Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы .13
1.1. Современные представления о пароксизмальных состояниях при рассеянном склерозе 13
1.2. Клинические проявления пароксизмальных состояний при рассеянном склерозе и их патогенез 20
1.3. Подходы к терапии и прогноз пароксизмальных состояний при рассеянном склерозе 31
Глава 2. Материалы и методы .37
2.1. Материалы исследования .37
2.2. Методы исследования 43
2.2.1. Клинические методы .43
2.2.2. Нейрофизиологические методы .45
2.2.3. Методы нейровизуализации .50
2.2.4. Статистические методы 52
Глава 3. Результаты собственных исследований .53
3.1 Результаты клинических методов исследования .53
3.1.1 Клиническая характеристика пациентов .53
3.1.2 Временные отношения между развитием пароксизмальных состояний и началом РС .59
3.1.3 Клиническая характеристика эпилептических и неэпилептических пароксизмальных симптомов у пациентов с РС .61
3.2 Результаты нейрофизиологических методов исследования .64
3.2.1 Результаты исследования вызванных потенциалов .64
3.2.2 Результаты транскраниальной магнитной стимуляции 66
3.2.3 Результаты исследования длиннолатентных рефлексов при стимуляции срединного нерва .67
3.2.4 Результаты электроэнцефалографии .69
3.3 Результаты нейровизуализации .71
3.3.1 Качественный и полуколичественный анализ: частота и количество околокортикальных очагов демиелинизации 71
3.3.2 Количественный анализ: показатель относительной очаговой нагрузки .73
3.4 Клинико-нейрофизиологически-нейровизуализационные корреляции у пациентов группы 1 74
3.5 Клинико - нейровизуализационные корреляции у пациентов группы 2 77
3.6 Оптимизация терапии эпилепсии у пациентов с РС .84
Глава 4. Заключение .87
Выводы .95
Практические рекомендации .97
Перспективы дальнейшей разработки темы 98
Список сокращений 99
Список использованной литературы 101
Список иллюстративного материала 118
- Современные представления о пароксизмальных состояниях при рассеянном склерозе
- Подходы к терапии и прогноз пароксизмальных состояний при рассеянном склерозе
- Клиническая характеристика пациентов
- Оптимизация терапии эпилепсии у пациентов с РС
Современные представления о пароксизмальных состояниях при рассеянном склерозе
РС представляет собой актуальное многофакториальное заболевание [21, 29], его изучение сопровождается ежегодным ростом интереса к данной проблеме [45]. Распространенность РС может варьировать в зависимости от региона [2, 12, 15], но этому заболеванию повсеместно уделяется достаточно внимания [16, 45, 126]. Отсутствие четкого понимания этиопатогенеза, клинико-диагностических аспектов, а также эффективности лечения, лежит в основе недостаточного представления о динамике естественного течения РС и клинических проявлений при дальнейшем прогрессировании заболевания. Прогноз при РС также является предметом обсуждений в связи с плохой предсказуемостью, но, в целом, ассоциируется с неминуемой инвалидизацией пациентов [11].
РС является тяжелым, и на данный момент, неизлечимым заболеванием ЦНС, развивающимся в молодом возрасте, а иногда и у детей 12–16 лет [24]. Установлено, что у 70% больных РС начинается в возрасте 20–40 лет [5, 21]. Демиелинизирующий процесс при РС диссеминирован в пространстве и во времени, тем самым отражает развитие самых разнообразных симптомов, встречающихся у неврологических больных на любом сроке заболевания. Принцип диссеминации демиелинизирующего процесса в пространстве и во времени является основой диагностических критериев постановки диагноза РС [11, 42]. При РС патологический процесс носит многоочаговый (демиелинизация) и диффузный (нейродегенерация) характер [6, 7].
С учётом наличия знания о патогенетической гетерогенности РС, представляется возможным выделить наличие его клинических и/или параклинических вариантов, для которых характерны определенные неврологические нарушения [21, 156].
Стстематизированное знание о клинических вариантах протекания заболевания важно для разработки индивидуализированного подхода к тактике назначения терапии, а также для определения прогноза дальнейшего развития болезни с целью поддержания и продления должного качества жизни у данной категории больных [8, 66, 105].
