственного дефицита, провести сопоставление результатов исследования толщины сетчатки и коры головного мозга у па-
циентов с болезнью Паркинсона с выраженностью зрительно-
пространственных и когнитивных нарушений с определением риска их возникновения.
-
Оценить диагностические возможности определения локализации и степени дегенерации структур сетчатки глаза и коры головного мозга и выявить наиболее значимые зоны, истончение которых влияет на формирование зрительно-пространственного восприятия у пациентов на различных стадиях болезни Паркинсона и в сравнении с контрольной группой соответствующего возраста.
-
Разработать оптимальный алгоритм диагностики зрительно-пространственных нарушений с применением современных методик.
Научная новизна исследования. Впервые проведено комплексное кли-нико-нейропсихологическое, офтальмологическое и нейровизуализационное исследование у пациентов на различных стадиях болезни Паркинсона с наличием зрительно-пространственных и когнитивных нарушений и без них. Выявлены наиболее часто встречающиеся зрительно-пространственные нарушения: трудность при чтении, распознавании рисунков, психотические нарушения, оказывающие влияние на зрительно-пространственное восприятие (иллюзии, простые и сложные зрительные галлюцинации). Определена взаимосвязь зрительно-пространственных нарушений с когнитивным дефицитом, выявлена взаимосвязь снижения толщины участков сетчатки и коры головного мозга с клиническими проявлениями зрительно-пространственного и когнитивного дефицита. Рассчитан риск развития зрительно-пространственных нарушений при прогрессировании расстройств когнитивных функций.
На основании результатов проведенного исследования установлено, что наибольшую диагностическую значимость в верификации зрительно-пространственных нарушений при болезни Паркинсона имеют тест перечеркнутых и наложенных фигур Поппельрейтера, сокращенная методика прогрессивных матриц Равена, тест с оценкой положения стрелок на часах, проба Йеркса. При выполнении оптической когерентной томографии в сетчатке глаза были выявлены наиболее специфические участки истончения у пациентов с болезнью Паркинсона, имевших зрительно-пространственные нарушения в сравнении с группой больных без проявлений данного симптомокомплекса и со здоровыми лицами той же возрастной группы: толщина нижнего участка комплекса ганглиозных клеток сетчатки, височного и нижнего квадрантов слоя нервных волокон сетчатки, зоны центральной ямки, верхней полусферы пара-центральной зоны, количество фокальных потерь комплекса ганглиозных клеток сетчатки (p<0,05). По результатам магнитно-резонансной морфометрии у пациентов с наличием зрительно-пространственного дефицита выявлена атрофия стратегически важных зон коры головного мозга: шпорная борозда (p<0,01), теменно-затылочная борозда, передняя затылочная борозда, нижняя затылочная извилина и борозда (p<0,05). Показано отсутствие взаимосвязи снижения общей толщины слоя нервных волокон сетчатки и развития зрительных и зрительно-пространственных нарушений. Выявлены положительные
корреляционные взаимосвязи изменения толщины наиболее значимых зон сетчатки и коры головного мозга у пациентов с наличием и отсутствием зрительно-пространственного и когнитивного дефицита, свидетельствующие о системности дегенеративного процесса. Установлено, что риск развития ряда зрительно-пространственных нарушений (лицевая агнозия, иллюзорные оптико-пространственные феномены, галлюцинаторные оптико-пространственные феномены) увеличивается при развитии деменции (p<0,05).
Теоретическая и практическая значимость исследования. Установлены наиболее часто встречающиеся зрительно-пространственные нарушения при болезни Паркинсона. Определены наиболее чувствительные тесты для выявления нарушений зрительно-пространственного восприятия у пациентов с болезнью Паркинсона. Установлены наиболее значимые зоны истончения сетчатки глаза при болезни Паркинсона у пациентов с разной степенью выраженности зрительно-пространственных и когнитивных нарушений, выявлен ряд тесных корреляционных взаимосвязей между истончением определенных участков сетчатки глаза и стратегически важных зон коры головного мозга у пациентов с наличием зрительно-пространственных и когнитивных нарушений и без них.