Представления о механизмах формирования и причинах развития эпилепсии при РС претерпели значительные вариации на пути своего исторического развития. Классические теории патогенеза имеют много спорных моментов, вызывая оживленные дискуссии в научном сообществе. Уже в первых работах по РС подчеркивалась возможность возникновения эпилепсии при РС, тем не менее, считалось, что судороги не относятся к классическим проявлениям РС [53]. Традиционные взгляды на вышеописанную проблему привели к тому, что долгое время исследователи не проявляли должного интереса к углубленному детальному изучению судорожного синдрома у больных РС [102, 117].
С расширением диагностических инструментов, появилась возможность сбора и анализа большого количества материала, выяснилось, что редкость эпилепсии при РС не свидетельствует о ее невысокой клинической значимости. Было установлено, что эпилептические пароксизмы при РС являются значимой проблемой медицины, наносят большой урон социальной сфере жизни данной категории пациентов и, в ряде случаев, имеют серьезные медицинские последствия (например, риск смертельного исхода при развитии эпилептического статуса) [39, 49, 80]. На данный момент не разработаны научно-обоснованные рекомендации по использованию антиэпилептических препаратов при эпилепсии у пациентов с РС [35, 71]. У пациентов с РС в сочетании с эпилепсией, ограничен список препаратов для проведения патогенетической и симптоматической терапии РС [95]. Значительное количество препаратов, используемых в терапии РС, имеют ряд противопоказаний [36], среди которых отмечено наличие у пациента эпилепсии.
Первое упоминание судорожного синдрома при РС датируется серединой XIX века. Вильгельм Леубе в 1871 году описал пациента с эпизодом затруднения дыхания во сне с утратой сознания и наличием двусторонних демиелинизирующих очагов в базальных ганглиях головного мозга [83].
В 1940 году Strring описал пациента, страдающего РС с пароксизмальными симптомами, которые представляли собой начилие головокружения и нарушений речи в сочетании с односторонним гемипарезом. В 1946 году Parker опубликовал результаты собственного наблюдения за 11 пациентами с пароксизмальной дизартрией и атаксией. У 6 из 11 пациентов был утановлен диагноз РС, и Parker интерпретировал данные симптомы как проявление болезни. Термин "пароксизмальная дизартрия и атаксия" впервые был использован в 1959 году Andermann и его коллегами. С этого времени, пароксизмальная дизартрия и атаксия стала широко признанным явлением в медицине. С появлением методов нейровизуализации стало известно, что области мозга, ответственные за возникновения данных симптомов, находятся в среднем мозге, вблизи или в области красного ядра [96].
С каждым годом происходит рост числа пациентов с РС в результате своевременной диагностики заболевания, ввиду улучшения методов диагностики, ее доступности, улучшения методов лечения и активного внедрения их в рутинную клиническую практику, следовательно, увеличения продолжительности жизни пациентов [99], а также непосредственного роста заболевания.
Распространенность эпилепсии у больных РС была и остается предметом интереса в течение многих лет. Исследователи находятся в поисках основной причины существующей связи РС с повышенной частотой эпилепсии [85, 100, 136].
Существуют данные о том, что частота эпилептических пароксизмов при РС практически не отличается от таковой в общей популяции и составляет около 1% [22, 41, 129]. В то же время, имеются данные о том, что распространённость эпилепсии при РС может достигать 7,5% [3], а в ряде случаев, и 15% [26]. По мнению Etemadifar и др. [75, 76], значительный «разброс» данных о распространенности эпилепсии при РС может быть объяснен, тем, что исследуются данные пациентов, находящихся в больничных регистрах, таким образом, происходит смещение выборки. В популяционных исследованиях частота эпилепсии при РС, как правило, намного ниже, хотя сохраняется значительная вариабельность её распространённости [39, 40].
Столь существенные различия могут быть объяснены, например, различиями в использовании терминологии. В качестве примера: приступы, ассоциированные с обострением РС, относятся к острым симптоматическим судорогам [18, 86, 125], но не эпилепсии. Дополнительной проблемой является неверная интерпретация генеза пароксизмальных состояний, когда эпилептические приступы ошибочно принимают за неэпилептические, и наоборот [6]. К тому же, определенную роль играют расово-этнические особенности (к примеру, в китайской и японской популяции частота эпилепсии при РС повышена) [72].
В последнее время обсуждается возможное повышение частоты эпилепсии при РС, что может отражать улучшение методов диагностики, лечения РС, соответственно, роста показателя выживаемости пациентов с РС. При проведении исследования в Норвегии, выявлено, что частота встречаемости эпилепсии среди пациентов с РС составила 2,9% в 1963 г., 7,4% в 2003 г. , соответственно, за 40 лет риск развития эпилепсии при РС по сравнению с общей популяцией возрос в 4 раза, что, по мнению авторов, может быть связано с вышеперечисленными причинами [99].
Результаты исследования, проведенного Catenoix H. И соавторами во Франции [98] демонстрируют повышенный риск развития эпилепсии у пациентов с РС. Из популяции 5041 пациента с РС было отобрано 102 (2%) пациента с эпилептическими припадками. У 67 пациентов (1,3%) наличие эпилептических приступов не могло быть объяснено никакими другими причинами, кроме РС. Средний возраст возникновения первого эпилептического припадка составил 33 года. Эпилепсия была начальным клиническим проявлением РС у 7 пациентов. В общей сложности, у 62 пациентов (92,5%) наблюдался только один или несколько приступов, а у 18 пациентов (27%) – был зарегистрирован, по крайней мере, один эпизод эпилептического статуса, фатальный в двух случаях. По сравнению с пациентами с РС без эпилепсии, не было выявлено различий по половому составу и типу течения РС. Однако, медиана возраста начала РС пациентов с эпилепсией составила 25,0 лет против 30 лет у пациентов с РС без эпилепсии, р 0,0001. У пациентов с РС в сочетании с эпилепсией наблюдалась тенденция к более быстрому накоплению неврологического дефицита и раннему наступлению необратимой инвалидизации.
Подходы к терапии и прогноз пароксизмальных состояний при рассеянном склерозе
К настоящему времени, данные об антиэпилептической терапии и ее эффективности являются весьма вариабельными [3, 13, 14]. Имеющиеся сведения о недостаточной эффективности базового противоэпитептического лечения, а также клинические наблюдения случаев рефрактерной эпилепсии при РС, свидетельствуют о необходимости дальнейшего изучения данного вопроса [49]. Как в отечественной, так и в зарубежной медицине нет общепринятой стратегии по тактике ведения пациентов с эпилепсией при РС [58, 62]. Терапия при эпилепсии пациентам с РС назначается эмпирически. Непредсказуемость течения эпилепсии при РС и неуклонное прогрессирование основного заболевания по мере увеличения «стажа» РС, приводящее к инвалидизации пациента, определили необходимость разработки подходов к терапии.
Назначение противоэпилептической терапии пациентам с РС обычно проводят по стандартным рекомендациям, которые используются в терапии парциальных и вторично-генерализованных приступов: карбамазепин, вальпроевая кислота и другие [89, 149].
Следует упомянуть о том, что у пациентов в ответ на антиэпилептическую терапию может развиться ряд побочных эффектов, а также её неудовлетворительная переносимость [48, 79, 97]. К тому же, немалая часть пациентов с РС на постоянной основе получают патогенетическую терапию препаратами, изменяющими тип течения рассеянного склероза (ПИТРС) [23, 51]. Установлено, что интерфероны бета из группы ПИТРС могут провоцировать возникновение эпилептических приступов. Интерфероны бета являются препаратом первой линии патогенетической терапии ПИТРС [23]. Кроме того, провоцировать возникновение эпилептических приступов могут производные аминопиридина, баклофен (в том числе при интратекальном введении) [87, 137, 141], а также проведение трансканиальной магнитной стимуляции [148], которая может быть использована в диагностических и лечебных целых у пациентов с РС без предварительного тщательного сбора анамнеза [17].
Примерно у одной трети пациентов с впервые диагностированной эпилепсией не достигается контроля над приступами, несмотря на медикаментозную терапию [49].