Обоснована необходимость раннего выявления зрительно-
пространственных нарушений у пациентов с болезнью Паркинсона с разной степенью выраженности когнитивного дефицита в связи с наличием взаимосвязи рисков возникновения данных немоторных проявлений заболевания.
Обоснованы показания к проведению комплексного обследования (кли-нико-нейропсихологическое тестирование с использованием тестов для выявления нарушений зрительно-пространственного восприятия, оптическая когерентная томография, в ряде случаев, магнитно-резонансная томография головного мозга, осмотр офтальмологом, психиатром) у пациентов с болезнью Пар-кинсона без когнитивных нарушений и с их наличием, предъявляющих жалобы на изменение зрительного и зрительно-пространственного восприятия.
Методология и методы исследования. Выполнение диссертационного исследования осуществлялось в несколько этапов. На первом этапе изучалась литература, посвященная данной проблеме, включая отечественные и зарубежные источники. Было проанализировано 245 источников, из них 81 – отечественный, 164 – зарубежных. На втором этапе производился отбор пациентов, согласно разработанным критериям включения и исключения. На третьем этапе данным пациентам проводилось клинико-нейропсихологическое тестирование. На четвертом этапе пациентам выполнялись инструментальные методы диагностики: оптическая когерентная томография и магнитно-резонансная томография с последующей постпроцессинговой обработкой с использованием программного пакета FreeSurfer (Laboratory for Computational Neuroimaging at the Athinoula A. Martinos Center for Biomedical Imaging, США, 2011). На пятом этапе производилась статистическая обработка полученных данных, проводился поиск значимых изменений, расчет рисков и корреляционных взаимосвязей между полученными результатами клинико-нейропсихологического, офтальмологического и нейровизуализационного исследования.
Основные положения, выносимые на защиту
-
Зрительно-пространственные нарушения при болезни Паркинсона являются многофакторным симптомокомплексом, имеющим различные механизмы формирования, повышающим риск возникновения иллюзий, галлюцинаций и развития деменции.
-
В основе формирования зрительных и зрительно-пространственных нарушений при болезни Паркинсона могут лежать изменения состояния свето-проводящих систем глаза, морфологические изменения определенных слоев сетчатки глаза и дегенерация нейронов теменной и затылочной коры головного мозга.
-
При выборе тактики коррекции зрительно-пространственных нарушений и сопряженных с ними иллюзорного и галлюцинаторного синдромов следует учитывать ведущее звено патогенеза их формирования и исключать сопутствующую патологию, влияющую на зрительно-пространственное восприятие.
Степень достоверности результатов исследования. Полученные в ходе проведенной работы результаты имеют высокую степень достоверности, исходя из репрезентативного и достаточного объема выборок выполненных исследований и групп пациентов. В ходе работы использовались современные методы исследования и адекватные методы статистической обработки данных. Выбор адекватных методов математической обработки промежуточных и итоговых результатов производился исходя из поставленных задач.
Внедрение результатов работы в практику. Основные результаты ис
следования внедрены в лечебную и диагностическую работу клиники нервных
болезней, клиники психиатрии, клиники офтальмологии ФГБВОУ ВО «Военно-
медицинская академия имени С.М. Кирова» МО РФ, ФГКУ «442 Военный кли
нический госпиталь» МО РФ, неврологических отделений центральных и
окружных лечебно-диагностических учреждений МО РФ. Основные научно-
практические положения диссертации используются в педагогическом процессе
на кафедре нервных болезней со слушателями факультетов подготовки и усо
вершенствования врачей при изучении вопросов немоторных проявлений бо
лезни Паркинсона, дифференциальной диагностики зрительно-
пространственных нарушений при различных заболеваниях. Разработаны две
полезные модели устройств для осмотра пациентов с болезнью Паркинсона,
имеющих зрительно-пространственный и когнитивный дефицит, существенно
повышающие качество осмотра (патенты на полезные модели РФ №145489,
№156349), внедрено 3 рационализаторских предложения (№14236/6 от
02.12.2015 г., №14237/6 от 03.12.2015 г., №14239/6 от 03.12.2015 г.).