У большей части пациентов, при своевременно начатом и адекватном лечении, может быть достигнута практически полная ремиссия с купированием приступов [13]. Согласно опубликованным данным клиники Мейо, из 45 пациентов, которые получали противоэпилепическую терапию, у 35 (77,8%) был достигнут полный контроль над приступами. 5 пациентов (11,1%) страдали фармакорезистентной эпилепсией [107].
Сообщается о терапии рефрактерной эпилепсии натализумабом [140] у больных РС. У 24-летнего пациента с РС, лечение натализумабом в течение 12 месяцев улучшило состояние и привело к резкому уменьшению частоты эпилептических приступов. Данный случай позволяет сделать предположение о том, что ингибирование адгезии лейкоцитов может представлять собой новый подход в терапии эпилепсии и дополнять традиционную терапию противоэпилептическими препаратами.
Сообщается об исследовании 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА редуктазы (статины): кроме своего прямого эффекта оказывает антиоксидантное, противовоспалительное, иммуномодулирующее действие. Кроме того, статины показали нейропротекторное действие. Представленные данные относительно эффектов статинов в модуляции судорожной активности и эпилептогенезе в различных экспериментальных моделях, а также в клинических исследованиях требуют дальнейшего изучения [143].
Существует мнение о том, что для более благоприятного течения заболевания, медикаментозное лечение следует начинать сразу же после развития первого эпилептического приступа [94]. Большинство специалистов придерживаются мнения о необходимости как можно более раннего начала противоэпилептической терапии в связи с тем, что эпилепсия при РС часто ассоциируются с когнитивными нарушениями и более быстрым наступлением инвалидизации пациентов. Данная ситуация может способствовать наступлению преждевременного фатального исхода, не говоря уже о возможном выраженном снижении качества жизни таких пациентов в связи с утратой способности к самостоятельному передвижению и навыков самообслуживания [57].
Лечение неэпилептических пароксизмальных симптомов также разработано в недостаточной степени и является преимущественно эмпирическим.
Поскольку неэпилептические пароксизмы обычно ассоциируются с обострением РС, специальной терапии в части случаев может не потребоваться. Будет достаточным адекватное купирование обострения РС пульс-терапией глюкокортикоидами [19, 23]. Во многих случаях успешная терапия обострения приводит к полному исчезновению пароксизмальных симптомов.
Симптоматическая терапия необходима в случаях, когда пароксизмальные феномены персистируют после устранения других симптомов обострения, либо когда они возникают вне обострений РС [28]. При тонических и дистонических спазмах можно использовать центральные миорелаксанты, такие как баклофен или тизанидин. При невралгических болях применяют карбамазепин или окскарбазепин [109,130]. При парестезиях, дизестезиях назначают либо трициклические антидепрессанты (амитриптилин), либо антиконвульсанты (например, габапентин, прегабалин, топирамат и др.) [138]. Последние также применяют при двигательных пароксизмальных нарушениях в случае неэффективности центральных миорелаксантов [126, 137, 148].
Терапия неэпилептических пароксизмальных состояний, таких как глазодвигательные нарушения, как правило, включает в себя назначение карбамазепина [130], однако, не во всех случаях его применение оказывается эффективным [124].
Отдельного внимания заслуживает терапия боли при РС - более 50% пациентов с РС страдают различными болевыми синдромами, контроль симптомов, а особенно, устранение боли очень важная задача в достижении лучшего качества жизни данной категории больных. Необходимо скорректировать подходы к терапии болевого синдрома при РС: комплексное лечение, в том числе, в сочетании с физиотерапевтическим воздействием, может быть эффективно.
Препаратами выбора при невралгии тройничного нерва, а также болезненных тонических спазмах являются противоэпилептические средства, например, карбамазепин, окскарбазепин, ламотриджин, габапентин, прегабалин [74]. Болезненные "жгучие" дизестезии, и другие позитивные сенсорные феномены, а также хронические болевые синдромы, корректируются назначением амитриптилина, или противоэпилептическими средствами, такими как габапентин, прегабалин, ламотриджин и др. [27]. При отсутствии положительной динамики могут быть использованы различные комбинации данных препаратов [24]. Для комбинированной терапии необходимо подбирать препараты с различными способами действия, что потенциально может помочь минимизировать потенциальные побочные эффекты.
При неэффективности комбинированной терапии может потребоваться эскалационная терапия с назначением опиоидов. Также в литературе встречается информация о результатах исследований, касающихся каннабиноидов, но их применение весьма ограничено [55].
Боль, связанная со спастичностью, часто улучшается при адекватной физиотерапии. Медикаментозное лечение включает применение антиспастических средств, таких как баклофен или тизанидин. Пациентам с выраженной спастичностью рекомендовано использовать инъекции ботулинического токсина или установление баклофеновой помпы.
Таким образом, тщательный анализ каждого болевого синдрома позволит разработать соответствующий план лечения с использованием различных тактик ведения данной категории пациентов и рекомендовать придерживаться мультимодальной терапии, что поможет улучшить качество жизни пациентов РС с болевыми синдромами и спастичностью.
Терапия должна быть индивидуализирована для каждого пациента с конкретным болевым синдромом [62].
Пациенты с рассеянным склерозом часто страдают от невропатической боли [54, 118, 148], для ее коррекции широко используются противоэпилептические препараты и трициклические антидепрессанты.
Клиническая характеристика пациентов
Анализ собранных данных анамнеза пациентов позволил определить возраст дебюта заболевания, основные симптомы дебюта заболевания, тип течения заболевания, а также подсчитать продолжительность заболевания и оценить получаемую пациентами терапию ПИТРС.
Клинико-анамнестические характеристики каждой анализируемой группы продемонстрировали определенные различия, о которых подробнее будет сказано ниже. Основные клинико-анамнестические показатели пациентов групп 1,2 и 3, характеризующие особенности начала заболевания и течения РС отражены в таблице 3.1.
У пациентов группы 2 средний возраст дебюта РС составила 22,4 года, p 0,05, что ниже, чем в группе 1 и 3 (26,6 лет и 28,9 лет соответственно). Между 1 и 3 группой, в отношении среднего возраста дебюта РС, статистически значимое различие не достигнуто.
Продолжительность заболевания была также ниже в группе 2, чем в группах 1и 3, различия достигли значимости (p 0,05).
В клинических вариантах дебюта РС во всех трех исследуемых группах прослеживалось разнообразие. У пациентов, как правило, наблюдали дебют в форме ретробульбарного неврита, мозжечковой, стволовой симптоматики, полушарных пирамидных и чувствительных синдромов, миелопатии, а также полифокального синдрома.
В целом, в контрольной группе 3, частота определенных вариантов дебюта не отличалась от ранее описанной частоты таковых в общей популяции пациентов с РС в РТ. Совершенно иная картина прослеживалась в группах 1 и 2.
В группе 1 отмечалось статистически значимое преобладание полифокального дебюта РС и атипичных (других) вариантов начала РС, при этом и в первом, и во втором случае, в клинической картине более чем в 90% случаев присутствовали и эпилептические приступы. Также в группе 1 нередко наблюдался дебют заболевания в форме ретробульбарного неврита и синдрома миелопатии. В группе 2 доминировали стволовые и мозжечковые дебюты, а также нередко наблюдались атипичные (другие) проявления, которые в данном случае были представлены неэпилептическими пароксизмальными симптомами.
Варианты дебюта заболевания отражены на рисунке 3.1.
Кроме того, в обеих группах существенно отличались и типы течения РС. Ни у одного пациента в группах 1 и 2 не отмечалось первично-прогрессирующего течения РС, а к контрольной группе таких пациентов было 8% (что соответствует среднему показателю в общей популяции пациентов с РС в РТ). Кроме того, в группе 2 отмечалось явное преобладание пациентов с рецидивирующее-ремитирующим течение РС, которое значимо преобладало над таковым не только в контрольной группе, но и в группе 1 (рисунок 3.2).
По получаемым пациентами ПИТРС, явных различий не прослеживалось, за исключением большего относительного количества пациентов в группе 1, получавших глатирамера ацетат (в связи с наличием неудовлетворительно контролируемых эпилептических приступов, делающих применение интерферонов бета рискованным) (таблица 3.2). Любопытная ситуация прослеживалась в отношении показателей, характеризующих частоту обострений. Наиболее высокая среднегодовая частота обострений прослеживалась в группе 2 (3,33), данный показатель достиг статистически значимых различий с группами 1 и 3 (p 0,05).