Апробация результатов исследования. Результаты работы доложены и обсуждены на Всероссийской научно-практической конференции «Дегенеративные и сосудистые заболевания нервной системы» (Санкт-Петербург, 2013), III Национальном конгрессе по болезни Паркинсона и расстройствам движений (с международным участием) (Москва, 2014), заседании Общества неврологов Санкт-Петербурга и Ленинградской области (Санкт-Петербург, 2014), 10 международном конгрессе по немоторным нарушениям при болезни Паркинсона и
связанным заболеваниям (Ницца, Франция, 2014), Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы современной неврологии и психиатрии» (Санкт-Петербург, 2015).
Апробация диссертационной работы проведена на межкафедральном совещании кафедр нервных болезней, офтальмологии ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» МО РФ 07 «июня» 2016 года, протокол № 34.
Публикации. Опубликовано 23 печатных работы по теме диссертационного исследования. Опубликовано 4 статьи в журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией РФ для публикации основных положений и результатов диссертационных исследований, получены 2 патента на полезные модели РФ (№145489, №156349), внедрено 3 рационализаторских предложения (№14236/6 от 02.12.2015 г., №14237/6 от 03.12.2015 г., №14239/6 от 03.12.2015 г.).
Личный вклад автора в проведенное исследование. Автор подготовил план и программу работы, сформулировал цель и задачи, разработал критерии отбора пациентов в проведенное исследование. Лично производил клинико-неврологическое и нейропсихологическое обследование всех пациентов, участвовал в выполнении офтальмологического и нейровизуализационного исследований. Интерпретация результатов оптической когерентной томографии сетчатки глаза осуществлялась совместно с врачами-офтальмологами. Выполнение нейровизуализационных исследований осуществлялось совместно с врачами-рентгенологами. Данные нейровизуализации оценивались совместно с врачами-рентгенологами. Автором лично осуществлялась математико-статистическая обработка полученных данных. Суммарно вклад автора в проведенное исследование составил более 90%. Автором самостоятельно написан текст диссертации и автореферата, подготовлены слайды для апробации и защиты.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 149 страницах машинописного текста. Она включает введение, четыре главы, заключение, выводы, практические рекомендации, список литературы, приложения. В работе содержится 17 рисунков и 22 таблицы. Список использованной литературы включает 245 источников: 81 – отечественный, 164 – зарубежных.
Структуры, участвующие в зрительно-пространственном восприятии
С возрастом зрительные нарушения могут развиваться естественным образом в силу старения и ряда офтальмологических заболеваний, таких как катаракта различной степени выраженности, возрастная макулярная дегенерация, ретинопатия при ряде заболеваний (диабет, атеросклероз, гипертоническая болезнь), возникающих преимущественно у лиц старшего возраста (Бойко Э.В. и соавт., 2010b, 2014). Даже в отсутствие значимой прогрессирующей офтальмологической патологии, нарушение фокусировки зрения, вызванное атрофическими изменениями цилиарной мышцы с возрастом, выражается в развитии пресбиопии, старческого миоза, нарушении световосприятия. Дегенеративные изменения сетчатки также могут вести к снижению числа палочек и колбочек, а также ганглиозных клеток сетчатки (Curcio C.A., 2001). Развитие ряда офтальмологических заболеваний, наряду с естественным старением сетчатки, может приводить к развитию такой симптоматики как снижение остроты зрения, контрастного восприятия, цветного зрения и адаптации в темноте (Archibald N.K. et al., 2009). Кроме того, когнитивный дефицит и дегенерация центральных структур могут накладывать свой отпечаток на развитие тех или иных симптомов, что может снижать достоверность результатов исследования при оценке дегенеративных процессов в сетчатке глаза.