В то же время, частота тяжелых обострений и обострений со стойкой остаточной (резидуальной) симптоматикой оказались выше в группе 1 (1,87 и 1,16 соответственно, p 0,05).
Близкая ситуация наблюдалась в отношении изучения когнитивных нарушений пациентов (оценки по шкале MMSE и по тесту SDMT), которые были наименьшими в группе 1 (p 0,05), что свидетельствует о максимальной выраженности когнитивных нарушений в данной группе.
Наибольший балл по шкале EDSS (5,0), а значит, и более высокий уровень инвалидизации, был отмечен у пациентов группы 1. Балл EDSS у пациентов группы 2 и 3 практически не отличался и характеризовался невысоким уровнем инвалидизации среди данных пациентов (2,0 и 3,0 балла соответственно).
Оценка по шкале тяжести РС (MSSS) также была выше в группе 1, составила 4,94 балла, и достигла статистически значимых различий с группами 2 и 3 (p 0,05).
Таким образом, оценки как по шкале EDSS, так и по шкале MSSS оказались значимо более высокими в группе 1 (рисунок 3.3).
Оптимизация терапии эпилепсии у пациентов с РС
С учётом отсутствия данных клинических исследований об эффективности / переносимости тех или иных антиэпилептических препаратов при эпилепсии у больных РС, терапия представляет большие сложности [39]. Приходится ориентироваться на другие нозологии и назначать препараты по аналогии с другими симптоматическими эпилепсиями. С учётом доминирования среди пациентов парциальных и вторично-генерализованных приступов, в качестве препаратов мы использовали карбамазепин, вальпроевую кислоту, топирамат [89]. Дополнительную сложность создает, как правило, большое количество других лекарственных средств симптоматической терапии, некоторые из которых могут провоцировать эпилептические приступы (например, баклофен), либо интерферировать тем или иным способом с антиэпилептическими препаратами. Окончательно не решенным остаётся и вопрос о влиянии терапии ПИТРС на течение РС. В частности, интерфероны бета противопоказаны при неконтролируемом течении эпилепсии. В отношении ПИТРС II–III линии данные являются ограниченными (именно в этой связи многие наши пациенты с эпилепсией получали глатирамера ацетат, несмотря на активное течение РС). Наконец, существуют сведения о том, что у пациентов с РС некоторые антиэпилептические препараты переносятся плохо и чаще вызывают побочные эффекты [39, 89]. Естественно, наличие эпилептических приступов ограничивает возможности физических средств реабилитации. К началу нашего исследования получаемая пациентами терапия выглядела следующим образом (таблица 3.19).
Назначение антиэпилептических препаратов проводили в соответствии с общепринятыми принципами (использование адекватного типу приступов препарата, медленная титрация дозы до достижения адекватной, постепенная смена терапии по необходимости, учёт лекарственных взаимодействий, мониторинг и коррекция побочных эффектов).
Тем не менее, клинически приемлемый контроль приступов был достигнут только у 27 пациентов (56%). В связи с этим, мы попытались использовать в качестве дополнительного антиэпилептического средства леветирацетам (либо как второй препарат de novo, либо в качестве замены второго уже получаемого препарата). Выбор данного препарата был произведен в связи со следующими соображениями: эффективность практически при всех типах приступов; благоприятный профиль переносимости; отсутствие значимых лекарственных взаимодействий; относительная доступность (в связи с появлением генерических препаратов левотирацетам); потенциальное позитивное влияние на когнитивные функции [14].
В общей сложности, препарат был назначен 15 пациентам с неудовлетворительным контролем эпилептических приступов. Через средний период наблюдения в 11 месяцев (от 6 до 21 мес) клинически приемлемый контроль над приступами был достигнут у 5 пациентов, а полный контроль — ещё у 1 пациента. Незначительность выборки, периода назначения, отсутствие рандомизации и группы контроля, естественно, не позволяют делать из нашего наблюдения какие-либо достоверные выводы. Тем не менее, позитивный пилотный опыт применения леветирацетама при эпилепсии у больных РС создает предпосылки для проведения более адекватных исследований его эффективности и переносимости у данной категории пациентов.