Роль центральных структур в обработке и передаче зрительно пространственного сигнала была рассмотрена в 1961 г. А.Р. Лурия в труде «Высшие корковые функции человека и их нарушения при локальных поражениях мозга» (1969), а в последующем нашла отражение в концепции L.G. Ungerleider и T. Mishkin (1982), предложенной в 1982 г., состоящей из следующих аспектов. Информация, воспринимаемая сетчаткой, обрабатывается восходящими структурами (латеральные коленчатые тела) и первичной зрительной корой (зона V1, стриатная зрительная кора), расположенной в области шпорной борозды и полюса затылочной доли. Впоследствии сигнал передается на экстрастриатную зрительную кору, окаймляющую зону V1 латерально, кпереди, кзади и книзу (зона V2, поле 18 по Бродману), где происходит дальнейшая обработка информации. Клетки данной зоны обрабатывают такие сигналы как движение, цвет, пространственные характеристики объекта. Зона V3 расположена непосредственно перед V2 и подразделяется на вентральный, дорсальный компоненты, а также V3A и V3В зоны. Вышеперечисленные структуры (за исключением вентральной зоны V3, роль которой на сегодняшний день до конца не определена) получают сигналы от V1 и V2 зон и участвуют в обработке сигналов движения. Кпереди от зоны V3 на вентральной поверхности головного мозга расположена зона V4, функцией которой является распознавание объектов, восприятие цвета и движения (Gallant J.L. et al., 2000). Также функционально связана с областями V1, V2, V3 область стыка латеральной затылочной и медиальной височной коры, имеющая название V5/МТ (middleemporal).
Поток информации от зон V1, V2 к вентральной зоне V3 и V4 часто называют «вентральным потоком» зрительной информации (Archibald N.K. et al., 2009). Наряду с ним существует и «дорсальный поток», представляющий собой путь сигнала от зон V1, V2, дорсальной зоны V3 к зоне V5/MT. Наряду с сигналами от V1, V2, V3, зона V5 также функционально связана с подкорковыми зрительными структурами, в частности с ядрами подушки таламуса, латеральными коленчатыми телами, откуда V5 также получает афферентные сигналы. Сигнал от зоны V5/МТ, в свою очередь, идет двумя путями: через вентральный поток к зоне V4, а также к зоне задних отделов теменной коры и внутритеменной борозде. Функцией V5/МТ является сложение отдельных простых входящих сигналов с целью формирования комплексного мнения об объекте восприятия (Welchman A.E. et al., 2005). Схематически вентральный и дорсальный потоки восприятия представлены на рисунке 3. Рисунок 3. Вентральный и дорсальный потоки восприятия (по А.Р. Лурии, 1969; L.G. Ungerleider и T. Mishkin, 1982) Дорсальный поток несет в себе информацию о местонахождении наблюдаемого объекта (поток «где»), а вентральный, в свою очередь характеризует свойства объекта (поток «что»). Отметим, что зона вентрального потока функционально связана с гиппокампальной и парагиппокампальной областями, что позволяет предположить имеющуюся возможность сравнения и сопоставления получаемого зрительного образа с накопленным опытом за счет семантической памяти (Ricchi P.T. et al., 1999; Ranganath C., 2006).
Как вентральный, так и дорзальный потоки функционально связаны с лобной долей, в частности с префронтальной корой, играющей важную роль как в зрительном, так и в пространственном восприятии и, наряду с этим, влияющей на формирование эпизодической и семантической памяти (Courtney S.M. et al.,1998; Ranganath, 2006). Одной из ключевых функций префронтальной коры являются память и внимание, что и обуславливает её взаимосвязь с обоими типами потоков зрительной информации (Haxby J.V. et al., 2000; Mechelli A.et. al. 2004). Данная теория подтверждается тем, что в исследованиях с использованием транскраниальной магнитной стимуляции зоны префронтальной коры у пациентов наблюдалось снижение качества зрительно-пространственного восприятия статических и динамических объектов (Mottaghy F.M. et al., 2002). Также следует отметить, что префронтальная кора имеет многочисленные функциональные связи с височной, гиппокампальной и парагиппокампальной областями, что доказывает её безусловно важную роль в обработке зрительно-пространственной информации. Впоследствии Л.И. Вассерманом и соавт. (1997) также была описана взаимосвязь отдельных ЗПН, таких как оптико-пространственная, оптико-моторная, симультанная агнозия, агнозия на лица, цвета, с поражением определенных зон затылочной, теменной, височной долей. Таким образом, очевидным является наличие непосредственной взаимосвязи памяти, внимания и зрительно-пространственного восприятия, что объясняет возможное совокупное нарушение данных функций при дегенерации определенных зон коры головного мозга. При этом, в ряде исследований (Davidsdottir S. et al., 2005; Williams-Gray C.H. et al., 2009; Litvan I. et al., 2012; Svenningsson P. et al., 2012) показано, что нарушение зрительно пространственного восприятия в сочетании с умеренно выраженными когнитивными нарушениями являются предикторами деменции при БП.
Клинико-неврологическое и офтальмологическое обследование
По результатам сбора жалоб, анамнеза и клинико-нейропсихологического тестирования нами был определен характер проявлений зрительно пространственного дефицита у пациентов. При подозрении на наличие офтальмологических заболеваний или психотических симптомов неорганического генеза, влияющих на зрительно-пространственное восприятие каждый пациент осматривался офтальмологом и психиатром. Затем данной группе больных проводились инструментальные исследования (офтальмовизуализационное и нейровизуализационное). Необходимо отметить, что нарушения зрительно пространственного восприятия были диагностированы как в процессе сбора анамнеза у пациентов, так по данным тестирования у лиц, изначально не предъявлявших жалоб, свидетельствующих о наличии ЗПН. Для интерпретации выявленных зрительно-пространственных симптомов и психотических симптомов, связанных с нарушением зрительно-пространственного восприятия использовались классификации зрительно-пространственных расстройств А.Р. Лурии (1969), Л.И. Вассермана (1997), классификация иллюзорных и галлюцинаторных оптико-пространственных феноменов, предложенная М.И. Рыбальским (1983). Полученные в результате исследования данные отражены в таблице 7.
Таким образом, в обеих группах выявлялись различные нарушения зрительно-пространственного восприятия. Изменение зрительного восприятия характеризовалось наличием зрительно-пространственных симптомов, в частности предметными и симультанными агнозиями, нарушением ориентировки в пространстве, трудностью в оценке расстояния до предметов. У двух пациентов с деменцией была выявлена лицевая агнозия. Наблюдались и психотические симптомы, связанные с нарушением зрительно-пространственного восприятия, в частности иллюзорные оптико-пространственные феномены (17 человек), представленные экзометаморфопсиями (трудность при чтении, вызванной «сливаемостью» и «расплывчатостью» букв, преходящим двоением в глазах), выявленными у 13 пациентов и парейдолиями (6 пациентов). Разделение симптомов, выявленных в группе БПКЗ на две подгруппы продиктовано возможностью наличия низких результатов тестов, связанных в первую очередь с когнитивным дефицитом испытуемых. Это обуславливает необходимость проведения тестов MMSE, FAB, а также оценки наличия деменции при проведении клинико-нейропсихологического тестирования, направленного на выявление ЗПН при БП. Кроме того, несколько пациентов (6 пациентов) существующие на представленных картинках элементы рисунков воспринимали как предметы, непредставленные там. Отметим, что преимущественно данный симптом определялся у лиц с наличием когнитивных нарушений (5 пациентов) с диагностированной деменцией и был выявлен только у одного пациента без когнитивного дефицита. Таким образом, у 6 пациентов была диагностирован феномен парейдолии. Этот симптом является нередким среди ЗПН, выявляемых при БП (Uchiyama M. et al., 2015). Наряду с вышеперечисленными часто выявляемыми психотическими симптомами, связанными с нарушением зрительно-пространственного восприятия также оказались галлюцинаторные феномены, определявшиеся у 27 человек. Данная группа симптомов была представлена элементарными зрительными галлюцинациями, представлявшими собой «точки», «блестки», «пятна» и определялись у 26 человек, оптическим рецепторным галлюцинозом (8 человек) и предметными галлюцинациями (5 человек), чаще выявляемые у пациентов группы БПКЗ. Анализ полученных данных показал, что оптический рецепторный галлюциноз и предметные галлюцинации выявлялись преимущественно в подгруппе больных с наличием деменции. Данные пациенты предъявляли жалобы на наличие сложных зрительных образов (геометрические фигуры, предметы, люди) и чувство присутствия. Лишь два пациента, успешно справившиеся с тестами MMSE и FAB, предъявляли жалобы на наличие зрительных образов. Исходя из полученных данных было рассчитано отношение шансов возникновения ЗПН при наличии деменции. Полученные результаты отражены в таблице 8.
Из результатов видно, что риск развития лицевой агнозии значимо возрастал у пациентов с деменцией. Также частота наличия психотических симптомов, связанных с нарушением зрительно-пространственного восприятия, в частности парейдолий и галлюцинаторных феноменов (оптический рецепторный галлюциноз и предметные галлюцинации) имела значимо возрастающий риск возникновения у пациентов с деменцией, что подтверждает взаимосвязь прогрессирования данных немоторных проявлений при БП.
Оптическая когерентная томография сетчатки глаза была проведена всем группам пациентов. Данное обследование производилось для определения вовлеченности периферической части зрительного анализатора в процесс формирования зрительного и зрительно-пространственного дефицита. Также исследование проводилось для оценки возможных закономерностей изменения толщины слоев сетчатки и наличия возможной взаимосвязи между изменением толщины слоев сетчатки, результатами клинико-нейропсихологического тестирования и МР-морфометрическими показателями у пациентов с БП с наличием зрительных и зрительно-пространственных нарушений и без них.
Анализ частоты встречаемости зрительно-пространственных нарушений
Зрительно-пространственные нарушения при болезни Паркинсона являются одним из неотъемлемых неблагоприятных проявлений заболевания, оказывающим влияние на качество жизни пациентов. На сегодняшний день не существует единого мнения о причине формирования и развития ЗПН и, как следствие, единого алгоритма их диагностики. Проведенное комплексное исследование было направлено на выявление причин, закономерностей формирования и развития зрительно-пространственных нарушений при БП, особенностей клинико-нейропсихологического профиля пациентов, имеющих данные проявления, установление возможной взаимосвязи с моторными и другими немоторными проявлениями заболевания, установление особенностей патогенеза, в частности вовлеченности центральных и периферических структур в развитие и прогрессирование рассматриваемого симптомокомплекса.
Выбранный алгоритм нейропсихологических тестов и инструментальных исследований, применявшийся в данном исследовании, был определен с учетом необходимости оценки степени вовлеченности периферических и центральных структур в механизм формирования ЗПН. Наряду с рассмотренными причинами ЗПН могут формироваться как побочный эффект ряда препаратов (агонисты дофаминовых рецепторов, препараты леводопы, трициклические антидепрессанты) (Вострикова Е.В. и соавт., 2011; Chang K.C., 2010). При формировании групп пациентов больные, у которых отмечалось развитие ЗПН на фоне препаратов либо исключались из исследования, либо производилась отмена препарата с последующей оценкой самочувствия пациента. Если симптомы сохранялись и на фоне отмены лекарственных средств, такие пациенты включались в исследование.
Наряду с ролью выбранных нейропсихологических тестов как критерия распределения пациентов по подгруппам ставилась задача выявить наиболее чувствительные методики для определения ЗПН на разных стадиях заболевания. На основании полученных данных установлено, что для выявления зрительно 98 пространственных нарушений при осмотре пациента с БП необходимо выполнение комплексной клинико-нейропсихологической методики. Однако, при наличии верифицированных когнитивных нарушений целесообразно выполнение краткого тестирования, включающего наиболее чувствительные методики: тест Поппельрейтера, сокращенная методика Равена, проба Йеркса и тест тест с оценкой положения стрелок на часах. Для верификации уровня когнитивного статуса пациента перед выполнением данных методик обязательным является проведение краткого тестирования, направленного на оценку состояния когнитивных и регуляторных функций (шкалы MMSE, FAB). Учитывая низкую корреляционную связь прогрессирования стадии заболевания и результатов тестирования, можно судить о том, что зрительно-пространственные нарушения могут проявлять себя как на ранних, так и на поздних этапах БП.
Исходя из полученных результатов, можно сделать заключение о том, что при выявлении симптомов ЗПН по результатам сбора анамнеза и вышеописанного тестирования целесообразно выполнение оптической когерентной томографии сетчатки глаза и только в ряде случаев МРТ ГМ с последующей МР-морфометрией. Это обусловлено тем, что при обследовании сетчатки глаза нами был выявлен ряд изменений как в группе пациентов с БП в сравнении с группой контроля, так и внутри сформированных подгрупп. Обращала на себя внимание явно наблюдаемая тенденция к избирательному истончению височной зоны СНВС, а также достоверное уменьшение толщины зон КГК и центральной ямки, как у всех пациентов с БП, так и внутри выделенных подгрупп, где это проявлялось преимущественно между пациентами с наличием зрительно-пространственных и когнитивных нарушений и без них.
Включение в алгоритм обследования пациентов методики МР-морфометрии было обусловлено необходимостью выявления взаимосвязи изменений определенных зон сетчатки и коры головного мозга. По результатам МР морфометрии и последующего корреляционного анализа выявлен ряд зон коры головного мозга, истончение которых имело сильную корреляционную взаимосвязь с истончением определенных зон сетчатки глаза. Наиболее часто встречающаяся и сильная корреляция наблюдалась в подгруппе пациентов с наличием зрительно-пространственных и когнитивных нарушений. Исходя из этого результата можно судить о системном механизме формирования ЗПН на поздних стадиях БП, включающем в себя истончение слоев сетчатки, дегенерацию зон коры головного мозга, отвечающих за зрительно пространственное восприятие и прогрессирование когнитивного дефицита. Однако, выявленные изменения в группах с наличием изолированного когнитивного и зрительно-пространственного дефицита соответственно, могут свидетельствовать о взаимосвязи данных двух немоторных проявлений заболевания. Значимыми, на наш взгляд, являются также и полученные результаты корреляционного анализа результатов ОКТ и МР-морфометрии в группе пациентов не имевших ЗПН и когнитивного дефицита. Имелись корреляционные связи умеренной и высокой степени между истончением височных зон СНВС и затылочными и лобными зонами коры головного мозга. Учитывая, что средний возраст пациентов с наличием когнитивных нарушений был больше, чем у пациентов со зрительным дефицитом, а также ряд корреляционных взаимосвязей в группах БПЗ и БПКЗ, возможно предположить предикторную роль зрительно-пространственных нарушений в более быстром формировании когнитивного дефицита у пациентов с БП. Выявленная обратная взаимосвязь между когнитивным дефицитом как еще одной причины формирования зрительно-пространственных нарушений также видится неотъемлимой возможной причиной формирования ЗПН, исходя из результатов нашего исследования.
Анализ результатов исследования показателей толщины макулярной карты
В сформированной основной группе, состоявшей из 118 пациентов с БП различной степени тяжести (76 мужчин и 42 женщины) у 67 были выявлены ЗПН (56,8%). Однако у 27 пациентов данной группы на этапе осмотра офтальмолога и при выполнении ОКТ была выявлена значимая офтальмологическая патология, в ряде случаев способная быть причиной формирования зрительно пространственных нарушений, а также играющая роль в возникновении психотических симптомов, связанных с нарушением зрительно пространственного восприятия, таких как иллюзии и галлюцинации (G. Russell, A. Burns, 2014). Отметим, что не все пациенты с выявленной офтальмологической патологией предъявляли жалобы на наличие зрительных нарушений. У 22 пациентов из данной группы обнаружились трудности при выполнении клинико нейропсихологического тестирования, направленного на выявление ЗПН. Наиболее чувствительными в данном случае оказались тест Поппельрейтера и методика «Зашумленные изображения». Несмотря на то, что данные пациенты не были включены в итоговое исследование, с помощью выбранных нейропсихологических методик удалось диагностировать наличие сопутствующей патологии. Данные результаты подчеркивают важность рассмотрения возможных мультифакторных причин формирования ЗПН. Впоследствии данным пациентам было рекомендовано соответствующее дообследование, лечение и наблюдение по месту жительства у офтальмолога. В этой связи также интересным является наблюдение Matsui H. (2004), описавшего два случая исчезновения галлюцинаций у пациентов с БП, после проведения операции по удалению зрелой катаракты. Таким образом, в данном случае выявление сопутствующей патологии, способной влиять на зрительно пространственное восприятие, на раннем этапе безусловно влияет на лечебный и социально-экономический прогноз.
С учетом исключения вышеописанных пациентов итоговую группу составил 91 человек, у 40 из которых (44,0%) были выявлены зрительно 89 пространственные нарушения. При этом у 22 (24,2%) не было выявлено когнитивного дефицита, а у 18 (19,8%) наблюдалось сочетание нарушения когнитивных и зрительно-пространственных функций. Отметим, что как и у пациентов с выявленной офтальмологической патологией, в данном случае наличие различных зрительно-пространственных нарушений и психотических симптомов, связанных с нарушением зрительно-пространственного восприятия выявлялось как в результате опроса больного и уточнения анамнестических данных, так и по результатам тестирования у лиц, изначально не предъявлявших (или частично предъявлявших) подобных жалоб. Таким образом, в обеих группах выявлялись различные нарушения зрительно-пространственного восприятия. Выявлялись предметная, симультанная, оптико-пространственная агнозии, экзометаморфопсические иллюзии, парейдолии, элементарные зрительные галлюцинации, оптический рецепторный галлюциноз и предметные галлюцинации. При этом наличие в литературе данных, свидетельствующих о том, что у пациентов с деменцией ЗПН наблюдаются чаще (Archibald N.K. et al., 2011b; Lee J-Y. et al., 2014), подчеркивало необходимость проведения тестов для оценки когнитивных функций и наличия деменции при выявлении ЗПН при БП. При расчете отношения шансов риск развития большинства вышеперечисленных симптомов возрастал. Данные результаты подчеркивают системность и многофакторность причин развития и прогрессирования зрительно пространственного дефицита при БП.
Ожидаемо, риск развития ряда галлюцинаторных феноменов при деменции в совокупности был выше, чем у развития иллюзий, по сравнению с пациентами без неё. Данный результат свидетельствует о важности ранней верификации проявлений ЗПН и является подтверждением того, что наличие иллюзий нередко является неблагоприятным предиктором развития галлюцинаций.
Таким образом была показана одна из возможностей формирования зрительно-пространственных нарушений как следствия когнитивного дефицита. Также необходим отметим, что хотя в задачи настоящего исследования не входила оценка нарушений сна, тем не менее, нередко пациенты с наличием сочетания когнитивных и зрительно-пространственных нарушений предъявляли жалобы на дневную сонливость. Обнаружение взаимного сочетания трех данных немоторных проявлений в группе БПКЗ сопоставимо с результатами других исследователей (Литвиненко И.В. и соавт., 2012; Красаков И.В., 2013; Fenelon G. et al., 2000). У большинства пациентов выявлялись трудность в распознавании рисунков и пространственном ориентировании, что было выявлено по результатам тестирования. У пациентов с наличием когнитивных нарушений наибольшие затруднения вызвал тест Поппельрейтера (1,7±0,8 баллов) и сокращенная методика Равена (2,1±1,1 баллов), оказавшимися наиболее чувствительными в выявлении зрительно-пространственных нарушений у данной группы пациентов. Отметим, что методика Поппельрейтера показала высокую чувствительность у пациентов с другим распространенным нейродегенеративным заболеванием – болезнью Альцгеймера (Della Sala S. et al., 1995; Sells R., Larner A.J., 2011; Larner A.J., 2012), при которой также часто, в сравнении с сосудистой деменцией, встречаются зрительно-пространственные нарушения (Лобзин В.Ю., 2015). Это позволяет отнести данный тест к методике для выявления как зрительно-пространственных, так и когнитивных нарушений. В свою очередь у пациентов без когнитивного дефицита из всех предложенных методик выполнения тестов Попельрейтера, Равена и «Зашумленных изображений» также вызывало затруднения, тогда как группы БП0 и БПК справились с последней методикой без затруднений. На основании этого можно судить о высокой чувствительности и специфичности тестов Поппельрейтера, сокращенной методики Равена для пациентов с наличием когнитивных нарушений и специфичности методики «Зашумленные изображения» у пациентов с наличием зрительных нарушений без когнитивного дефицита. В группе качественных тестов для выявления пространственного восприятия наиболее чувствительными были проба Йеркса и тест с оценкой положения стрелок на часах.